BRONKOPULMONER DİSPLAZİ TEDAVİ VE YENİLİKLER

1. BRONKOPULMONER DİSPLAZİTEDAVİ VE YENİLİKLER Prof.Dr. Nevin Uzuner Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk İmmunoloji ve Klinik Allerji Bilim Dalı

2. Bronkopulmoner displazi • Premature bebeklerde görülen kronik akciğer hastalığıdır • Tekrarlayan hastane yatışları ve komplikasyonlar nedeniyle tüm çocuk hekimlerini yakından ilgilendiren bir hastalıktır.

3. BPD insidansını etkileyen faktörler: • Erken doğum haftası • Düşük vücut ağırlığı • Uzun süreli mekanik ventilasyon • Yüksek ventilatör basınçları ve tidal volüm • Yüksek oksijen konsantrasyonu • Enfeksiyon/enflamasyon

4. EPİDEMİYOLOJİ • Doğumların yaklaşık %13’ü premature (<37 GH) • Prematurelerin %15’i mekanik ventilasyon ihtiyacı olanlar • Mekanik ventilatör ihtiyacı olanların %15’inde de BPD görülmekte

5. EPİDEMİYOLOJİ PREMATURİTENİN AĞIRLIĞI İLE ORANTILI OLARAK ARTAR… • RDS tanısıyla takip edilen çok düşük (<1500 gr) ve Aşırı düşük doğum ağırlığındaki (<1000 gr) bebeklerde görülme sıklığı %25-35 arasındadır. • BPD olan hastaların %97’si <1250 gr

6. AKCİĞERİN GELİŞİMİ

7. Antenatalsteroid uygulaması • Surfaktan tedavisi • Akciğer koruyucu ventilasyon • Doğumun geciktirilmesi ile ağır BPD sıklığında azalma görülmektedir.

8. BPD’nin önlenmesi • Prematuritenin önlenmesi • İyi bakım-beslenme • Kafein (etkili, mekanizma bilinmiyor) • Antenatal kortikosteroidler (24-34. haftalar arasında uygulanır, sonuçlar tartışmalı) • Postnatal kortikosteroidler (Akut evrede enflamasyonu azaltabilir, rutin olarak önerilmemektedir) • Surfaktan (erken dönemde profilaktik verilmesi koruyucu)

9. BPD’nin önlenmesi • Azitromisin (Ureaplazma ile kolonize annelerde, BPD gelişme oranını azaltmıştır) • Vitamin A (önleyici etki) • Vit E, Selenyum (etkisi kesin değil) • Pentoksifilin (koruyucu gibi gözükmekte) • Nitrik oksit (tartışmalı) • CPAP • Düşük oksijen konsantrasyonu

10. BRONKOPULMONER DİPLAZİDE TEDAVİ

11. TEDAVİ BARO VE OKSİTRAVMANIN AZALTILMASI • Erken dönemde CPAP uygulaması (ilk hedef mikroatelektazilerin açılması)  sonuçlar çok başarılı değil • Entubasyon ve pozitif basınçlı ventilasyondan kaçınılması • Entubasyon ve surfaktandan kaçınılması Pediatrics in Review 2012;33;255

12. TEDAVİ BARO VE OKSİTRAVMANIN AZALTILMASI • Mekanik ventilasyon basıncı, inspiryum süresi, • Ventilasyon süresi kısıtlanmalıdır. • Ventilasyondan ayırdıktan sonra da göğüs fizyoterapisi yapılmalıdır. • Yüksek-frekanslı ossilasyonventilasyonu (BPD riskini azalttığı gösterilememiş ancak daha koruyucu) • Volum-kontrollü ventilasyon (4-5 ml/kg) Pediatrics in Review 2012;33;255

