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Prise en charge des microangiopathies thrombotiques

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Prise en charge des microangiopathies thrombotiques. Vincent BRUNOT Interne néphrologie - Montpellier DESC réanimation médicale, Grenoble 2011. Les microangiopathies thrombotiques. MAT : un syndrome anathomo -clinique associant : Des lésions histologiques : la MAT

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Presentation Transcript
prise en charge des microangiopathies thrombotiques

Prise en charge des microangiopathies thrombotiques

Vincent BRUNOT

Interne néphrologie - Montpellier

DESC réanimation médicale, Grenoble 2011

les microangiopathies thrombotiques
Les microangiopathies thrombotiques
  • MAT : un syndrome anathomo-clinique associant :
  • Des lésions histologiques : la MAT
  • Des signes clinico-biologique :
    • Anémie hémolytique mécanique
    • Thrombopénie périphérique de consommation
  • Présence de thrombi au niveau des artérioles terminales et des capillaires
  • peut toucher tous les organes

REIN : SHU

CERVEAU : PTT

Dysfonction d’organe

repr sentation sch matique de l ensemble des mat
Représentation schématique de l’ensemble des MAT

PTT

Greffe de moelle

SHU post diarrhée

CIVD

Mutation du facteur H, I, MCP

Agrégats plaquettaires

FvW et/ou fibrine

Lésions endothéliales

Micro thromboses

Vascularite

Autres :

Cancers métastatiques

Grossesse, Médicaments

Infections, VIH, HTA maligne

Microangiopathie thrombotique

Thrombopénie, anémie hémolytique, dysfonction d’organe

d’après Tsai, JASN 2003

les mat quatres m canismes
Les MAT : quatres mécanismes

LESIONS ENDOTHELIALES

Shigatoxines

Déficit en ADAMTS 13

SHU typique post diarrhée

Purpura thrombotique thrombocytopénique

Anomalie de la régulation de la voie alterne du complément

Origine inconnue

VIH, Cancer, ACN, grossesse, LED, sclérodermie, HTA maligne

SHU atypique

shu typique
SHU typique

Tarr, lancet 2005

King, Bull Epidemiol Hebdo 2009

  • 961 cas entre 1996 et 2006
  • Première cause d’insuffisance rénale aigüe de l’enfant
  • Colite infectieuse : Escherichia coli producteurs de Shiga-toxines
  • Diarrhée :
    • 2 à 12 jours après la contamination alimentaire
    • sanglante dans 90% des cas
    • Abdomen très douloureux
shu typique6
SHU typique
  • Diag+ : Coproculture ou détection des toxines (PCR), sérologie
  • 96% de forme sporadique
  • 80% : enfants de moins de 5 ans
    • 51% des cas en France entre juin et septembre. King, Bull Epidemiol Hebdo 2009
  • Le risque pour un enfant de 10 ans ayant une infection à E. coli O157:H7 de développer un SHU est de 15%

Tarr, lancet 2005

shu typique post infectieux physiopathologie
SHU typique post infectieux : physiopathologie

Ischémie tissulaire

Préférentiellement rénal

EER : 2/3 des enfants

shu atypique
SHU atypique
  • 10% des cas de SHU
  • Mortalité 25%
  • Touche enfant et adulte
  • Cas Sporadiques et Familiaux
  • Récidive fréquente
  • Dysfonction du système du complément :
    • Facteur H (CFH)
  • Cofacteur membranaire (MCP / CD46)
  • Facteur I (CFI)
  • C3
  • Facteur B (CFB)
  • Facteur déclenchant Agression de l’endothélium activation des cellules endothéliales 
  • déclenchement de la coagulation
  • Absence de régulation de la voie alterne du
  • complément

Caprioli, Blood 2006

Sellier-leclerc , J Am Soc Nephrol 2007

Noris, NEJM 2009

purpura thrombotique thrombocytop nique
Purpura thrombotique thrombocytopénique

Moschkowitz E. Acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaires: an undescibed disease. Arch Intern Med 1925; 36:789-93

  • Premier cas décrit en 1924 par Moschkowitz
  • Jeune femme de 16 ans
  • Meurt en 15 jours
  • Anémie importante
  • Fièvre
  • Puis hémiplégie et coma
  • Histologie : thromboses multiples des petits vaisseaux de très nombreux organes profonds
purpura thrombotique thrombocytop nique12
Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • Début brutal
  • Trois femmes pour un homme (premier cas rapporté masculin en 1946)
  • Incidence : 4 cas par million d’habitants et par an
  • Dans sa forme typique, le PTT associe cinq signes principaux :
    • Fièvre : 59 à 98 % des cas
    • manifestations neurologiques : 84 à 92 % des cas ; 20% crise convulsive ; atteinte fugace et fluctuante
    • insuffisance rénale : 50 % des cas, modérée sauf si néphropathie sous jacente, Pu et Hu
    • anémie hémolytique mécanique
    • thrombopénie périphérique
  • Tous les organes peuvent être touchés : cardiaque, pulmonaire, digestive, syndrome hémorragique, pancréatite…

