KLİNİK MİKROBİYOLOJİDE ANTİBİYOTİK KULLANIMI

1. KLİNİK MİKROBİYOLOJİDE ANTİBİYOTİK KULLANIMI Doç.Dr.Meltem Yalınay Çırak Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji 2009

2. Antibiyotik Keşfi 19.Yüzyıl Louis Pasteur Bakteriyi hastaIık etkeni olarak tanımladı Robert Koch (Germ teorisi) Hastalığa neyin neden olduğu bilindikten sonra nasıl durdurulacağını bulmak gereksinimi 1877 Pasteur Toprak bakterilerini hayvanlara enjekte ederek şarbon hastalığını zararsız hale getirdi. 1888 de Freudenreich Antibakteriyel özellikleri olan bakteri ürünleri izole edildi. Toksik ve stabil olmayan.

3. 20.Yüzyıl Erhlich Tripanozomlara karşı boya ve arsenikle çalıştı, çok toksik. İlkantibakteriyel, sadece sifiliz tedavisinde. Domagk Boyalar üzerine araştırma. Klinik kullanımdaki ilk sentetik antibakteriyel Prontosil hayvanlardaki streptokok hastalıklarının tedavisinde Aktif komponent: boyaya tutunmuş sülfonamid grubu Toksik. Sülfonamid türevleri hala kullanımda.Daha az toksik.

4. 20.Yüzyıl Fleming Hafta sonu laboratuvarda bırakılan plaklar (1928) Lizis olan/ölen Staphylococcus kolonileri Stafilokokların yanındaki mantarlar. Hipotez: Funguslar Staph lizise uğrattı. Fazla miktarlarda saflaştırılamadı. Hayvan veya insan testi yapılmadı.

5. 1929 - Sir Alexander Fleming’inpenisilini keşfetmesi (Penicillium notatum)

7. 20.Yüzyıl Florey, Chain Funguslardan penisilini saflaştırdı. Heatley (1939) 1940lar (World War II) Avrupa ve Amerika fazla miktarda penisilin üretimine izin verdi.

8. 1939 - Gerhard Domagk’ın Nobel Ödülü kazanması

9. 1945 - Fleming, Florey ve Chain Nobel Ödülünü kazanması

10. 20.Yüzyıl Waksman (1943) Toprak bakterisi Streptomyces’den streptomisini izole etti. Mycobacteriumtuberculosisve gram negatiflere etkili. Toksik antibiyotik. Kısa dönemli tedavide isoniazid kullanımına kadar, 1950lerde kullanıldı.

13. Streptogramin Daptomycin

15. Tanımlar • Antibiyotik, bakterileri inhibe eden veya öldüren doğal olarak bulunan maddedir. • Antibakteriyel, bakterileri inhibe eden doğal, semi-sentetik veya sentetik olarak bulunan maddedir. • Antimikrobiyal, mikroorganizmaları inhibe eden doğal, semi-sentetik veya sentetik olarak bulunan maddedir. • Kemoterapi, ilaçların bir hastalığın tedavisinde kullanılması • Antimikrobiyal kemoterapötik madde

16. Tanımlar • Seçici toksisite İlaç mikroorganizmayı insanlarda oluşturacağı toksik etkilerden daha düşük bir düzeyde etkilemelidir. • Geniş dar spektrum • Enfekte eden organizma henüz tanımlanmamışsa geniş spektrum tercih edilir. • Organizma tanımlandıysa dar spektrum tercih edilir. • Bakteriyostatik Bakteri hücrelerinin gelişmesinin ve üremesinin durdurulmasıdır. Bakteriyostatik etki gücünün göstergesi minimum inhibitör konsantrasyondur [MİK]. • BakterisidalBakteri hücresinin direkt olarak öldürülüp yok edilmesidir. Bakterisid etki gücünün göstergesi minumum bakterisid konsantrasyondur [MBK].

