Complications infectieuses des IS

1. Complications infectieuses des IS Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses Hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux

2. Pourquoi s’intéresser aux infections ? Registre chinois de Hong-Kong 1999-2008 8367 PR 5243 LEAD 2154 SPA 1636 vascularites 778 Rhumatismes pso 449 sclérodermie SMR

3. Les infections constituent la première cause de DC des personnes affectées d’une maladie immunoinflammatoire systémique

4. Lupus et mortalité Lupus. 2011 Aug;20(9):989-97. doi: 10.1177/0961203311402245. Epub 2011 Jun 23. The causes of death in Korean patients with systemic lupus erythematosus over 11 years. 1010 patients with SLE who visited Seoul Saint Mary's Hospital from 1997-2007. Over the period of the study, 59 deaths were observed. Among 44 patients who died in our hospital, the most common cause of death was infection (37.3%), with SLE-related death as the next most frequent cause (22.0%). In comparison with earlier data, the proportion of SLE-related deaths has fallen and the proportion of infections has risen. SLE-related death was the most frequent cause of early death, while infection was the most common cause of death in the overall population. In multivariate analysis, the risk factors for death were irreversible damage related to SLE, cyclophosphamide therapy and mean glucocorticoid dose for 1 month before death. CCL : The most common cause of death in Korean SLE patients was infection. The judicious use of immunosuppressive agents may be important to decrease infection and to improve survival in SLE patients.

5. Vascularites et mortalité Analyzing Fatal Cases of Chinese Patients with Primary Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Renal Vasculitis: A 10-Year Retrospective StudyKidney Blood Press Res 2008;31:343–349 (DOI: 10.1159/000165117) From 1997 to 2006, 101 patients with ANCA-associated renal vasculitis (70 microscopic polyangiitis, MPA; 14 Wegener’s granulomatosis, WG; 3 Churg-Strauss syndrome, CSS; 14 renal limited vasculitis, RLV) were diagnosed in Shanghai Ruijin Hospital and 26 deaths were recorded among them. Infection alone accounted for 13 deaths. Infection together with pulmonary involvement of active vasculitis accounted for 3. Organ-specific involvement of active vasculitis alone caused 8 deaths. Others died of acute myocardial infarction or gastric carcinoma. Conclusion: Infection is the major cause of death in patients with ANCA-associated renal vasculitis, and treatment response might not correlate to severity of disease in patients with poor prognosis. Rational use of immunosuppressants could improve the prognosis.

6. Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère?Au cours du Lupus Cohorte EUROLUPUS 1000 patients inclus en 1990 et suivis sur 10 ans

8. Curr Opin Rheumatol 2011; 23 : 358 Le risque d’infection au cours du lupus est 5 fois plus élevé que dans la population générale (ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006, pp 2550–2557)

9. Etude française de cohorte rétrospective 113 patients Wegener 53 épisodes sévères chez 35 personnes Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère?Au cours des vascularites

10. Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère?Au cours des vascularites Cohorte rétrospective de 100 sujets vascularites (Montréal) suivie 17 mois en médiane 112 infections bactériennes chez 53 patients (39 hospitalisations)

11. le taux d’infection sévère (associée à une hospitalisation) varie de 13 à 55% selon la durée de suivi et la population d’étude (14-18). Il s’agit en premier lieu d’infections bactériennes (environ 60%) suivies d’infections virales (environ 35%) et parasitaires ou fongiques (5%). Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère?Au cours des vascularites

12. Quelles Infections Les infections dites opportunistes apparaissent rares au cours du lupus mais sont probablement sous-estimées. Le taux de pneumocystose pulmonaire chez les sujets porteur de maladies immuno-inflammatoires a été estimée à 2% dans une étude déjà ancienne (1994) Les maigres données observationnelles sur la survenue des infections opportunistes chez les personnes affectées de vascularites font état d’une incidence allant peut-être en diminuant par rapport a des petites cohortes historiques du fait de l’utilisation plus large de la prophylaxie par cotrimoxazole chez les patients traités par IS même si l’utilisation de celui-ci n’est pas recomendé

13. Quelles infections Au cours du lupus, les principales infections bactériennes requérant une hospitalisation sont représentées par les infections respiratoires (33 à 41%), urinaires (14 à 35%), de la peau et des tissus mous (10 à 19%). Les taux de bactériémie (24% dans une étude) et d’infection nosocomiale (24 et 27% dans deux études) semblent également élevés Les infections virales sont potentiellement nombreuses et vraisemblablement très sous-estimées car rarement hospitalisées mais à l’origine d’une morbidité fonctionnelle importante chez les personnes. Une des infections les plus rapportée chez les personnes porteuses d’un lupus est l’infection à virus varicelle-zona (VZV) Incidence de 6,4 à 12 pour 1000 PA, deux fois supérieure à celle qui est observée chez les patients porteurs de maladies musculosquelettique non inflammatoires L’infection à cytomégalovirus peut prendre des formes graves menaçant le pronostic vital des personnes immunodéprimées.

