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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010. Ximena Páez Facultad Medicina ULA. I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III . ENF. NEURODEGENERATIVAS con enfoque en la Enf. de Alzheimer

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Presentation Transcript
slide1

ACTUALIZACIÓN

SOBRE

NEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la Conducta

Febrero 2005

Noviembre 2010

Ximena Páez

Facultad Medicina

ULA

slide2

I. INTRODUCCIÓN

  • II. PATOGENIA MOLECULAR
  • III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
  • con enfoque en la Enf. de Alzheimer
  • FUTURO EN PREVENCIÓN,
  • DIAGNÓSTICO YTERAPÉUTICA

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide3

Preámbulo

  • Translational Research
  • Impacto de la investigación
  • Grandes avances hoy
  • Futuro

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide4

Translational

Research

Translational

Science Medicine

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide5

Translational Research

“Investigación médica que tiene que ver con facilitar la aplicación práctica de descubrimientos científicos al desarrollo e implementación de nuevos modos de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades”

Usado primera vez en 1986.

Merriam-Webster Dictionary

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide6

Siglo XXI-

Del mesón de laboratorio a la cama del paciente…

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide7

Impacto…

Neurodegeneration: 14.900.000 entradas

Alzheimer’s Disease: 5.870.000 entradas

!!

Neurodegeneration

Artículos revisión

10 años 4.114

5 “ 2.341

3 “ 1.455

1 “ 437

Alzheimer Disease

Artículos

10 años 30.449

5 “ 16.563

3 “ 10.158

1 “ 3.217

Entrez-Pubmed 24/10/2010

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide8

Grandes Avances desde 2005…

Genomics- Proteomics

Marcadores biológicos

Redefinición de

Enf. Neurodegenerativas

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide9

Genomics

“Una rama de la biotecnología concerniente: con la aplicación de técnicas de genética y biología molecular al mapeo genético y secuenciación de ADN de un conjunto de genes o los genomas completos de organismos seleccionados; con la organización de los resultados en bases de datos; y con aplicaciones de los datos (como en medicina y biología).”

Usado primera vez en 1987.

Merriam-Webster Dictionary

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

http://csbl.bmb.uga.edu/Wpictures/genomics.jpg

slide10

Proteomics

“Rama de la biotecnología concerniente:

con la aplicación de técnicas de biología molecular, bioquímica y genética para analizar la estructura, función e interacciones de las proteínas codificadas por genes de una célula, tejido u organismo particular; con la organización de la información en bases de datos; y con aplicaciones de los datos”

Usado primera vez en 1997.

Merriam-Webster Dictionary

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

http://www.visualcomplexity.com/vc/images/84_big01.jpg

slide11

Marcadores de enfermedad

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide12

Agosto 2010…

“Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people.”

Geert De Meyer et al (13)

Arch Neurol 2010; 67:949-56.

Identificación de patrones de

biomarcadores para

Enf. Alzheimer (AD) en LCR,

independientemente de

la información clínica

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide13

Medición de amiloide beta (Ab) en LCR de:

sujetos normales, con deterioro cognitivo

leve (DCL) y con AD, sin identificarlos

68%

Corte:

188pg/ml

Ab1-42

AD signature: rojo; saludable: azul

Geert De Meyer et al (13)

Arch Neurol 2010; 67:949-56.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide14

Medición de Aben LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD

NORMAL 114

DCL 196

AD 100

73%

90%

39%

AD signature: rojo; saludable: azul

Geert De Meyer et al (13)

Arch Neurol 2010; 67:949-56.

DCL: deterioro cognitivo leve (MCI)

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide15

Deterioro cognitivo leve (DCL)

(MCI en inglés)

Déficit cognitivo intelectual

(pensar, recordar, razonar)

que no deteriora la habilidad

para la vida diaria

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide16

Combinación de medición de Ab y proteína tau fosforilada en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD

NORMAL (114)

DCL (196)

AD (100)

90%

36%

72%

Combined AD signature: rojo; saludable: verde

DCL: deterioro cognitivo leve

Geert De Meyer et al (13)

Arch Neurol 2010; 67:949-56.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide17

Seguimiento de medición de amiloide

b1-42 y proteína tau181fosforilada en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD

DCL

DCL

DCL: deterioro cognitivo leve

Geert De Meyer et al (13)

Arch Neurol 2010; 67:949-56.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide18

AD signatureenLCR

Ab1-42: bajo

Tau181P: alto

Parece ser inicial

Parece ser secundario

36% de sujetos normales tienen esta marca!!!

y con 6.88 más chance de ser portadores

del alelo gen APOE e4

La reducción de Ab-42 produce

declinación cognitiva

antes del aumento de tau

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide19

La patología AD es activa

mucho más temprano

de lo que se

pensaba!!