13. TEDAVİ OKSİTRAVMANIN AZALTILMASI • Devamlı oksijen saturasyonunun takibi Hipokside bırakma- fazla oksijen verme • Pulmoner hipertansiyon • Retinopati • Kronik akciğer hastalığı • Uzun dönemde maliniteler önlenebilir Pediatrics in Review 2012;33;255

14. TEDAVİ KAFEİN Prematureapnesinin tedavisinde yaygın olarak kullanılır • Nöronal gelişim üzerine olumlu etki • Serebralpalsy ve bilişsel gerilikte azalma • Ventilatör ihtiyacında 1 hafta kadar azalma • BPD riskini azalttığı gösterilmiş --Hipoksiyi azaltarak?? --Hipoksi olmadığı için oksijen maruziyeti de azaldığı için?? --İlacın akciğerdeki direk etkisi?? ŞU ANDA BPD’DEN ÖNLEMEDE GÜNCEL BİR TEDAVİ SEÇENEĞİ

15. TEDAVİ SIVI KISITLAMASI ve DİÜRETİKLER • Düşük akciğer kompliansına neden olan interstisyal akciğer ödeminde azalma yapar --İatrojenik sıvı yüklenmesi --PDA ile soldan sağa şant --Enfesiyon-enflamasyon nedeniyle kapiller kaçış --Ventilatör ilişkili akciğer hasarı Furosemid Tiazid diüretikleri

16. TEDAVİ IV Furosemid • Kısa süreli kullanımda akciğer kompliansı, oksijen ihtiyacı ve dakika ventilasyonda düzelme • Uzun süreli etkilerini gösteren çalışma yok. • Elektrolit imbalansı- hipokalemi-hiponatremi-hipokloremi • Metabolik alkaloz • Ototoksisite • Nefrokalsinoz-hiperkalsiüri • Osteopeni HENÜZ BPD’NİN ÖNLENMESİNDE YERİ YOK

17. TEDAVİ Nebul Furosemid • 8 çalışma, 3 haftadan büyük prematurelerde tek doz ile pulmoner fonksiyonlarda düzelme • Uzun dönemde kullanımı ile ilgili çalışma yok HENÜZ BPD’NİN ÖNLENMESİNDE YERİ YOK

18. TEDAVİ IV Tiazidler 6 çalışmada kronik tiazid kullanılmış • Akciğer fonksiyonlarında düzelme, oksijen ihtiyacında azalma • Havayolu direncinde, hastane yatış süresinde, ve ventilatör gereksiniminde değişme yok • Sadece ventilatöre bağımlı prematurelerde seçilen vakalarda kullanılabilir HENÜZ BPD’NİN ÖNLENMESİNDE ve TEDAVİSİNDE YERİ YOK

19. TEDAVİ BRONKODİLATÖRLER • Salbutamol • BPD’dehipoksiye bağlı düz kas hipertrofisi ve hiperreaktivitesi vardır. • Pulmoner direncin azaltır ve kompliansıdüzeltir • Salbutamola yanıt değişkendir. • Taşikardi • Hipokalemi • Aritmi • Hipergilisemi • Hipertansiyon

20. TEDAVİ BRONKODİLATÖRLER • İpratropium bromid BPD’de salbutamol ile eşzamanlı uygulanırsa agonist etkisi vardır Az sayıda çalışma Potansiyel yan etkiler olması nedeniyle BRONKOSPAZMI OLAN VE TEDAVİYE YANIT VEREN HASTALARDA DEVAM EDİLMELİDİR

21. TEDAVİ STEROİDLER • Anti-enflamatuar etki • Akciğer fonksiyonlarında düzelme • Mekanik ventilasyondan ayrılmaya yardımcı • Surfaktan ve antioksidan yapımını arttırır • Bronkospazm ve pulmonerfibrozisi azaltır --Hiperglisemi --Gastrointestinalperforasyon --Hipertansiyon, adrenal baskılanma --Enfeksiyon --Steroide bağlı kardiyomiyopati --Uzun dönemde Serebralpalsi

22. DEKZAMETAZON • Dekzametazonun etkinliği kortizole göre 25-40 kat fazladır • Endojenkortizolsalınımını baskılar • Mineralokortikoid etkisi yoktur • Dexametazon verildiğinde hipokampusta bulunan mineralokortikoid reseptörler doldurulamaz • Hipokampustanöronalapopitoz ve volüm azalması olur • Öğrenme ve hafıza kapasitesi azalır.