17. Antibiyotiklerin etki mekanizmaları • Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive ederek • Sitoplazma membran permeabilitesini bozarak • Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe ederek • DNA ve RNA sentezini [nükleik asit sentezini] bozarak • Antimetabolit etki

18. Antibiyotiklerin etki mekanizmaları Figure 20.2

19. 1.Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive ederek Beta-laktam antibiyotikler Hücre duvar yapılanmasını bozan diğer antibiyotikler • Penisilinler • Sefalosporinler • Sefamisin • Monobaktamlar • Karbapenemler (Meropenem, imipenem, ertapenem) • Beta laktamaz inhibitörleri • Vankomisin • Teikoplanin • İkinci kuşak lipoglikopeptidler • Ristosetin • Sikloserin • Basitrasin

20. SEFALOSPORİNLER 1.Kuşak 2. Kuşak 3.Kuşak Gram(+) Gram (-) 4.Kuşak

21. Beşinci Kuşak SefalosporinlerSeftobiprol medakaril(Zeftera/Zevtera) • Etki mekanizması: S.aureus Pbp 2a, S.pneumonia Pbp 2x, stafilokokkal β-laktamaza dirençli • MRSA, Penisillin-resistant Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, ve Enterococci.

22. İkinci KuşakLipoglikopeptitler • vankomisin derivesi • oritavansin, televansin • teikoplanin derivesi • Dalbavansin • ramoplanin

23. 2. Sitoplazma membran permeabilitesini bozarak • Polimiksinler • Amfoterisin B • Gramisidin • Nistatin • Ketokonazol ve diğer imidazoller • Flukonazol ve diğer triazoller • Daptomisin (hücre membranına bağlanarak)

24. Daptomisin Sınıf: Lipopeptid, Jenerik adı: Cubicin Hücre membran potansiyelini değiştirerek

25. 3. Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe ederek • Aminoglikozidler (30S) • Tetrasiklinler (30S) • Tigesiklin (30S) Yeni • Eritromisin (50S) • Klindamisin (50S) • Kloramfenikol (50S) • Quinopristin+Dalfopristin (50S) Yeni • Oxazolidinone: Linezolid (50S)Yeni • Telitromisin (50S)Yeni

26. Yeni antibiyotiklerQuinopristin+ Dalfopristin 30:70 w/w oranıSınıf: Streptogramin, Jenerik adı: Synercid • 50S alt ünitede sinerjistik etki ile protein sentezini inhibe ederler • Dalfopristin ribozoma bağlanarak aminoasid bağlanmasını inhibe eder, 50S alt üniteyi modifiye eder • Quinopristin peptidil transferaz ve peptid zincir uzamasını inhibe eder ve tamamlanmamış zincirlerin salınımına neden olur.

27. LinezolideSınıf: Oxazolidinone, Jenerik adı: Zyvox 50S ribozomal alt ünitenin 23S ribozomal RNA (rRNA) kısmına bağlanarak protein sentezi başlama komplekslerinin oluşumunu geri dönüşümlü olarak bloke eder

28. TelitromisinSınıf: Ketolid, Jenerik adı: Ketek • 50S alt ünitesinin 23S ribozomal RNA kısmına bağlanır, protein sentezini translasyon ve ribozom akümülasyonunu önleyerek inhibe eder. • Bakteriostatik veya bakterisidal • Eritromisinden daha sıkı bağlanır.

29. TigesiklinSınıf: Tetrasiklin-Glisilsiklin, Jenerik adı: Tigacil • Tetrasiklinlere benzer etki • 30S ribozomal bölgeye bağlanır. • t-RNA’nın ribozomal A bölgesine girişini engeller.

30. 4. DNA ve RNA sentezini [nükleik asid sentezini] bozarak Çoğu memeli hücresine de etkili (sitotoksik) olup antineoplastik olarak kullanılırlar. Memeli hücresine etkili olmayan kinolonlar ve rifamisinler antibiyotik olarak kullanılırlar. • Kinolonlar • Rifampisin • Mitomisin • Aktinomisin • Doksorubisin • Daunorubisin

31. 5. Antimetabolit etki • Sülfonamidler • Trimetoprim • PAS (paraamino salisilik asit) • Sulfonlar • İzoniazid • Etambutol • Klorokin