Geert De Meyer et al (13)

Arch Neurol 2010; 67:949-56.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide20

Placas Ab y Ovillos neurofibrilares Tau

Neurona

con ovillos

Microglia

Ab42

Tau, tau fosforilada

R.J. Perrion et al.

Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease.

Nature 461, 916-922, 2009

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide21

Marcadores en LCR

tau/Ab1-42

tau

Ab1-42

80%

normales

30%

normales

R.J. Perrion et al.

Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease.

Nature 461, 916-922, 2009

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide22

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Integridad

neuronal

10-15 años

Comienzo

demencia

Placas

amiloide

Ovillos

No síntomas

Biomarcadores

R.J. Perrin et al.

Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009

slide23

Septiembre 2010…

Biomarcadores en LCR para

discriminar entre demencias

James Galvin

135th Annual Meeting

American Neurological Association

  • Ab1-42: bajo en AD
  • sinucleina: baja en Demencia

Cuerpos de Lewy

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide24

Septiembre 2010

135th annual meeting

American Neurological Association

Biomarcadores en LCR para

discriminar demencias

James Galvin

Ab1-42 bajo:

Identificó 88% de pacientes AD

a sinucleina baja:

Identificó 77% de pacientes

Demencia Cuerpos de Lewy

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide25

Recomendación de hacer

punciones lumbares en sanos…

Debate…

  • Pacientes que tienen dilema diagnóstico
  • Pacientes que entran a ensayos clínicos

A. N. Wilner*

Alzheimer’s CSF Test:useful or useless?

www.medscape.con/viewarticle/730235

* neurólogo hospitalista

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide26

Marcadores en imágenes y la clínica

International Conference on Alzheimer Disease 2009

  • Estudio Dublín
  • Diagnóstico temprano AD 94%
  • Pobre test memoria episódica
  • MRI Reducción volumen hipocampo

M. Ewers

et al.

  • Estudio Berkeley
  • Predice conversión DCL a AD
  • Pobre test memoria episódica
  • PET (FDG) Reducción metabolismo glucosa

15 veces

más chance

AD en 2 años

S.M. Landau

et al.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide27

Marcadores en imágenes y la clínica

International Conference on Alzheimer Disease 2009

  • Estudio New York
  • Diagnóstico AD más preciso
  • Pobre test memoria episódica
  • Reducción regional metabolismo
  • glucosa hipocampo PET (FDG)

D.C. Matthews

et al.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide28

Memoria…

  • Memoria Explícita o Declarativa
  • Episódica
  • Eventos autobiográficos
  • (tiempos, lugares, emociones)
  • Esta es la que se afecta en demencia
  • Semántica
  • Conocimientos no relacionados con
  • la experiencia propia
  • Ej: conocer datos de historia
  • Memoria Implícita o de Trabajo
  • Saber cómo hacer cosas
  • Ej: montar bicicleta

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide29

Marcadores de Proteínas

Anormales en Imágenes

  • Marcador PiB
  • molécula enlaza
  • placas de amiloide
  • Marcador FDDNP
  • molécula enlaza
  • placas y ovillos

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide30

PET

MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON

PITTSBURG COMPOUND B (PiB)

PiB colorante

modificado

de tioflavina T

con gran

afinidad por

amiloide

Isótopos

C11 y F18

C. Mathis y

W. Klunt

University

of Pittsburg

2004

http://www.medscape.com/features/slideshow/alzheimers/

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide31

PET

MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON

PITTSBURG COMPOUND B (PiB)

DCL-

DCL+

DCL: deterioro cognitivo leve

University of Pittsburg Amyloid Imaging Group

Pinpointing plaques with PiB

Nature Medicine 12: 753, 2006.