23. DEKZAMETAZON KISA DÖNEMLİ YAN ETKİLER: • Kilo alımında azalma • Baş çevresinde azalma • Hiperglisemi • Hipertansiyon UZUN DÖNEMLİ YAN ETKİLER: • Protein katabolizmasında artma • Kardiakhipertrofi • Gastrointestinalperforasyon • Steroide bağlı diğer yan etkiler

24. TEDAVİ DEKZAMETAZON ERKEN DÖNEMDE: • İlk haftada yüksek doz kullanılmamalı (Serebralpalsi riski nedeniyle) • İlk veya ikinci haftada kısa süreli ve düşük dozda KS yüksek BPD riski olan, maksimal ventilatör ve oksijen desteği alan çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda verilebilir • Düşük dozdan başlanıp gerekirse arttırılmalıdır

25. TEDAVİ DEKZAMETAZON GEÇ DÖNEMDE: • Geç dönemde (>7 gün) verilmesi Serebralpalsiolasılığını arttırmakta • İçerdiği sülfite bağlı yan etkiler??? • Yüksek ventilatör ayarlarının düşürülemediği, solunum sıkıntısının aniden arttığı prematureler ile oksijenden ayrılamayanlarda kullanılabilir

26. Özetle… • İlk haftada kortikosteroid verilmesi serebral palsi ve gastrointestinal kanamaya neden olur • Yüksek doz dekzametazon BPD sıklığını azaltabilir, ancak yan etkileri fazladır. • Düşük doz dekzametazon ekstübasyonu kolaylaştırır, yan etki riski daha azdır fakat, bu tedavinin önerilmesi için kanıt azdır.

27. TEDAVİ HİDROKORTİZON 15 gün hidrokortizon verilen prematurelerde • Yaşam oranları değişmemiş • Koryoamniyonitli anne bebeklerinde mortalite düşmüş, • BPD olma riski azalmış • Gastrointestinal perforasyon riski artmış • Daha fazla çalışmaya ihtiyaç var

28. HİDROKORTİZON ERKEN DÖNEMDE: 4 çalışmada ilk postnatal haftada hidrokortizon verilmesinin yararı ve zararı düşük bulunmuştur. • Hidrokortizon alanlarda Bayley skalasında objeleri tanıma kapasiteleri almayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. • 18-22 aylıkken yapılan kontrollerde yan etki gösterilememiştir.

29. HİDROKORTİZON GEÇ DÖNEMDE: 8-10 yaşlarında değerlendirilen 62 çocukta hidrokortizon alanlar • Daha küçük ve daha hasta görünümlü bulunmuştur. • Motor, kognitif, MRI bulgularında patoloji saptanmamıştır.

30. Özetle… • Düşük doz hidrokortizonun ilk 2 haftada verilmesi BPD’yi azaltabilir. • Gastrointestinal perforasyon riski nedeniyle her hastaya önerilmemelidir. • 7. günden sonra yüksek doz hidrokortizonun yararı gösterilememiştir.

31. İNHALE STEROİDLER Yan etki riskinin daha az olma ihtimali nedeniyle oldukça güncel bir tedavi yaklaşımıdır. • Partiküllerin büyüklüğü • Nebulizasyon yöntemi, tipi • Entübe hastalarda nasıl uygulanacağı • İnspiryum süresinin kısalığı • İnspiryum derinliğinin az olması kısıtlayıcı faktörlerdir.

