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Pré-eclâmpsia é um fator independente para perfuração intestinal espontânea nos recém-nascidos muito pré-termosPreeclampsia is an independent risk factor for spontaneous intestinal perforation in very preterm infantsYavuy Yilmaz, H. Gözde Kanmaz Kutman, Hülya Özkan Ulu, F. Emre Canpolat, Nurdan Uras, S.Suna Oguz e Ugur Dilmen (Ankara, Turkey, Turquia)J Matern Fetal Neonatal Med, Early Online, 2013 Nov 7(publicação online)/Novembro de 2013 Apresentação: Marina Lima e Nubia Katia Escola Superior de Ciências da Saúde Internato em Pediatria Geral Hospital Regional da Asa Sul/Hospital Materno Infantil de Brasília Coordenação: Márcia Pimentel de Castro/Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília,6 de abril de 2014
Introdução • Há um aumento de sobrevida de recém nascidos (RN) de extremo baixo peso devido ao avanço rápido do Cuidado Intensivo Neonatal1. • A perfuração intestinal neonatal é uma condição séria que afeta os recém-nascidos (RN) de muito baixo peso. • Perfuração intestinal espontânea (PIE) sem evidência clínica, cirúrgica ou histológica de enterolite necrosante (ECN) tem aumentado nestes RN2-6. • Conhecer a etiologia da PIE é importante para a sua prevenção. • A etiologia da PEI permanece obscura: esteróide pósnatal, indometacina, cateteres arteriais umbilicais, isquemia intestinal, candidíase sistêmica, Staphylococcus coagulase negativo e severa desaceleração intraparto são fatores conhecidos que contribuem7-9. • No entanto, dados maternos e obstétricos para etiologia da PIE são insuficientes(padrão de frequência cardíaca fetal, pH umbilical, etc) 7-9.
Introdução • Entre os prematuros a s PIEs tem sido categorizadas como “ECN”,mas no entanto representam, provavelmente, outra entidade de doença com diferente espectro patogênico7,10-12. A Perfuração intestinal espontânea ocorre primariamente nos RN muito pré-termos nos primeiros dias de vida após o nascimento, não é associado com dieta enteral, ocorre mínima necrose intestinal e está associado com administração de indometacina e dexametasona13,14. • Pouco se conhece a respeito dos fatores de risco pré-natal. • Cetinkaya et al15 demonstraram associação entre pré-eclâmpsia e ECN • Assim, os presentes autores especulam se a pré-eclâmpsia estaria associada a perfuração intestinal espontânea, sendo então conduzido este estudo em um único Centro em uma coorte restrospectiva
Introdução • Pré-eclâmpsia16-18: - É uma doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG) caracterizada por hipertensão, proteinúria e edema -Está associada à alta morbimortalidade materna, morte perinatal, prematuridade e restrição do crescimento intrauterino. -Existe relação entre pré-eclâmpsia e PIE em prematuros de baixo peso? -efeito da pré-eclâmpsia no feto: redução da perfusão placentária, isquemia e prematuridade -a redução do fluxo uteroplacentário leva à hipoxia fetal constiui importante papel patogênico na restrição do crescimento intrauterino19.
Objetivo Determinar o efeito da pré-eclâmpsia materna no desenvolvimento de PIE em RN pré-termos.
Método • Tipo de estudo: coorte retrospectiva unicêntrica. • Grupo de estudo: 160 prematuros cujas mães possuíam pré-eclâmpsia • Grupo controle: 291 prematuros cujas mães eram normotensas. • Pacientes, local e tempo de duração: • RN admitidos na UTI neonatal da Maternidade e Hospital de Ensino Zekai Tahir Burak, Ankara, Turquia. • 451 prontuários de RN prematuros durante 3 anos (06/2009 a 07/2011). • Critérios de Inclusão: • IG ≤ 32 semanas e • Peso do RN ≤ 1500g. • Critérios de exclusão: RN prematuro com anomalias gastrointestinais congênitas
Método • Dados obtidos: História materna e do RN detalhada. • Definição de pré-eclâmpsia16: • PA materna ≥ 140 X 90 mmHg, • albuminúria > = 300 mg/24h e • idade gestacional > 20 semanas. • IG avaliada pela historia obstétrica e confirmada pelo New Ballard. • O peso ao nascer < P10 - considerado como pequeno para a idade gestacional (PIG)
Método • Dados estatísticos: • Nível de significância estatística: p<0,05 • Intervalo de confiança: 95% • Dados analisados pelo SPSS versão 19.0 • Teste de Normalidade para testar a distribuição normal dos dados • Teste de Qui-quadrado: para analisar os dados categóricos • Teste de Mann-Whitney e Student ´s t test: para comparação entre os grupos de acôrdo com a distribuição das variáveis. • Análise de regressão multinominal logística e odds ratio para os fatores de risco incluídos no modelo. • Aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local • Autores sem conflito de interesse
Resultados • Não houve diferença significativa em relação aos dados demográficos nos grupos do estudo (Tabela 1). • Diagnóstico de perfuração intestinal espontânea: 22, sendo 18 no grupo estudado e 4 no grupo controle. • Incidência de morbidades neonatais similar em ambos os grupos. • No modelo de regressão logística múltipla: pré-eclâmpsia (OR=13,5;IC a 95%:2,8-65;p=0,0001);uso de esteróide pré-natal (OR=7;IC a 95%:1,3-37;p=0.002) e restrição do crescimento intrauterino (OR=11.7;IC a 95%:2,2-33.8;p=0,001) foram associados ao desenvolvimento de PIE.
