Pharmacocin tique et pharmacodynamie des antibiotiques
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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques. Dr J P Bedos Service de Réanimation CH de Versailles. Pourquoi optimiser les prescriptions AB ?. Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables - effet inoculum,

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Presentation Transcript
Pharmacocin tique et pharmacodynamie des antibiotiques l.jpg
Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques

Dr J P Bedos

Service de Réanimation

CH de Versailles


Pourquoi optimiser les prescriptions ab l.jpg
Pourquoi optimiser les prescriptions AB ?

  • Population bactérienne « hétérogène » :

    - sensible … mais CMI variables

    - effet inoculum,

    - population S, mais existence de mutants-R

    pré-existant qui vont croître sous traitement

  • Patients « hétérogènes »:

    - expression de susceptibilité génétique infection

    - immunodépression,

    - site infecté variable + lésions variables et

    évolutives dans le temps

    - délai de mise en route du traitement AB

MEMES schémas posologiques et thérapeutique pour TOUS quelque soit les situations

APPRENTIS et SORCIERS !!!!


Fenetre de selection de mutants resistants l.jpg
FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS

Inhibition multiplication/pas de mutation

Multiplication et mutations possibles

T>CMI

Inefficacité anti-bactérienne


Slide4 l.jpg

Pharmacocinétique

Concentration au

site d’infection

Concentration

sérique variant

dans le temps

Posologie

Concentration

dans les autres

tissus


Slide5 l.jpg

Pharmacodynamie

Concentration au

site d’infection

Effets

thérapeutiques

Concentration

sérique variant

dans le temps

Posologie

Concentration

dans les autres

tissus

Effets

toxiques


Slide6 l.jpg

Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie ( = pas d’échec, de résistance, de toxicité, de surcoût)

Patient

Immunité

Génétique

Pharmacocinétique

Toxicité

Site infecté

Résistance

[C] Antibiotique

Bactérie

PharmacodynamieBactériostase/Bactéricidie


Pharmacocin tique pharmacodynamie des ab l.jpg
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB________________________________________

  • Pharmacocinétique

    Ce que l’hôte fait avec le médicament….

    • Absorption Cmax

    • Métabolisme ASCourbe

    • Élimination demi-vie

  • Pharmacodynamie

    Ce que le médicament fait au micro-organisme….

    • Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie

    • Effets post-exposition PAE…

    • Sélection / induction résistance

  • Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000


    Concepts en antibiotherapie antibiotiques concentration ou temps d pendants l.jpg
    CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques concentration ou temps dépendants

    • Concentration (16 à 50/100 x CMI)

    • Temps-dépendance (5 x CMI)

      nature du couple AB-bactérie

      niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique

      pic/CMI

      AUC/CMI

      T>CMI

      Intérêt « potentiel » des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++


    Pharmacocin tique pharmacodynamie corr lations pk pd l.jpg
    Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélations Pk Pd

    Pic

    10

    Pic / CMI

    Concentration

    Aire sous courbe

    5

    CMI

    Vallée

    Temps > CMI

    0

    0

    4

    20

    24

    12

    16

    8

    Heures


    La sensibilit des micro organismes suit une fonction continue potentiellement complexe l.jpg

    Oxa R staph aureus (50)

    Oxa S Staph aureus (97)

    Staph aureus (458)

    256

    1

    2

    4

    8

    64

    32

    16

    128

    0,5

    512

    0,12

    0,03

    0,25

    0,06

    0,001

    0,015

    0,008

    0,002

    0,004

    La sensibilité des micro-organismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe

    Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458)

    S

    I

    R

    300

    250

    Même dose ??

    200

    Et quelle dose

    Pour ceux ci ??

    Frequency (n)

    150

    100

    50

    0

    MIC (µg/ml)


    Pharmacocinetique en reanimation l.jpg
    PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION

    • SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, inducion enzymatique, fixation proteique, oedèmes,….

    • VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++



    Int r t du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l antibioth rapie en r animation l.jpg
    Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation

    • Plus que le risque toxique

      Efficacité optimale

      Réduction du risque d’émergence de mutants résistants

    • Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques :

      • Cmax/CMI : pic

      • AUC/CMI, T>CMI : résiduelle

  • Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées

  • Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation

    variabilité Pk inter et intra-individuelle +++

  • Intérêt économique et collectif


  • Rappels sur la vitesse de bact ricidie des antibiotiques l.jpg
    Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques de l’antibiothérapie en réanimation

    • Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones

    • Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès

    • Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

    • Dosage de la concentration au PIC +++

    Cfu/ml

    • Rapide et intense

    • V augmente avec C

    • Prévention repousse

    • EPA variable A >>> FQ

    0

    5

    Temps (h)


    Rappels sur la vitesse de bact ricidie des antibiotiques15 l.jpg
    Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques de l’antibiothérapie en réanimation

    • Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides

    • Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique

    • Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

    • Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++

    Cfu/ml

    • Lente

    • Intensité liée au

      • Temps de contact

      • Concentration seuil

    • EPA faible

    0

    Temps (h)


    Bacterial killing concentration dependent vs independent l.jpg

    9 de l’antibiothérapie en réanimation

    8

    7

    6

    5

    4

    3

    2

    0

    0

    4

    4

    6

    6

    2

    2

    Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent

    Ciprofloxacin

    Tobramycin

    Ticarcillin

    Log10 cfu/mL

    Contrôle

    1/4 CMI

    1 CMI

    4 CMI

    16 CMI

    64 CMI

    0

    4

    2

    6

    8

    Time (h)

    • Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999


    Quels objectifs pk pd rechercher pour une b ta lactamine t d pendante l.jpg
    Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ?

    • Inf communautaires banales(CMI basse, pas de neutropénie):

      C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps

    • Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie

      (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…):

      C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps

    • C résiduelle  4 à 8 X CMI 100% du temps(=50% interstitielle)


    Pk pd en action l.jpg
    PK/PD en action….. T-dépendante ?_____________________________________

    ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire)

    Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactamede façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g

    Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames :

    8 µg/ml


    Comment obtenir cet objectif l.jpg
    Comment obtenir cet objectif ? T-dépendante ?

    • Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI

    • Fractionnement important des doses =/4h

    • Perfusion prolongée

    • Antibiotique à demi-vie longue = cetriaxone


    Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime l.jpg
    Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime ? T-dépendante ?

    • Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique

    • Bactéries de sensibilité réduite :

      P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii, Providencia, Citrobacter).

    • Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés


    Interet de la dose de charge l.jpg
    INTERET DE LA DOSE DE CHARGE T-dépendante ?

    mg/l

    • Atteindre plus rapidement le Css

    • Réduire le délai pour C>CMI

    • Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée

    • Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire

    h

    • Perfusion 250 mg/h

    • Bolus 2 g

    • IV 2g + perfusion


    Ceftazidime posologie recommandee l.jpg
    CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE T-dépendante ?

    • Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère

      • 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue

        Css = 40 mg/L

    Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie


    Perfusion prolong e de pip racilline tazobactam dans les infections p aeruginosa l.jpg
    Perfusion prolongée de Pipéracilline-Tazobactam dans les infections à P. aeruginosa

    • Etude de cohorte de 194 pts avec infection à P. aeruginosa

    • Deux périodes d’étude:

      • 2000-2002: 3.375 iv pdt 30 min toutes les 4 à 6 h

      • 2002-2004: 3.375 g iv pdt 4h toutes les 8 h

    • Analyse en fonction du score APACHE-II score de 2 paramètres:

      • Mortalité

      • Durée d’hospitalisation après le diagnostic microbiologique

    Lodise et al., CID 2007


    Mortalit 14 jours l.jpg
    Mortalité à 14 jours (%) infections à

    P=0.04

    P=0.5

    Lodise et al., CID 2007


    Dur e de s jour jours l.jpg
    Durée de séjour (jours) infections à

    P=0.02

    P=0.5

    Lodise et al., CID 2007


    Slide26 l.jpg

    Bactéricidie in vitro de la vancomycine infections à

    Stevens, CID, 2006


    Slide27 l.jpg

    Pharmacodynamie de la vancomycine vs infections à S. aureuschez l’animal

    Rybak, CID 2006


    Param tre pr dictif de l activit de la vancomycine chez l homme l.jpg
    Paramètre prédictif de l’activité de la vancomycine chez l’homme