Coppo, EMC hématologie 2005

purpura thrombotique thrombocytop nique13
Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • Un PTT doit être systématiquement évoqué devant :
  • Un antécédent personnel ou familial de pathologie auto-immune
  • AAN
  • Rechercher une infection
  • Anémie hémolytique mécanique :
  • Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés
  • Thrombopénie périphérique
  • Défaillance d’organe: neurologique +++

Coppo, EMC hématologie 2005

purpura thrombotique thrombocytop nique14
Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • une MAT doit être systématiquement évoqué devant :
  • Anémie hémolytique mécanique :
  • Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés
  • Thrombopénie périphérique
  • Défaillance d’organe le plus souvent neurologique et/ou rénale

PTT / SHU ?

Coppo, EMC hématologie 2005

purpura thrombotique thrombocytop nique15
Purpura thrombotique thrombocytopénique

Coppo, EMC hématologie 2005

  • Anapath :
    • occlusion capillaire par thrombis plaquettaires riches en facteur de willebrand.
    • Pas de nécrose, ni vasculite ni infiltrat inflammatoire perivasculaire
  • Accumulation de mégamultimères de FvW chez les patients atteints de PTT
purpura thrombotique thrombocytop nique17
Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • Le PTT non familial est dû à un inhibiteur de la protéase du fvW. La forme familiale semble être causée par une carence constitutionnelle de la protéase. Les patients atteints d’un SHU n'ont pas d’anomalie (Furlan, NEJM 1998)
  • Des anticorps inhibiteurs de la protéase du FvW sont présents chez de nombreux patients avec un PTT (Tsai, NEJM 1998)
  • ADAMTS13 ( A Desintegrin And Metalloprotéase with ThromboSpondin-13 motifs ) métalloprotéinase clivant les multimères de FvW de très haut poids moléculaire
purpura thrombotique thrombocytop nique18
Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • Activation endothéliale (infectieuse+++)
  • libération de mégamultimeres FvW par les cellules endothéliales
  • en l’absence d’ADAMST 13 formation de microthrombis

Lämmle, J Thrombo Haemost, 2005

purpura thrombotique thrombocytop nique19
Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • La prévalence des Ac anti ADAMTS13 est beaucoup plus faible dans les formes secondaires de PTT (grossesse, infections, maladies auto-immunes et de l'utilisation de médicaments comme la ticlopidine et clopidogrel)
  • Les PTT idiopathiques médiéspar les anticorps sont moins sévères, que les formes secondaires mais le risque de récidive de la maladie est plus élevé
  • Jusqu'à 40% des patients atteints de PTT récidivent
  • le risque de récidive est plus élevé chez les patients présentant un déficit en ADAMTS13 grave ou des auto-anticorps anti-ADAMTS13 persistant après rémission

Zheng, Blood 2004 et Hovinga, Blood 2010

purpura thrombotique thrombocytop nique20
Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • De nombreux travaux ont rapporté une association entre la survenue d’un épisode de PTT et un processus infectieux suggérant que des antigènes infectieux pourraient jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie.
  • Différents agents infectieux identifiés à la phase aiguë du PTT, ou dans les jours qui précèdent :
    • Streptococcus pneumoniae, Legionellapneumophila, Listeria monocytogenes,
    • Mycobacteriumtuberculosis,
    • Rickettsiamooseri, Borreliaburgdorferi, Bartonella, Ehrlichia, Leptospira,
    • les Herpesviridae
    • Cryptococcusneoformans.

Coppo, EMC hématologie 2005

slide22
Faire les recherches d’un déficit en ADAMTS 13 et exploration de la voie alterne du complément au moindre doute

Coppo, EMC hématologie 2005

objectif du traitement
Objectif du traitement :
  • PTT:
    • Eliminer les multimères de fvW
    • Supplémenter en ADAMTS 13
    • Éliminer les anticorps anti-ADAMTS 13
  • SHU atypique:
    • Apport de facteur H, I, co-facteurmenbranaire CD46
    • Éliminer les auto anticorps anti facteur H
  • SHU typique de l’enfant :
    • traitement purement symptomatique
traitement plasmatherapie
Traitement PLASMATHERAPIE
  • URGENCE THERAPEUTIQUE +++
    • Peirera et al. Ann Hematol 1995 : étude rétrospective sur 32 patients avec PTT ou SHU.
  • A permis une amélioration nette du pronostic
    • Survie de 10% (271 cas de PTT) en 1966 (Amorosie et al. Medicine 1966)
    • Survie de 91% en 1991 (Bell et al. NEJM 1991)
    • Survie de 65% en réanimation(Pene, ICM 2005)
  • Indiquée dans toutes les MAT sauf le SHU typique de l’enfant (traitement symptomatique), l’HTA maligne (contrôle tensionel), HELLP (extraction fœtale)
l apport de plasma
L’apport de plasma
  • PFC riche :
    • en ADAMTS13
    • co facteurs de la voie alterne du complément(Bymes, NEJM 1977)
  • 30mL/Kg/j
  • La quantité de plasma limitée par la tolérance de l’hypervolémie
les changes plasmatiques
Les échanges plasmatiques