14. Quelles infections à Bordeaux, France Evaluation des Complications infectieuses (hors infections bactériennes) survenus dans 15 services du CHU de Bordeaux entre janvier 2005 et décembre 2009 chez des sujets porteurs d’une maladie immuno-inflammatoire traitée par immunosuppresseurs. Les patients ont été identifiés par le service d’information médicale du CHU en combinant la recherche des maladies systémiques avec celle des infections étudiées. Les infections bactériennes à pyogènes et les hépatites B et C étaient exclues. Les patients immunodéprimés pour une autre raison que le traitement d’une maladie immuno-inflammatoire étaient également exclus de l’étude. Sur cette période de 5 ans, 82 infections chez 80 patients ont été recensées. âge médian au moment de l’infection : 55,4 [17-91] ans, sexe ratio F/H de 1,4. Une prophylaxie anti-infectieuse primaire était inexistante chez la plupart des patients.

16. Fcateurs de risque des infections Type de maladie (vascularite > LED?) Utilisation de corticoïdes et IS (dose? durée?) Degré de la lymphopénie globale (< 300 ++) Neutropénie, hypocomplémentémie Activité de la maladie (atteinte rénale, pulmonaire) Mesures préventives à valider...

17. Risque infectieux et corticoïdes Impact sur l’immunité innée, cellulaire et humorale Inhibition de la transcription des gènes codant pour la synthèse des cytokines IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12, INFγ et TNFα. lymphopénie CD4 par redistribution dans le secteur lymphoïde et apoptose des LT lymphopénie B (moins marquée que la T) ainsi que des altérations qualitatives se traduisant par une diminution de la production des immunoglobulines.

18. Rôle de la posologie augmentation significative du risque infectieux liée à la corticothérapie de 1.6 (IC 95% :1.3-1.9) dans une métanalyse 12,7% vs 8% dans le bras Pas de complication < 10 mg/j Augmentation nette du risque > 20 mg/j (RR = 2,1) Augmentation du risque pour dose cumulée > 700 mg (RR = 2) Rôle de la durée La durée de corticothérapie nécessaire pour qu’apparaisse une immunodépression est inconnue étude sud-coréenne portant sur 269 patients traités entre 990 et 1995 pour une connectivite, montre que l’administration ponctuelle de bolus de méthylprednisolone était associée à une augmentation significative du risque de tuberculose [5]. Rôle de forte dose sur durée brêve / petite dose sur longue durée Risque infectieux et corticoïdes

19. Infections bactériennes : Tuberculose : L’exposition à des doses de 15 mg/j 1 mois inhibe la réaction tuberculinique cutanée FDR de tuberculose maladie staphylocoques, BGN, tuberculose, nocardiose, listériose, salmonellose Infections virales : Herpès, varicelle-zona, cytomégalovirus, Réactivation des hépatites B et C Infections fungiques : Pneumocystose; dose et durée de la corticothérapie? aspergillose, cryptococcose et candidose Infections parasitaires : Anguillulose : RR = 3,3 toxoplasmose. Risque infectieux et corticoïdes

20. Methotrexate interfère à faible posologie avec la synthèse des purines inhibant l’activation des lymphocytes T et de la fonction granulocytaire Résultats contradictoires sur le surrisque d’infections sévère! Azathioprine empêche la prolifération clonale des lymphocytes au moment de l’induction de la réponse immunitaire et affecte ainsi toutes les cellules immunitaires et la réponse humorale. Grossesse? Mycophénolate mofétil L’acide mycophénolique exerce son action sur les cellules lymphocytaires T et B et inhibe aussi la production d’anticorps Risque infectieux et immunosuppresseurs