32. TEDAVİ İNHALE STEROİDLER 2 haftadan küçük bebeklere inhale steroid verildiğinde • BPD sıklığı • Mortalite oranları • Ventilatör ihtiyacı • Oksijen gereksinimi değişmemiş Steroidlerin tipi, dozu, verilme şekli, zamanlama açısından daha fazla çalışmaya ihtiyaç var

33. TEDAVİ KROMOLİNLER • Mast hücrelerini stabilize eder, degranulasyonu ve histamin salınımını engeller • Nötrofil migrasyonu ve enflamasyonu azaltır • 2 küçük çalışma bulunmakta • Mortalite oranları • Ventilatör ihtiyacı • BPD sıklığı değişmemiş • Akciğerdeki sitokinlerde azalma görülmüş İlaçların tipi, dozu, verilme şekli, zamanlama açısından daha fazla çalışmaya ihtiyaç var

34. TEDAVİ VİTAMİN A Retinoid, normal akciğer gelişimi ve epitel tamiri için gerekli Düşük vitamin A düzeyi kronik akciğer hastalığı için risk faktörü • <1000 gr prematurelerde BPD sıklığı %8 azalmış • Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde Vit A BPD’den koruyucu • IM yüksek doz Vit A uygulaması önerilmekte • Uzun dönemde pulmoner ve nörogelişimsel yararı gösterilememiştir

35. TEDAVİ İNOSİTOL Surfaktan yapımını arttıran bir fosfolipiddir IV inositol ile • Daha az oksijen ve hava basıncı ihtiyacı • BPD ve ölüm oranlarında azalma • İnositol BPD’den korunmada rutin olarak önerilmemekte • Bu konuda geniş katılımlı prospektif çalışmalar ihtiyaç vardır

36. TEDAVİ ANTİOKSİDANLAR • Superoksitdismutaz (SOD) • N-AsetilSistein (NAC) • Vitamin E (tokoferol) • Vitamin C (askorbik asit)

37. TEDAVİ Superoksit dismutaz (SOD) Serbest radikaller ve oksidanlar BPD’ye neden olan faktörlerdendir • CuZnSOD intratekal olarak güvenli ve iyi tolere edilebilebilmekte • BPD sıklığı ve ağırlığı üzerine etkisi gösterilememiştir • Hayatın ilk yılında astım ilaçlarına ihtiyacı, • Hastane yatışında azalma • Acil servis başvurunda azalmayı sağlamıştır. Erken dönemde BPD azalmıyor, geç dönemde akciğer hasarında etkili

38. TEDAVİ N-AsetilSistein (NAC) Glutatyon serbest radikalleri bağlayan bir maddedir, Prematurelerde düşüktür NAC, glutatyon öncülüdür • IV NAC verilen prematurelerde BPD sıklığı değişmemiştir • Akciğer fonksiyonları arasında fark yoktur

39. TEDAVİ Vitamin E (tokoferol)ve Vitamin C (askorbik asit) Teorikte serbest radikaller ve oksidanların BPD’ye neden olmasını önlerler • Vit E ve Vit C verilen prematurelerde BPD’den korumamıştır • Günümüzde vitaminlerin rutin olarak kullanımı önerilmemektedir • Geç dönemde yararlı etkileri olabilir ancak, henüz bilinmemekte • Bu konuda çalışmalara ihtiyaç vardır

40. TEDAVİ İNHALE NİTRİK OKSİT Selektif pulmoner vazodilatör Vasküler tonusu etkilemeden pulmoner direnci düşürür • Entübe pretermlerde yüksek doz NO ile BPD sıklığı azalmış • Hastanede kalış süresi ve oksijen ihtiyacı azalmış, • Ancak mortalite değişmemiş • 2 yaşında pulmoner fonksiyonlarda fark yok • BPD profilaksisinde kullanılması hala tartışmalı • Pahalı • Kanıtlar, erken dönemde koruyucu ve kurtarıcı olarak, rutin kullanımı önermemektedir