No hay marcadores para tau ni para sinucleina

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide32

PET

MARCAJE de PLACAS DE AMILOIDE con PiB

y de Transportadores Vesículas Monoaminérgicas

Demencia

Cuerpos de Lewy

Demencia

frontotemporal

Alzheimer

PiBcolorante

con gran

afinidad por

amiloide

Enlace PiBC11

Depósito

amiloide

DTBZ se une

a transportador

vesicular de

monoaminas

tipo2 (VMAT2)

vesículas presinápticas

Enlace DTBZC11

Proyecciones

DA nigro-

estriales

PiB Normal

DTBZ

Disminución

severa

PiBNormal

DTBZ

Disminución

leve

PiB Aumento

DTBZ Normal

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide33

PET-PiB

Sujetos cognitivamente normales

PiB positivos

>0.16

BajoAb

R.J. Perrin et al.

Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease Nature 461, 916-922,2009

PiB enlace potencial corteza cerebral

PiB enlace potencial corteza cerebelar

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide34

Marcadores de Proteínas

Anormales en Imágenes

“PET of brain amyloid and Tau in mild

cognitive impairment”

Gary W. Small et al.

NEJM 2006; 355: 2652-63

  • Marcador FDDNP
  • molécula que enlaza placas
  • de amiloide y ovillos de tau
  • PET -FDG metabolismo
  • glucosa
  • MRI para estudio anatómico

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide35

PET-FDDNP

AD

Control

DCL

parietal

temporal

SEGUIMIENTO

MUY ALTO FDDNP

BASE

BAJO FDDNP

SEGUIMIENTO

BAJO FDDNP

BASE

ALTO FDDNP

Gary W. Small et al.

NEJM 2006 355:2652-63

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide36

DCI

AD

Control

MRI

Morfología

PET-FDG

Metabolismo

glucosa

Sin alteraciones

Alta captación

glucosa

Alteraciones

Baja captación

glucosa

Severas alteraciones

Muy baja captación

glucosa

Gary W. Small et al.

NEJM 2006 355: 2652-63

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide37

PET FDDNP

Tau ovillos

neurofibrilares

Amiloide placas

parietal

AD

temporal

Inmunohistoquímica autopsia

Gary W. Small et al.

NEJM 2006 355: 2652-63

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide38

Cerebro Alzheimer

Frontal

Cantidad de

amiloide

depositado

PET-PiB

Medial

Lateral

MRI

Cuanti-

tativo

Grado de

atrofia

Regional

Hipo-

metabolismo

PET-FDG

Actividad

normal

en el área

R.J. Perrin et al.

Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease Nature 461, 916-922,2009

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide39

PET-PiB: marcaje de placas

PET-FDDNP: marcaje de placas y ovillos

PET-FDG: metabolismo de glucosa

MRI: cambios anatómicos

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide40

Redefinición

de la

enfermedad

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide41

Uso de Biomarcadores de AD dan

evidencia en vivo de la enfermedad

International Working Group for

New Research Criteria for the Diagnosis of AD

Revisión urgente de la definición de la enfermedad

de Alzheimer y otras relacionadas

Considerar a AD entidad clínica y sintomática que

comprende fases de predemencia y demencia

Bruno Debois et al.

Lancet Neurology 2010; 9:1118-27

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide42

Sale este mes en Lancet…

Nuevos criterios diagnósticos para

Enfermedad de Alzheimer

Deterioro episódico de la memoria

+

Marcadores biológicos en imágenes

PET, MRI o en LCR

Ya no se requiere que haya demencia

evidente para hacer el diagnóstico

Bruno Debois et al.

Lancet Neurology 2010; 9:1118-27

On line en octubre 2010

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide43

Tipos

Típico: déficit progresivo y significante de

memoria episódica, más uno o más

marcadores biológicos AD

Atípico: trastornos del lenguaje, más uno o

más marcadores biológicos AD

Enf.

Alzheimer

Estadios

Predemencia: pérdida memoria episódica no afecta

vida diaria

Biomarcadores cambios patológicos AD

Demencia: síntomas cognitivos severos afectan vida

social e instrumental diaria

Biomarcadores evidentes

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide44

Utilidad de definición!!!