21. Risque infectieux et immunosuppresseurs

22. Le cyclophosphamide Lymphopénie B et T Risque infectieux sur l’ensemble des germes aux doses habituellement utilisées Voie orale > voie IV Thérapeutique d’induction toxique nécessitant un relai à 6 mois Risque infectieux et immunosuppresseurs

24. Risque infectieux et nouveaux immunomodulateurs Fabrice BONNET Médecine Interne et Maladies Infectieuses, CHU de Bordeaux Dominique SALMON Infectiologie, Hôpital Cochin

25. Biothérapies utilisant des anticorps monoclonaux Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, SEP... Mode d’action : inhibition des réponses immunes innées ou adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies. AC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellules Liaison très forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie dans l’organisme.

26. Classification des nouvelles biothérapies à visée anti inflammatoire Anticorps monoclonaux • Anticorps anti TNF a(infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) • Anticorps anti CD20 (rituximab, Mabthera°) • Anticorps anti IL6 (tocilizumab, Actemra°) • Analogue de l’IL-1RA (Kineret°) • Anti intégrine a 4 (natalizumab, Tysabri°) • Anticorps LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°) • Anticorps anti IL12 (ustekinumab, Stelara°) • Anti CD52 (alemtuzumab, MabCampath°)…

27. AntiTNFa : mécanisme d’action Infliximab ou Adalimumab Etanercept sTNF Interaction stable and durable mTNF Interaction instable ? ADCC CDC Internalisation Apoptose ADCC

28. Rôle du TNF-a dans la défense anti-infectieuse Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires incluant IL-1, IL-6 Favorise l’expression des molécules d’adhésion Stimule le relargage d’enzymes protéolytiques Rôle essentiel dans la formation de granulomes par l’induction de l’apoptose des cellules infectées Rôle dans la lyse d’organismes intracellulaires

29. TNF et tuberculose TNFa nécessaire pour l’homéostasie des granulomes particulièrement le TNF membranaire des monocytes et lymphocytes

30. Que nous apprennent les registres ?

31. Intérêts des registresvs RCT Essais randomisés • Pour AMM • Peu de patients, “très sélectionnés” • Exposition limitée • Exclusion comorbidités • Peu adaptés à détecter évenements rares • Durée suivi < Registres ou Cohortes • Patients “différents” • N > • Détection évènements rares • Durée de suivi prolongé • Meilleur reflet de la pratique clinique Curtis JR, Jain A, Askling J, et al. A comparison of patient characteristics and outcomes in selected European and U.S. rheumatoid arthritis registries. Semin Arthritis Rheum. 2010 Aug;40(1):2-14.

32. Risque infectieux et anti TNFaRegistres internationaux 2006-2007 * traitement conventionnel 1Curtis,Arthritis Rheum 2007; 2Bongartz,JAMA 2006; 3Listing , Arhtritis Rheum2005; 4Dixon Arthritis Rheum 2006

33. Risque maximal au début du traitement .0002 .00015 .0001 .00005 Risque d’infection sévère sous anti-TNFα x 4 versus DMARDdans les 3 premiers mois de traitement (IRR = 4,6 [1,8-11,9])sur une cohorte de 8 659 patients Anti-TNF Dans les 90 jours : INF (RR* = 5,6 [2,1-15,1]) ADA (RR* = 3,9 [1,3-11,2]) ETA (RR* = 4,1 [1,5-10,8]) DMAR 0 Durée du traitement (jours) 600 Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33. Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.

34. BACTERIES

35. Type de pathologie à sur-risque infectieux sous anti TNF : registre britannique Dixon WG Arthr Rheum 2007;56:2896

36. Observatoire RATIO : infections bactériennes graves (62 cas) • 33 Ostéo-arthrites (dont 16 sur matériel) • 25 Septicémies sans arthrite • 4 Fasciites Délai survenue : 63 sem [1-312] Age : 54 ans (15 - 75) Admission réanimation : 27 % (15) Décès : 5 % (3/55) • Cocci à Gram + : 84% • 29 : Staphylocoque doré • 8 : Streptocoque • 5 : E. Coli • 2 : Capnocytophaga,,anaérobies Loulergue p. critical care medecine (soumis)