41. TEDAVİ BESLENME Malnutrisyon • Büyümeyi yavaşlatır, • Ventilatörden ayrılmayı geciktirir • Yeni alveol yapımını durdurur • Enfeksiyonlara yatkınlık artar • Oksijen toksisitesi artar • Yüksek kalorili formula • Kısıtlı sıvı • Boy-kilo-baş çevresi takibi • Koldan anthropometre ile kas hacmi ve serum albumin düzeyi ölçümü • Kemik kırıkları-rikets varlığı açısından takip (Ca ve Vit D replasmanı) • Vit A/E, Fe, Cu, Zn, Se yerine konmalı

42. TEDAVİ MEZENKİMAL KÖK HÜCRE Hasarlı akciğer dokusunda hareket etme, çoğalma ve tamir özelliklerine sahipler • Deneysel çalışmalarda akciğerdeki enflamasyon ve hasarın tamirinde görev alırlar. • En çok alveolar azalma ve vasküler hasarlanmada düzelmeye neden olurlar Deneysel çalışma sonuçları oldukça umut verici Klinik çalışmalara ihtiyaç vardır

43. BPD İLE YAŞAMAK

44. BPD olan bir çocukta ek olarak… • Büyüme geriliği • Kilo alamama • Solunum yolu enfeksiyonları (öz. RSV) • Gastroözofageal reflü • Uzun süreli gastrostomi-gastrik tüp kullanımı • İşitme ve görme kaybı olabilir. • Öğrenme güçlüğü- okul başarısında düşüklük • İnce motor hareketlerde azalma

45. BPD olan bir çocuğun takibinde… • Boy, kilo, baş çevresi ölçümleri • Boy uzama hızı haftada 0.7-1.1 cm • Kilo alma hızı günlük en az 20-30 gr • Baş çevresinde artma haftada 0.4-0.6 cm olmalıdır • Anne sütü alımı teşvik edilmeli • Standart mamalar en fazla 27 cal/30 mL olacak şekilde güçlendirilmeli • Elementer Fe 2-6 mg/kg/gün olacak şekilde 12-15 ay devam etmeli • İnfluenza aşıları (6 aydan itibaren her yıl) yapılmalı • RSV monoklonal antikor tedavisine alınmalı

46. Uzun süreli seyir ÖLÜM OLDUKÇA NADİR varsa nedenleri: • Solunum yetmezliği • Tekrarlayan enfeksiyonlar • Dirençli pulmoner hipertansiyon • Kor pulmonale

47. Karşılaşılan sorunlar-1 İLK 2 YILDA: • Tekrarlayan hışıltı atakları • Bronşiolit-astım • Sık hastane yatışı • Ağır RSV enfeksiyonları (palivizumab koruyucu) • Ani çocuk ölümü sendromu (kesin kanıtlanmış değil)

48. Karşılaşılan sorunlar-2 ÇOCUKLUK-ADOLESAN DÖNEMİ: • Akciğer fonksiyonlarında azalma • Havayolu darlığı-havalanma artışı • Nörogelişimsel gerilik-özel eğitim ihtiyacı

49. EPICure çalışması BPD’nin uzun dönemli akciğer fonksiyonları üzerine etkisi: Çok düşük doğum ağırlıklı prematureler (≤25 GH) 11 yaşındadeğerlendirilmiş • 2 kat fazla astım tanısı • %50’den fazlasında bazal spirometrik analizler düşük • Okul yaşlarında solunum semptomları daha fazla • Egzersiz kapasitesinde azalma • Gelişimsel ve motor gecikme • Kognitif ve öğrenme kapasitesinde azalma

50. Karşılaşılan sorunlar-3 ERİŞKİN DÖNEMİ: • Erken başlayan KOAH • Erken başlayan Amfizem • Pulmoner hipertansiyon • Astım-havayolu aşırı duyarlılığı