    • Infections à S. aureus incluant bactériémie et endocardite

      • Pas de paramètre PK/PD identifié

      • Pas de relation entre range de concentrations et succès

        Rybak et al., ICAAC 1997; Drew et al., ICAAC 2004

    • Pneumonie à S. aureus meti R

      • 102 pts; pas de relation entre ASC ou résiduelle et survie

        Jeffres et al, Chest, 2006

      • 108 pts; relation ASC/CMI > 400 et succès clinique

        Moise-Broder et al., Clin Pharmacokinet 2004

      • 35 pts; relation ASC/CMI > 345 et succès clinique (76 vs 22%)

        Moise et al., Am J Health Syst Pharm, 2000

      • NB: 1 gr vanco iv : ASC # 200; donc ASC/CMI # 400 pour 1g x 2 et pour CMI=1


    Slide29 l.jpg

    Relation CMI à la vancomycine – échec clinique chez 87 patients

    ayant une infection à S. aureus résistant à la méticilline

    Adapté de Moise-Broder et al, CID 2004


    Influence respective des concentrations de vancomycine et de la cmi l.jpg
    Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI

    • 95 patients avec infection à SDMR

    • Age moyen 72.5 ans; polypathologies

    • 51 (54%) avec CMI = 2 µg/ml

    • Objectif thérapeutique prédéfini: concentration résiduelle libre de vancomycine > 4 X CMI

    • Etude respective de l’impact de la CMI et des concentrations thérapeutique sur l’évolution clinique

    Hidayat et al., Arch Int Med, 2006


    Influence respective des concentrations de vancomycine et de la cmi31 l.jpg
    Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI

    %

    85%

    P=0.02

    62%

    Succès clinique

    Hidayat et al., Arch Int Med, 2006


    Influence respective des concentrations de vancomycine et de la cmi32 l.jpg
    Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI

    • Analyse multivariée: 2 facteurs associés à évolution clinique défavorable:

      • APACHE II score élevé

      • CMI = 2 µg/ml (CA-SFM 2006: cc = 4 µg:ml) ….

    • Pas la concentration résiduelle de vancomycine ...

    Hidayat et al., Arch Int Med, 2006


    Administration de la vancomycine continue ou discontinue l.jpg
    Administration de la vancomycine continue ou discontinue la CMI

    • Randomisation de 160 patients de réanimation avec administration de vancomycine

    • 119 patients avec SMR évaluables

    • Vancomycine administrée :

      • Perfusion continue : 15 mg/kg en bolus de 1 h puis 30 mg/kg/j

      • objectif : plateau 20-25 µg/ml

      • Administration intermittente : 15 mg/kg en 1 h toutes les 12 heures

      • objectif : résiduelle 10-15 µg/ml

        • Wysocki et al., AAC, 2001


    Administration de la vancomycine continue ou discontinue r sultats 1 l.jpg
    Administration de la vancomycine continue la CMIou discontinue : résultats (1)

    • Efficacité comparable (intermittente vs continue)

    • Eradication à J5 : 48 % vs 54 %

    • Echecs à J10 : 26 % vs 21 %

    • Echecs fin de traitement : 19 % vs 21 %

    • Décès liés à l ’infection : 12 % vs 10 %

      • Wysocki et al., AAC, 2001


    Administration de la vancomycine continue ou discontinue r sultats 2 l.jpg
    Administration de la vancomycine continue la CMIou discontinue : résultats (2)

    • Toxicité comparable

    • Obtention plus rapide de l’objectif avec la perfusion continue (36 h vs 51 h, p = 0.03)

    • Variabilité inter-patients plus faible avec la perfusion continue

    • Monitorage plus facile et moins coûteux

      • Wysocki et al., AAC, 2001


    Pharmacodynamie de la vancomycine quelle r siduelle l.jpg
    Pharmacodynamie de la vancomycine: quelle résiduelle ? la CMI

    • Activité surtout ASC-dépendante in vivo, évaluée par la résiduelle

    • Concentrations résiduelles nécessaires:

      • Supérieures à la CMI (x 2-4)

      • CMI90: 1µg/ml (SENTRY, Jones CID 2006)

      • Fixation protéique: # 50% Vm

      • Diffusion extra-vasculaire # 50%

      • Recommandation ATS: > 15 µg/ml en résiduelle, sans preuve ….