37. Alerte Légionellose 27 cas survenus en 3 ans Origine communautaire : 100% Durée moyenne d’anti TNFa = 37,5 mois (24-36) Réanimation : 1/3 pts Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délaimédian de 5,9 mois sans rechute Incidence en pop générale : 2/100 000 Incidence chez les patients sous anti TNF pendant la période : 46.7/100 000 Risque relatif entre 16,5 et 23 Tubach et al, CID, nov 2006, Lanternier, ICAAC 2010

38. TUBERCULOSE 1èredesription: 2001 70 cas sous infliximab dont 64 en zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001) 60 % of Patients 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Infusion Number

40. Observatoire RATIO : risque de tuberculose persistant malgré la prophylaxie 69 cas en France sur une période de 36 mois Aucun cas après prophylaxie correcte Atteinte extra-pulmonaire : 55% des cas A 18 mois :100% guérison Reprise anti TNFa possible : sans rechute Risque : X 4,5 par rapport à population générale Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894

41. Observatoire RATIO : risque selon l’anti TNF a 70 Total 60 50 40 Cumulative frequencyof tuberculosis Infliximab 30 Adalimumab 20 10 Etanercept 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time from onset of last anti TNF treatment (months)  Une infection qui se développe dans l’année qui suit l’initiation de l’Ac Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894

42. Prophylaxie anti tuberculeuse avant anti TNF IDR < 5 mm ou QTF - et RP Nle IDR > 5 mm (BCG > 10 ans) Ou QTF+ou calcification > 1 cm Tubages - Tubages + Débuter anti TNF Prophylaxie anti TB (INH+RIF 3 mois) TTT de tuberculose > 6 mois Différer de 3 sem l’anti-TNF Rechercher tuberculose latente -ATCD de TB (non traitée ou < 6 mois RIF), -contage, Faire IDR 5UI , IGRA, Radio poumon

43. Femme 69 ans Colite inflammatoire traitée par AZA M de Horton corticodépendante Histoire de la maladie Janvier début de adalimumab Mars : tuberculose disseminée, Mtb sensible IDR négative TDM thorax normal Traitement: Arrêt de l’adalimumab, Prednisone 20mg/j Quadrithérapie anti-tuberculeuse Evolution: Disparition de la fièvre, de l’hépatalgie Normalisation CRP IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF

44. IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF • Un mois plus tard: • Fièvre, arthralgies, • CRP 90 • Cytolyse hépatique • Bilan infectieux négatif • Pas de résistance au traitement • Bonne observance • TDM • Apparition d’un nodule pulmonaire nécrotique • ELISpot-IFN-g (IDR in vitro) • Réponse fortement positive pour PPD, Ag RD1 C RIvoisy, JBS in press

45. IRIS sous Anti-TNF Tuberculose >13 cas isolés dans la littérature Aggravation 4-6 sem après l’arrêt de l’IS PR, MICI; infliximab, adalinumab Manifestations cf VIH 2 cas traités par réintroduction anti-TNF! Fréquence? facteurs de risque? prise en charge thérapeutique? Champignons +++ Candidoses Histoplasmoses Cryptococcoses (Cadena 2009)

46. VIRUS

47. Risque de réactivation d’infections VZV* : registre RABBIT Groupe anti-TNF Début d’un traitement avec Etanercept,Infliximab, Adalimumab ou Anakinra Groupe Contrôle Début d’un nouveau traitement de fondaprès échec d’au moins 1 traitement de fond Incidence des zonas/1000 PA FDR de zona par calcul d’un HR • Cohorte prospective nationale allemande • 5 040 PR inclus du 1er mai 2001 au 31 décembre 2006 * Varicella Zoster Virus Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.

48. Risque de réactivation d’infections VZVdans le registre RABBIT VZV=86 Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.

49. Hépatites virales 1Pérez-Alvarez R, Medicine (Baltimore). 2011, 90(6):359-7; 2Lan JL, Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1719-25. 3 Brunasso AM, Rheumatology (Oxford). 2011 Sep;50(9):1700-11. • Hépatite B+++1, 2 • 257 patients Ag HBS+ (89 cas ) ou AC anti HBC isolés (168 cas) recevant des anti TNF • Taux de réactivation + élevé : • AgHBs+ (39%) > AC anti HBcisolés (5%) • Infliximab > Etanercept • en absence de prophylaxie (69% vs 23%, p=0.003) • décès d’insuffisance hépatique : 5% des cas • Hépatite C 3 • Pas de risque d’augmentation de charge virale C l’hépatite C sous étanercept

50. AUTRES INFECTIONS OPPORTUNISTES