Rock, NEJM 1991

Pene, Intensive Care med 2005

Ariceta, Pediatr Nephrol 2009

Michael, Am J Kidney Dis 2009

  • EP>PFC
  • Rock, NEJM 1991:
    • 102 patients avec PTT (51/51)
    • Réponse initiale meilleure dans le bras EP
    • Amélioration de la survie à 6 mois dans le groupe EP
    • Les patients du groupe EP ont reçu trois fois plus de plasma que le groupe transfusion de plasma
en r animation
En réanimation :

Pene, ICM 2005

Tostivint, NDT 2002 :

étude rétrospective entre 1990 et 1998 (soins intensif néphrologie), 55 SHU de l’adulte

Infection dans 50% des cas

Prévalence 0,35% (112 MAT)

Mortalité 35%

les changes plasmatiques en pratique
Les échanges plasmatiques en pratique

Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003

  • En urgence dans les MAT
  • Par filtration ou centrifugation
  • Soluté de substitution : PLASMA
    • Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé
    • Plasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) non disponible en France
  • 1 volume plasmatique par jour :
    • Réglette de calcul du volume plasmatique
    • Calcul : sang total = 7% du poids corporel et plasma = 55% du sang total donc vol. plam. = 3.85% du poids ( 38 ml/kg)
    • En pratique : 30mL/Kg/j
    • forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j
les changes plasmatiques en pratique32
Les échanges plasmatiques en pratique

Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003

  • Séances quotidienne jusqu’à rémission
    • Plaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N
    • 7 à 9 jours nécessaires en général
  • Au moins 7 jours
  • Puis une séance tous les 2 à 3 jours pendant deux semaines
  • Parfois des périodes de 1 à 3 mois sont nécessaires
  • Relais par infusion de plasma
c omplications des ep
Complications des EP

Howard, transfusion 2006

28 % de complication majeure

Septicémie

Thrombose cathéter

Hémo pneumothorax

les cortico des
Les corticoïdes
  • Prednisone : 1mg/Kg jusqu’à rémission puis décroissance progressive
  • Bolus ?
  • Retenu dans les recommandations anglaises et américaines

Allford, BrJ Haematol2003 et Smith,Transfusion 2003

  • Bell, NEJM 1991 :
    • 108 patients PTT / SHU : prednisone± EP (78 p)
    • Prednisone efficace chez 30 patients / 108
    • Survie 91% > étude de Rock, NEJM 1991 80% de survie
  • Mais Michael, AJKD 2009 :
ptt shu r fractaires
PTT / SHU réfractaires
  • Réponse lente ou pas de réponse après 7 jours d’EP
  • Intensification des EP : 2 échanges/J ; Nguyen, transfusion 2006
    • Bénéfice pas clairement démontré
  • Intensification de l’immunosuppression :
    • Rituximab : Blood 2001
    • Vincristine : JAMA 1982
    • Splénectomie : NEJM 1956
les immunosuppresseurs
Les immunosuppresseurs
  • MAT réfractaires et rechute
  • Vincristine:
    • 1.4 mg/m2(up to 2 mg total dose)
  • Rituximab: anticorps monoclonal anti CD20.
    • Injection de 375mg/m2 hebdomadaire pendant 4 semaines.

Gutterman, JAMA, 1982

Durand, Lancet 1992

Welborn, Am J Haematol 1990

Ferrara, Ann Haematol 2002

Alyssa, transfusion 2005

  • Chemnitz, Am J hematol 2002
  • Gutterman, Blood Cells Mol 2002 Zheng, Ann Intern Med 2003
les autres traitements
Les autres traitements
  • Anti agrégant plaquettaire : sans intérêt Michael, AJKD 2009
  • Splénectomie
  • Immunoglobulines polyvalentes. (rôle délétère à la phase initiale) Centurioni, Haematologica 1995 et Dervenoulas, acta Hematol. 2001
  • Contre-indication des concentrés plaquettaires
    • aggravent le processus thrombotique donc le risque de décès
    • sauf si saignement majeur
    • Mais Swisher, tranfusion 2009
slide38
1) Penser au diagnostic

2) Faire les dosages

Dosage ADAMTS13 et recherche anomalie de la voie alterne du complément

3) Débuter les EP

RITUXIMAB

ad