    Stevens, CID 2006; Kollef, CID 2007


    Slide37 l.jpg

    Netilmicine la CMI

    Bactéricidie concentration dépendante :

    exemple avec les aminoglycosides

    9

    Contrôle

    1/4 x CMI

    8

    1/2 x CMI

    7

    6

    Log10 unités formant colonies/mL

    5

    4

    1 x CMI

    2 x CMI

    3

    4 x CMI

    8 x CMI

    2

    0

    4

    Heures

    1

    2

    3


    Slide38 l.jpg

    Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides la CMI

    Cmax/CMI

    : efficacité, prévention des résistances

    Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale

    Cmax/CMI >10

    AUIC>100

    Optimisation du schéma posologique :

    Dose unique journalière (efficacité ± accrue, toxicité réduite)

    R. Garraffo Nov 1999


    Concepts en antibiotherapie administration once day des ag lors des infections pyocyanique l.jpg
    CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE la CMIAdministration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique

    • Bactéricidie C dépendant

      + résistance adaptative

      + risque élevé de sélection de mutants résistants

      Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI

    • Seule la dose unique permet cet objectif

      + EPA ++++ sur Pyo

      + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo :

      78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine

      pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L) = 25/30 mg/kg

      Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (valeur critique 4 mg/L) = 6/8 mg/kg

    • Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière


    Place des nouvelles mol cules l.jpg
    Place des nouvelles molécules la CMI

    Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones vis-à-vis de S. pneumoniae

    S≤1 R>2Pic/CMI ≥12 AUC/CMI>25-250

    R AUC/CMI > 100


    Fluoroquinolones ajuster la dose pour un cmi donn e l.jpg
    Fluoroquinolones : la CMIajuster la dose pour un CMI donnée…..

    Dosage journalier ASC CMI pour

    ASC24h/CMI=125

    __________________________________________

    400 17 0.125

    800 34 0.25

    1200 51 0.5

    __________________________________________

    *sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg


    Asc 24h mic 125 et pic cmi 10 comme param tres fixant la limite de sensibilit aux fq l.jpg
    ASC la CMI24h/MIC = 125 ET Pic/CMI>10 comme paramètres fixant la limite de sensibilité aux FQ

    « CMI crit ». PK/PD (mg/L) NCCLS

    FQ Dose ASC/CMI pic/CMI Bkpt

    (mg/24h) (24h) (mg/L)

    _________________________________________________

    norfloxacine 800 0.10.24

    ciprofloxacine 500 0.10.21

    ofloxacine 400 0.2-0.40.3-0.42

    lévofloxacine 500 0.4 0.4-0.52

    moxifloxacine 4000.40.42

    * US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN® , CIPRO® , FLOXINO® , LEVAQUIN® , TEQUIN® and AVELOX®


    Slide43 l.jpg

    Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa

    Probabilité de guérison >90% si:

    Pic/CMI> 8

    ou

    ASC/CMI > 123

    . Zelenitzky et al, JAC 2003


    Slide44 l.jpg

    Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique

    et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa

    (> 1800 mg)

    Zelenistsky et al., AAC 2005

    CA-SFM: cc : 1 µg/ml


    Pharmacodynamie des fluoroquinolones conclusions l.jpg
    Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions du régime thérapeutique

    • Concentration et dose-dépendance

    • Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité

    • Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo:

      • Pic/CMI > 12

      • ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation

  • Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité d’atteindre la cible.


  • Slide47 l.jpg

    PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE du régime thérapeutique

    Choix Posologique

    Modalités d'administration

    Prélèvements +++

    Antibiotique

    Variabilité de la cinétique

    Associations médicamenteuses

    Compliance

    Infection

    Nature de la bactérie et virulence

    Sensibilité aux antibiotiques

    Site et gravité

    Variable dans un

    même inoculum

    Patient

    Terrain (Immunité…)

    Evolution physiopathologique

    Dose faible

    Trop long

    Trop large

    Réévaluation J3

    Susceptibilité génétique

    Ecologie bactérienne

    Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique


    Slide48 l.jpg

    90 du régime thérapeutique

    80

    70

    60

    50

    Nombre de déterminations

    40

    30

    20

    10

    0

    150

    200

    250

    300

    350

    400

    450

    500

    550

    600

    650

    Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (5)

    VD des aminosides en réanimation chirurgicale

    Cette demande est légitimée par les fortes variabilités de VD observées

    Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kg

    n = 181 patients, 369 déterminations

    • 66 genta.

    • 95 tobra.

    • 20 amika.

    Volume de distribution (ml/kg)

    DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330


    Slide49 l.jpg

    Chez le sujet de réanimation, leVD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité

    0,7

    VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

    .