Aplicación potencial a ensayos clínicos de

drogas modificadoras de enfermedad a

individuos en etapas presintomáticas

para retardar el comienzo…

Aun con cautela…

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide45

Futuro

  • Buscar drogas modificadoras de
  • enfermedad
  • Ensayos clínicos uso de biomarcadores
  • “ teragnósticos”
  • Evitar los obstáculos actuales

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide46

Futuro

Drogas modificadoras del

curso de la enfermedad

  • Buscar:
  • Inhibir producción de Ab
  • Inhibir agregación Ab
  • Inhibir toxicidad Ab
  • Aumentar limpieza Ab

Droga útil

  • La que,
  • Reduzca alteraciones
  • anatomopatológicas
  • Produzca mejoría cognitiva

Nature Medicine 16: 1218-22, 2010

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide47

Futuro

  • Ensayos clínicos uso de biomarcadores “teragnósticos”
  • Deberían reflejar el proceso patogénico central
  • de la enfermedad
  • No ser afectados con la droga del ensayo
  • Deben dar evidencia que la droga en ensayo
  • afecta la patofisiología subyacente y produce
  • efectos beneficiosos en la clínica

The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration

Seeon, Alemania, mayo 2010

Nature Medicine 16: 1218-22, 2010

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide48

Evitar obstáculos actuales

  • Insuficiente conocimiento de mecanismos de enf.
  • Descubrir nuevos mecanismos de reparación en las enf.
  • Relación neuronas-glia-vasos
  • Identificación mutaciones genéticas GWAS
  • Fallas ensayos clínicos con drogas
  • Mejor trabajo conjunto academia - industria

The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration

Seeon, Alemania, mayo 2010

Nature Medicine 16: 1200, 2010.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide49

A fin de que…

Los descubrimientos en el laboratorio se traduzcan en nuevas drogas útiles para los pacientes

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide50

I. INTRODUCCIÓN

  • II. PATOGENIA MOLECULAR
  • III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
  • con enfoque a la Enfermedad de Alzheimer
  • FUTURO EN PREVENCIÓN,
  • DIAGNÓSTICO YTERAPÉUTICA

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide51

I. INTRODUCCIÓN

1.Neurodegeneración

2. Envejecimiento y Demencia

3. Enf. Neurodegenerativas

4. Muerte celular

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide52

Inflamación

Neurotóxicos

Demencia

Neuroreparación

Neurodegeneración

Proteínas

?

Neuroprotección

Neurogénesis

Muerte neuronal

Envejecimiento

Genes

Biomarcadores

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide53

Desde la

“Década del Cerebro”

y luego la

“Década de la Conducta ”

1990-2010

20 años de

descubrimientos

en

mecanismos comunes

para

Enf. Neurodegenerativas

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide54

¿Qué no se sabía en Alzheimer?

y

¿Qué se sabe ahora?

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide55

Hace

20 años, no sabíamos qué genes ni

qué vías de señalización están

implicadas en Alzheimer

15 años, no sabíamos cómo hacer

modelos animales en Alzheimer

10 años, no sabíamos cómo identificar

individuos a riesgo en Alzheimer

8 años, no sabíamos qué relación hay

entre placas y ovillos en Alzheimer

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide56

Hoy se sabe,

Genes en Enf. Alzheimer familiar

Genes asociados a riesgo de Enf.

Alzheimer esporádica

Cascada de amiloide en Alzheimer

Hacer modelos animales en Alzheimer

Identificar individuos a riesgo

de sufrir la enfermedad

Más de la relación entre proteínas

amiloide y tau

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide57

Discutiremos

cuánto NO sabemos todavía,

a pesar de los descubrimientos

de los últimos 20 años

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide58

Propósito

Introducir nociones generales sobre neurodegeneración para establecer una base para discusiones posteriores sobre las causas y mecanismos en algunas enfermedades en particular

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide59

“Las vías nerviosas en el adulto son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada puede regenerarse. Le corresponde a la ciencia del futuro cambiar, si es posible, esta cruel sentencia.”

Santiago Ramón y Cajal

Degeneración y regeneración del sistema nervioso

1928.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide61

¡Gran confusión de términos!!!

Conocimiento insuficiente en

tópicos de gran complejidad

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide62

*Relaciones con otros términos:

neurogénesis

neuroregeneración

neuroprotección

muerte neuronal

*Son términos no bien conocidos,

imprecisosy controversiales,

incluso algunos inexistentes

en diccionarios

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide63

NEURODEGENERATION:

What is it and where are we?

S. Przedborski, M. Vila, V Jackson-Lewis.

J. Clin. Invest. 111: 3-10, 2003.

En Neurodegeneration Series. S. Przedborski, Ed.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide64

NEURODEGENERACIÓN

“commonly used word whose meaning

is believed universally understood”

S. Przedborski et al.

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide65

¿Qué es

NEURODEGENERACIÓN*?

