Les indices PK/PD pour prédire l’efficacité des antibiotiques

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Les indices PK/PD pour prédire l’efficacité des antibiotiques Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mars 2012 P.L. TOUTAIN

2. Motivations pour trouver des critères de substitution pour juger de l’efficacité et de la sécurité des antibiotiques Puissance limitée des essais cliniques Nécessité de prédire une guérison bactériologique

3. Les indicateurs (marqueurs, critères de substitution, surrogates, indices) in vivo de l'efficacité

4. Que demande-t-on aux indices PK/PD? • D’être mixte (hybrides) c’est à dire de prendre en compte la sensibilité du pathogène (CMI) ce qui est la dimension PD et les propriétés PK de l’antibiotique • De prédire l’issue thérapeutique et les risques d’émergence de résistance • De permettre des ajustements posologiques à la fois pour des justifications PK et PD

5. La vitesse de bactéricidie • La reconnaissance de deux grands types d'antibiotiques a conduit à proposer des indicateurs in vivo de l'efficacité des antibiotiques prenant en compte la concentration et le temps.

6. Les indicateurs in vivo d'efficacité • Indicateur faisant intervenir les concentrations • rapport concentration sérique maximale (Cmax) / CMI • Indicateur faisant intervenir le temps au-dessus de la CMI • T > CMI • Indicateur mixte (temps et concentration) • AUC24h / CMI • avec AUC 24h =AUC calculée sur 24h à l’état d’équilibre

7. Les critères PK/PD • AUC/CMI : quinolones, tétracyclines,macrolides • T>CMI : pénicillines, céphalosporines • Cmax/CMI: aminoglycosides Cmax Cmax/CMI Concentrations CMI Temps 24h T>CMI

8. AUC24h/MIC : definition • AUC = exposition interne • Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique) AUC MIC Concentrations 24 Time (h)

9. AUC CMI Dose / Clairance CMI50(90) Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD PK: capacité à éliminer l’antibiotique PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique  adaptation posologique mixte PK et PD (mixte)

10. Cmax / MIC PK (à l’état d’équilibre) • Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration-dépendants • Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances • Le meilleur indice pour les aminoglycosides • Biodisponibilité (%) • clairance • Vitesse d’absorption • Vitesse d’élimination (clairance et VD) • Facteur d’accumulation qui dépend du temps de demi-vie Cmax MIC90 PD

11. T > MICTemps au dessus de la CMI • T>MIC entre t2 - t1 • les déterminants PK de cet indice sont la clairance , le temps de demi-vie… • Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à l’état d’équilibre Application: Bêtalactamines Demi-vie concentrations CMI Temps (h) 24 t1 t2

12. Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires

13. Localisation des pathogènes Liquide Extra Cellulaire La plupart des bactéries d’intérêt médical - Infection respiratoire • Infection digestive • Etc. • Cellule • (en généraml un phagocyte) • Legionnella spp • mycoplasme (some) • chlamydiae • Brucella • Cryptosporidies • Listeria monocytogene • Salmonella • Mycobactérie • Rhodococcus equi

14. Pour les infections aiguës, dans les tissus non spécialisés, lorsqu’il n’y a pas d’abcès, les concentrations libres d’antibiotique sont les plus pertinentes à prendre en compte pour estimer les concentrations libres de l’antibiotique dans la biophase

15. Universalité des critères PK/PD • Probable (car ils sont PK et PD) • Extrapolation interspécifique facile

16. Valeurs critiques (breakpoints) des indices PK/PD à atteindre pour garantir l’efficacité et la sécurité des antibiotiques

17. Comment détermine-t-on les valeurs critiques In vitro ex vivo in vivo (pendant les titrations de doses ou les essais cliniques)

18. Valeurs typiques à atteindre pour les indices PK/PD pour garantir une efficacité • AUC/CMI : 125 h (5 x CMI) • Cmax / CMI : 10-12 • T>CMI : • 40 à 50% pour les Gram+ • 60 à 80% pour les Gram -

19. Pour en savoir plus sur la signification des unités de l’indice AUC/MIC (des heures) et de sa valeur de 125h

20. Détermination de la dose à partir de la valeur critique de l’indice PK/PD

21. Utilisation des indices PK/PD pour le calcul de la dose • Dose = x x Clairance (24h) PD (mesuré) Valeur critique à atteindre CMI fu x F% AUC/CMI 24h Fraction libre biodisponibilité

22. Nécessité de valider les indices et de déterminer leur valeurs critiques

23. Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne 100 S. pneumoniae Pénicilline Céphalosporines 50 Guérison bactériologique H. influenzae Pénicilline Céphalosporines 0 0 100 50 T>CMI (%) (from Craig and Andes 1996)

24. Validation clinique des indices PK/PD:Les aminoglycosides Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique chez 236 patients ayant une infection à Gram moins et traités avec un aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) 100 80 Response rate (%) 60 2 4 6 8 10 12 Maximum peak/MIC ratio Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

25. Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h 100 AUIC < 125 % patients avec une culture positive 50 AUIC 125-250 AUIC > 250 0 8 12 4 Jours après l’initiation du traitement Schentag Symposium, 1999

26. Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones Maladies sévères & Ciprofloxacine 24-Hr AUC/MIC

27. Standardized PK/PD terminology for anti-infective drugs: an update by Mouton et al. 2005 Int. J. Antimicrobial Agents, 55, 601-607