    .

    0,6

    .

    .

    .

    .

    0,5

    .

    .

    .

    .

    .

    .

    .

    0,4

    .

    Vd (l/kg)

    .

    .

    .

    0,3

    .

    .

    .

    .

    .

    .

    [IGS2 vs ODIN]

    0,2

    0,1

    0

    0

    4

    8

    12

    16

    20

    24

    Score APACHE II

    MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993


    Slide50 l.jpg

    Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (6) -

    Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale

    n = 11 patients, dont 6 polytraumatisés

    fonctions hépatique et rénale normales

    Pipéracilline (40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) + AG

    AG 3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique)

    Corrélation • Clcr / Urée urinaire

    • Age

    • Albuminémie / Prot. totales

    • Bilirubine / ASAT

    SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18: 37-41


    Slide51 l.jpg

    m = 1.5 h [0.25 - 7.24] (6) -

    (f. rénale normale)

    vol. sain : m = 1.0 h

    6

    2

    1

    2

    3

    7

    8

    Demi-vie (h)

    Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (7) -

    Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale

    VD

    t1/2

    m = 0.37 l/kg

    vol.sain= 0.20 à 0.25 l/kg

    4

    Nombre de patients

    2

    0.10

    0.20

    0.30

    0.40

    0.50

    1.20

    1.30

    Vol. de distribution (l/kg)

    % de la variance % de la variance

    • 35 % expliqué par albuminémie • 40 % expliqué par Clcréat

    si < 35 g/l alors VD = 0.52 l/kg • 30 % expliqué par âge

    si > 35 g/l alors VD = 0.21 l/kg • 16 % expliqué par VD

    Cl rénale (40 %), non rénale (60 %) corrélées à bilirubine :

    (= 1ers signes, de défaill. multi viscérale ?)

    SHIKUMA, Crit. care Med., 1990, 18: 37-41


    Slide52 l.jpg

    Expérience de l ’hématologie (6) -

    (Dominique NAVAS et Gilles POTEL, Nantes)

    • Ceftazidime - 2 g toutes les 8 h + aminoside

    • Objectif : Cmin = 5 x [C]crit = 5 x 4 = 20 mg/l

    • Résultat : Cmin = 0.5 - 39 mg/l (n = 23)

    - 24 % sont  20 mg/l

    - 0 % sont  40 mg/l

    NAVAS. D, Int. J Antimicrob Agents, 2006, 27 : 102-107


    Concepts en antibiotherapie r sistance adaptative et aminoside effet 1 er dose l.jpg
    CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE (6) -Résistance adaptative et aminoside (effet 1er dose)

    • Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes aprés la 1er dose d’aminoside

    • Conséquence : CMI augmente

    • Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA

    • Réversible après 24h

    • Implique principalement Pyocyanique et E coli

    • explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour contrebalancer l'effet


    Concepts en antibiotherapie effet inoculum l.jpg
    CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE (6) -Effet inoculum

    • Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum

    • Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en phase stationnaire

    • Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème

    • Justifie les 2 à 5 j d’AG(non sensible à l’effet inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement


    Concepts en antibiotherapie effet post antibiotique l.jpg
    CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE (6) -Effet post-antibiotique

    • Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations

    • Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation)

      betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo

      aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyo

      flagyl

    • Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA

    • EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires

    • EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB

    • pH acide, neutropénie, inoculum lourd diminue l’EPA


    Pharmacodynamie de la vancomycine l.jpg
    Pharmacodynamie de la vancomycine (6) -

    • Bactéricidie lente temps dépendante :

    • Objectif Pk/Pd: C Résiduelle = 25/30 mg/l; AUIC > 250

      • Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j

      • Perfusion continue :pour atteindre concentrations de

        • 25 à 35 mg/l (sérum)

        • 4 à 7 mg/l (LCR)

      • Durée pour Css 3 à 5 j

        Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h (Brinquin et col)

    CMI


    Slide57 l.jpg

    Ciprofloxacin in hospital-acquired pneumonia (6) -

    Fluoroquinolones en clinique

    100

    24h-AUC

    MIC

    80

    <125

    60

    Démonstration

    du rôle du rapport

    ASC24h/CMI

    % of patients with positive culture

    40

    125-250

    20

    >250

    0

    0

    15

    10

    5

    Forrest et al., AAC, 1993

    days


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