32. Antibiyotiklerin Etki Güçlerine Göre Sınıflandırılmaları 1. Bakterisidler ·       Penisilinler ·       Sefalosporinler ·       Aminoglikozidler ·       Vankomisin ·       Rifampisin ·       Florokinolonlar ·       Polimiksinler ·       Teikoplanin 2. Bakteriyostatikler ·       Tetrasiklinler ·       Kloramfenikol ·       Sülfonamidler ·       Eritromisin ·       Klindamisin ·       Mikonazol ·       Etambutol

33. Antibiyotiklerin Etki Spektrumları

34. Direnç neden önemli ? • Bakteriler er ya da geç direnç kazanır • Hem hasta hem de hekim için önemli • Hastanede yatış süresi uzar • Ölüm oranı en az iki kat artar • Antibiyotik direnci demek.......! • Daha geniş spektrumlu • Daha toksik • Daha pahalı antibiyotik

35. “2000 YILI İTİBARİYLE, HEMEN HEMEN BÜTÜN UZMANLAR BAKTERİYEL VE VİRAL HASTALIKLARIN NEREDEYSE ORTADAN KALKACAĞI KONUSUNDA AYNI FİKİRDEYDİLER…” THE FUTURISTS: LOOKING TOWARD A.D. 2000 (TIME MAGAZINE, FEBRUARY 25, 1966)

37. “ÜSTÜNLÜK YARIŞINDA MİKROPLAR SANKİ SÜRAT KOŞUSUNDALAR…” DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ AKUT ENFEKSİYON HASTALIKLARI BÜTÜN DÜNYADA ÖLÜMLERİN %25’İNDEN, GELİŞMEKTE OLAN ÜLKELERDE %45’İNDEN SORUMLUDUR.

38. Antibiyotik direnç mekanizmaları • Biyokimyasal • Genetik

39. Biyokimyasal mekanizmalar • İlacın hedefinde değişiklik • Reseptörün afinitesinde azalma • İlaçtan etkilenmeyen farklı bir metabolik yol kullanımı • Sentezlenen enzimle ilacın inaktive edilmesi Enzimatik inaktivasyon • Hücreye giren ilaç miktarının azaltılması Bakteriyel membran değişiklikleri • Permeabilitenin azaltılması • Aktif pompalama ile ilacın dışarı atılması

41. Genetik mekanizmalar • İntrinsek direnç • Kazanılan direnç • Kromozomal direnç • Plazmidlere bağlı direnç • Transpozonlara bağlı direnç

43. DİRENÇLİSTAPHYLOCOCCUS AUREUSTARİHİNDE DÖNÜM NOKTALARI

44. Antibiyotik Direnciyle Savaşma • Antibiyotik Farkındalığı • • Antibiyotik reçetelerinin azaltılması • Uygun endikasyonda • Uygun doz ve sürede • Gereksiz kullanımından kaçınma • Direnç konusunda gelişmelerin takibi • Viral enfeksiyonlar ve tıp dışı amaçlarla antibiyotik kullanımının durdurulması • Farmasötikal şirketlerin antibiyotik geliştirmek için yeni ve daha ucuz stratejiler geliştirmesi • •Antibiyotiklerin tarımda, hastalar ve tıp ve veterinerlik alanlarında çalışanlar tarafından yanlış olarak yaygın kullanılması (Çiftlik hayvanlarının büyümesini arttırmak için antibiyotiklerin gıda katkısı olarak kullanılması)

45. Antibiyotik seçiminde Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı

46. İnfeksiyon Etkeninin Saptanması

48. ANTİBİYOTİK DUYARLILIK TESTLERİ

49. Hastadan, uygun zamanda, uygun vücut bölgesinden, uygun örnek alınmalıdır.Örnek ilaç kullanılmadan alınmalıdır.Laboratuvarda standart yöntemler uygulanmalıdır. CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute

50. Sulandırım yöntemleri a-Sıvı besiyerinde sulandırım yöntemleri -Makrodilüsyon yöntemi -Mikrodilüsyon yöntemi b-Agarlı besiyerinde sulandırım yöntemi • Disk difüzyon yöntemi (Yayılım yöntemi) • E testi