No existe una definición precisa del término

et., “neuro” y “degeneración”

Degeneración:

“deterioro de estructura, vitalidad o función”

Neurodegeneración:

“pérdida de estructura, función o muerte

neuronal”

*ND

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide66

Enf. neurodegenerativas

Patologías que afectan primariamente

neuronas y que cursan con pérdida

de ellas

  • - Cuadros clínicos y patológicos heterogéneos
  • Afectación de neuronas y sistemas
  • específicos
  • - Causas desconocidas
  • - Progresión inexorable

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide67

NO se aceptan como ND las enfermedades

*Primariamente NO neuronales

tumores, edema, hemorragia, trauma

*Del SN que NO afectan neuronas

esclerosis múltiple (glia)

*De causas conocidas

hipoxia, venenos, defecto metabólico,

infecciones

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide68

META del estudio de ND:

¿SERÁ posible prevenir o revertir ND??

Disponer de terapias protectoras

eficientes o que limiten o reviertan

el daño

LIMITACIÓN ACTUAL:

El conocimiento incompleto acerca de causas y mecanismos por los cuales las neuronas mueren

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide69

Cuando la investigación

aclare la “confusión”

aparecerán

estrategias terapeúticas para aliviar

a millones de pacientes

en el mundo!

!Problemas de SALUD PÚBLICA…!

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide70

“Conocemos una gota,

desconocemos

un océano”

Sir Issac Newton

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide71

Neurodegeneración

Envejecimiento

Demencia

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide72

Neurodegeneración

y

Envejecimiento

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide73

http://www.usc.edu/hsc/info/pr/hmm/01spring/brain.html

¿Nos preocupa?

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide74

Envejecimiento

El proceso ininterrumpido del desarrollo normal que lleva a una progresiva declinación en la función y finalmente a la muerte

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide75

ENVEJECIMIENTO

ENVEJECIMIENTO

DEL

CEREBRO

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide76

DOGMAS sobre envejecimiento ahora destruidos, porque:

*Hay neurogénesis aún a los 70!!

*No hay pérdida importante

de neuronas!

La reducción en el número de neuronas

relacionada con la edad NO ESTÁ presente

en corteza e hipocampo

-Estereología-

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide77

Envejecimiento Normal

* Hay discreta declinación cognitiva y motora

En > 65años hay reducción del N° de palabras recordadas, pero no es incapacitante

* La mayor parte de las funcionesmentales están intactas e incluso el cerebro tiene ventajas singulares –acumulación de información- base para la sabiduría!

PBS The Aging Brain 2003

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide78

“MÁS SABE EL DIABLO POR

VIEJO

QUE POR DIABLO”

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide79

“La creatividad parece que llega

a su máximo en la vejez”

Artful Aging

Newsweek Jan 17, 2005

slide80

De modo que el cerebro resultó sermás resistente y creativo de lo que se creía

Ejs.,

Ancianos mayores de 90 años

que conservan sus extraordinarias

dotes intelectuales

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide81

Pablo Casals

97 años

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide82

“Dora Maar con gato”

92 años

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide83

Mayores de 90…

“Calas con anémona roja”

http://www.askart.com/AskART/

photos/CNY5232001/105.jpg

Georgia O’Keeffe

1887-1986

Martha Graham

1894-1991

http://www.britannica.com/blogs/wp-content/uploads/

2010/11/okeeffe.jpg

http://images.thedailynewyorker.com/New-Yorker-Martha_Graham.jpg

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

slide84

Stanley Kunitz

(1905-2006)

Poeta Laureado

http://matthewsalomon.files.wordpress.com/

2008/07/stanley-kunitz-by-carolyn1.jpg

Leyendo sus obras a los 96 años

http://www.nytimes.com/

imagepages/2006/05/15/

obituaries/16kunitz_ready.html

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VIEJO

JOVEN

80 AÑOS

20AÑOS

Tomografía de emisión de positrones (PET-FDG) que muestra

la actividad cerebral, flujo sanguíneo y consumo de glucosa

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NO HAY

diferencias funcionales importantes en el cerebro vivo

JOVEN vs. VIEJO

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Hasta ahora

NO HAY evidencia

que apoye que:

“el envejecimiento es una forma mínima

o benigna de neurodegeneración”

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Al contrario, resultados…

News Week 17/01/05

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ENVEJECIMIENTO y GENES CEREBRALES

  • Métodos
  • Corteza prefrontal de cerebros normales 26 a 106 años
  • Resultados
  • Sólo 4% de genes muestran cambios con la edad a
  • partir de 40 años, pero no iguales para todos
  • Disminuyen actividad:
  • Genes de aprendizaje-memoria
  • Producción de energía, plasticidad sináptica.
  • Los daños de ADN son causados por especies
  • oxígeno reactivas (ROS)
  • Aumentan actividad:
  • Genes que protegen del daño oxidativoy
  • reparan ADN

T. Lou et al.

Gene regulation and DNA damage in

the aging human brain.