Discussão • Incidência de PIE foi significativamente maior em prematuros que nasceram de mães com pré-eclâmpsia comparado aos prematuros cujas mães eram normotensas (13 vezes mais!) , além da associação significativa com esteróide pré-natal e restrição do crescimento intrauterino (RCIU). • Revisão de literatura: -Principais determinantes de PIE: uso pós-natal precoce de esteróide26, uso precoce de indometacina27 (tem efeitos vasoconstrictores renais e mesentéricos) e combinação de ambos. Desempenham papel causal através dos seus efeitos no trofismo ileal e motilidade -Candida sp e Staphylococcus epidermidis: comumente crescem nas culturas peritoneais de pacientes com PIE28. Não está claro se causam a PIE ou resultam de complicações da PEI. -Corioamnionite: pensado ser um fator de risco, assim como o estresse e o elevado nível de cortisol31 que acompanha. O mecanismo é controverso. A funisite pode ser uma causa direta de PIE30. -Indometacina antenatal, principalmente se dada próximo ao nascimento29. -Ibuprofeno oral profilático para o canal arterial associa-se com aumento da incidência de PIE29. -Acredita-se que a PIE provém de eventos isquêmicos, mas há pouca evidência que dão suporte a este fato.
Discussão • Explicações para associação pre-eclâmpsia e PIE: • A combinação da hipoxia fetal e o aumento da resistência vascular mesentérica pode produzir um estado hipóxico-isquêmico no intestino e/ou na sua mucosa no período antenatal. • Na ausência de uma lesão tecidual direta no intestino, a prolongada exposição à hipoxia pode provê um intestino que é mais susceptível a estase, colonização anormal e supercrescimento bacteriano no período pós-natal31. • A neutropenia, que é vista na pré-eclâmpsia, pode afetar a susceptibilidade a fatores infecciosos, predispondo à sepse32. • Desequilíbrio entre endotelina e óxido nítrico vasoconstricção, devido a interrupção da função celular endotelial pela isquemia-reperfusão e estado de baixa perfusão mantido na pré-eclâmpsia pode levar a ocorrência de PIE. • -Estresses associados, como necessidades metabólicas aumentadas, alterações na integridade da mucosa e infecções cascata de eventos lesão intestinal em prematuros que tiveram trato gastrointestinal imaturo e precário suprimento vascular33,34.
Discussão • Devido a todos estes dados, pode ser proposto que a hipoxia tecidual intestinal antenatal pode possivelmente levar a lesão da mucosa e facilitar a colonização bacteriana, que resulta na PIE nos RN de mães com pré-eclâmpsia. Este importante achado deve ser avaliada em estudos futuros. • RCIU foi relacionado com o aumento do risco de PIE como resultado secundário da pré-eclâmpsia. • Este estudo demonstrou aumento da incidência de PIE com o uso de esteróide antenatal, no entanto Attridge et al35 demonstraram que o uso de esteróide antenatal não se associou com o aumento da PIE. Os resultados conflitantes entre este estudo e o de Attridge et al se deva a grande população estudada por aqueles autores.
ConsideraçõesLimitações do estudo Aspectos negativos: -Banco de dados retrospectivo -Amostras obtidas de um único centro e não podem ser usado para testar diretamente causalidade. Aspectos positivos: • Representa um grupo relativamente grande de casos de PIE, sendo poderoso para investigação de múltiplas variáveis • Primeiro conjunto de dados para demonstrar uma coorte de pacientes com PIE distintos de pacientes cirúrgicos com ECN
Conclusão • Primeiro estudo que avaliou o efeito de pré-eclâmpsia materna no desenvolvimento PIE em prematuros. • O papel da pré-eclâmpsia materna e o seu mecanismo na ocorrência de PIE precisa ser elucidado por estudos prospectivos futuros
Nota do Editor do site • E-mail enviado aos autores questionamos se a presença de alterações do fluxo placentário (diástole zero; diástole reversa)não contribuiu com este alto risco de perfuração intestinal espontânea nesta população estudada um a vez que não houve menção a esta situação. • Dear Kanmaz , thank you for the important paper . For us it was a surprise the high risk of spontaneous intestinal perforation in newborn preterm infants of mothers with pre-eclampsia . We have many pregnant women with preeclampsia and our incidence of SIP is very low. We concern when gestational age is < 29 weeks pregnant and presents the changes in blood flow ( diastole zero / reverse diastole) umbilical arteries. As recently demonstrated by Kempley et al ( Feeding infants below 29 weeks ' gestation with abnormal antenatal Doppler : analysis from the randomized Dis Child Fetal Neonatal trial.Arch Ed2014 ; 99 : F6 - F11 ) the occurrence of necrotizing enterocolitis was significant in these newborns with intrauterine growth restriction . We have great concern with these newborns about the onset and progression of diet . In their study , it would be interesting to have associated antenatal umbilical artery Doppler study in ? Again , thank you for sending the paper . Paulo R. Margotto, de Brasília, BRAZIL. • No entanto, não obtivemos respostas
Trata-se de um recém-nascido pré-termo extremo (IG: 27s+5d; Peso 1000g) que apresentou perfuração intestinal espontânea com 2 dias e a provável causa, corioamnionite (Patogênese:lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção de interleucina 1-ß pela corioamnionite translocação de Candida e Staphylococcus para circulação sistêmica)