Nature 429: 883-91, 2004

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“Estudiar cerebros con AD,es como mirar un campo de batalla después de la guerra…hay tanto daño que es difícil dilucidar cómo comenzó”

B.A. Yankner

News Week 17/01/05

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http://www.nature.com/nrm/journal/v1/n2/thumbs/nrm1100_120a_f4.gif

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ENVEJECIMIENTO

NO ES

IGUAL A ND

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*¿Por qué ciertos individuos son

más vulnerables a radicales

libres que otros en el

envejecimiento normal?

*¿Por qué se afectan más genes

de aprendizaje y memoria?

Las respuestas permitirían identificar

individuos a riesgo y

tal vez prevenir el daño

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¿Por qué interesa

estudiar el envejecimiento?

Es una forma de encontrar claves

de lo que ocurre precozmente

en neurodegeneración

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HECHOS...

El grupo etario de >65 años ha crecido rápidamente

y la tendencia a crecer continuará

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En las Enf. ND más comunes:

Alzheimer (AD)

Parkinson (PD)

Huntington (HD)

Esclerosis lateral amiotrófica (ALS)

elfactor de riesgo

más consistente es

la EDAD!!!

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¡ENVEJECIMIENTO

es

FACTOR deRIESGO

para

Enf. Neurodegenerativas!

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Prevalencia proyectada

Enfermedad de Alzheimer 2000-2100

http://www.silverbook.org/image.php?file=857

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Crecimiento de Enf. Alzheimer

en forma epidémica!!

1960 2% de mayores 85 años

2009 50% de mayores de 85 años!!

M. Waldman

Are We Experiencing an Alzheimer's Epidemic?

AD/PD 2009: 9th International Conference on

Alzheimer's and Parkinson's Diseases

http://www..medscape.com/viewarticle/590106

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* La población mayor de 65 años crece

*La prevalencia de NDaumenta

Cada día que pasa nuestra susceptibilidad

para AD y PD aumenta!!

* Y aumenta la carga por enfermedad

a pacientes, familia y sociedad

Financiar Investigación sobre Neurodegeneración

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Neurodegeneración

y

Demencia

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Demencia

Deterioro mental caracterizado por declinación del nivel intelectual previo del individuo y con frecuencia apatía emocional, en un grado tal que interfiere con la vida diaria del paciente

*Afecta el pensar, recordar, razonar

* La demencia más común es la de la

Enfermedad de Alzheimer

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Demencia

* Pérdida o declinación en memoria

más una de las siguientes

habilidades cognitivas:

Generar y comprender el lenguaje

Reconocer objetos

Ejecutar actividades motoras

Pensar, juzgar, planear, ejecutar

* La declinación debe interferir con

la vida diaria

2010 Alzheimer’s Disease Facts & Figures

Alzheimer’s Association

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Demencia

La más frecuente es por Alzheimer 60-80% de casos

Otras

Vascular, mixta, Cuerpos de Levy, Parkinson, Frontotemporal, Creutzfeld-Jakob

2010 Alzheimer’s Disease Facts & Figures

Alzheimer’s Association

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Test del reloj

“Por favor dibuje un reloj. Coloque

los números y señale las 2:45”

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PET-FDG

NORMAL

ALZHEIMER

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La demencia ES causada

por una enfermedad

subyacente

La demenciaNO ES

consecuencia

del envejecimiento normal

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¡Neurodegeneración

y demencia

NO SON sinónimos!!

Hay demencia sin ND

Hay ND sin demencia

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Demencia

* No es exclusiva de las Enf. ND,

puede estar presente en:

isquemia

daño metabólico

daño tóxico

infección

trauma

* No hay demencia en todas

las Enf. ND

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Stephen Hawking

Física teórica,

cosmología y

ALS

Agujero negro

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Enf. Neurodegenerativas

Sigue…

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