抗生素（ Antibiotics）

第十九章 抗生素（Antibiotics）

第一节 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素是含有β-内酰胺环的一大类抗生素，以青霉素类、头孢菌素类为典型代表，还包括非典型β-内酰胺类抗生素。该类药物具有高效和不良反应低的特点，是临床应用品种最多、发展最快、应用最广泛的一类抗生素，在各种细菌感染的治疗中占有重要地位，目前用于临床的约100余种，占全部抗菌药处方的60％以上。

ß-内酰胺类抗生素分类 • 是一类结构中含有ß-内酰胺环的抗生素。青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素非典型的ß-内酰胺类抗生素

一、青霉素类 1.天然青霉素（penicillin G） • 理化性质基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和侧链组成，母核中的β-内酰胺环对抗菌活性起重要作用。 • 易溶于水，水溶液不稳定 • 在室温中放置可逐渐分解失效 • 水解生成具抗原性的降解产物 • 临配临用

体内过程 • 不耐酸，口服无效. • 脑脊液浓度低，但炎症时加大剂量可达有效浓度，主要原形经尿排泄. • T1/2为0.5∼1h，有效血浓度维持4∼6h。与丙磺舒合用有协同作用. • 难溶性制剂普鲁卡因青霉素（持效１d）和苄星青霉素（长效西林，持效1５d）.

抗菌作用与抗菌谱 • G+球菌　溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。 • G+杆菌　白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、 • 厌氧杆菌等。 • G-球菌　脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌。 • 螺旋体　梅毒螺旋体、钩端螺旋体。 • 放线菌

抗菌机制 Ｇ+菌粘肽含量高，且菌体内渗透压高，使水分不断内渗,以致菌体肿胀、变形。加之敏感菌细胞壁自溶酶活化，促使细菌裂解、死亡。机制：与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。特点： • 对Ｇ+菌作用强，对Ｇ-菌作用弱； • 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱； • 对人体毒性小。

耐药性（Resistanceto Drug） 又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。细菌抗药性的产生

临床应用 敏感菌感染——首选 • 如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌所致的大叶肺炎、败血症等； • 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 • 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） • G+杆菌感染（破伤风、白喉等） • 放线菌病宜大剂量，长疗程。

不良反应 • 毒性低 • 过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克） • 预防措施 ①询问病史（用药史、过敏史、家族史） ②皮试 ③ 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸) ④避免在饥饿时用药，注射后观察30分钟。 ⑤准备抢救药物(肾上腺素、激素、抗H1受体药等) 处理：肾上腺素，维持呼吸和循环功能。

青霉素在造福人类的同时亦带来了严重过敏反应青霉素在造福人类的同时亦带来了严重过敏反应

防治原则 寻找变应原，避免再次接触（Ⅰ型超敏反应的皮肤试验）

2.半合成青霉素 （1）口服青霉素类（苯氧青霉素类）青霉素Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶。

（2）耐酶青霉素类（异恶唑类青霉素） 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸。

（3）广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱（铜绿假单胞菌无效），耐酸不耐酶应用（1）伤寒与付伤寒（2）尿路感染、胆道感染（浓度高）（3）流杆杆菌性脑膜炎

（4）抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 哌拉西林 (piperacillin) 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）不耐酸、不耐酶。 • 羧苄西林与替卡西林——绿脓杆菌感染 • 哌拉西林与美洛西林——G-杆菌严重感染

二、头孢菌素类抗生素 • 头孢菌素类抗生素为7-ACA衍生物，作用机制同青霉素。头孢菌素类具有：抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。 • 头孢菌素类发展很快，可分四代。第一代有头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉等；第二代有头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克洛等；第三代有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮、头包曲松等；第四代有头孢吡肟。

作用特点 1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代（第四代对G+菌作用较强），而对G－菌的抗菌力则一代比一代强。 2.酶稳定性：头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定。 3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。 4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。

临床应用 • 头孢菌素用于严重的细菌感染 • 第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染 • 第二代：用于G-菌感染 • 第三代：用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效。 • 第四代：对耐第三代头孢菌素的 G-杆菌仍有效。穿透力强，脑脊液浓度高。

不良反应 • 过敏反应：与青霉素有部分交叉过敏反应。 • 肾损害：主要为第一代头孢菌素。 • 凝血障碍：头孢呱酮、头孢孟多长期大量应用致低凝血酶原血症。 • 口服胃肠反应

抗生素使用现状

抗生素的滥用 据统计，金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素G的耐药率，在20世纪40年代初仅为1％，到上世纪末则飙升超过90％；一种耐药性极高、致病力极强的耐甲氧西林金葡菌，1974年的分离率为2％，而到上世纪末则迅速增至39.7％，成为导致医院内严重细菌感染的主要致病菌。与此同时，另一种导致严重社区感染的耐药菌株，耐青霉素肺炎链球菌亦迅猛发展。事实证明，临床所用有效的抗菌药物都有可能出现耐药菌株，而且不少致病菌还会对多种抗菌药物呈耐药性，即“多重耐药性”。

抗生素已成为家庭必备药 • 药店里抗生素随便买

60％的耳聋孩子因用药不当造成中国聋儿康复研究中心的专家在接受媒体采访时说，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例高达30％至40％，而一些发达国家只有0.9％的比例。抗生素致残--聋哑儿童

第二节氨基苷类抗生素 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、西梭霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素等抗菌素在化学结构上都是具有氨基糖分子与非糖部分的苷元结构而成的苷，因此，统称氨基糖苷类抗菌素。

1.化学结构基本相似：碱性,易溶于水, 性稳定。2. 抗菌谱极相似：对革兰氏阳性菌、革兰阴性菌均有作用，主要对革兰氏阴性菌有强抗菌活性，在碱性中作用增强，静止期杀菌强。3.抗菌原理相同:主要阻碍细菌蛋白质的合成而杀菌。氨基苷类抗生素的共性

4.体内过程基本相似：口服难吸收,在肠内成高浓度;肌注或皮下注射给药吸收迅速;主要分布于细胞外液;在肾皮质及内耳外淋液浓度较高,体内不被代谢,大部分以原形从肾泄。5.易产生抗药性：可产生完全或部分交叉药性,产生机制是由于细菌产生钝化酶。4.体内过程基本相似：口服难吸收,在肠内成高浓度;肌注或皮下注射给药吸收迅速;主要分布于细胞外液;在肾皮质及内耳外淋液浓度较高,体内不被代谢,大部分以原形从肾泄。5.易产生抗药性：可产生完全或部分交叉药性,产生机制是由于细菌产生钝化酶。

(1)过敏反应:嗜酸性粒细胞增多，皮疹，发热，严重过敏性休克(尤以链霉素易引起，发生率仅次于青霉素G)。(2) 耳毒性耳蜗神经损害:听力减退或耳聋 (发生慢) ，发生率:新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素>链霉素 6. 主要不良反应： (3)肾毒性 (4) 神经肌肉阻断作用

药物相互作用? 某种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。

药物相互作用 临床疗效、毒副作用作用减弱作用增强

太好了!!!! 临床疗效增加，毒副作用减小。

糟糕！！！ 临床疗效降低、毒副作用增加。

高血压危象 低血压休克严重药物相互作用实质器官损害惊厥低血糖昏迷出血

第三节大环内酯类抗生素 是一类具有14∼16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素第二代大环内酯类罗红霉素阿奇霉素克拉霉素罗他霉素第三代大环内酯类泰里霉素 HMR3004

大环内酯类抗生素 【抗菌谱】 1.抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等相似 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、螺旋体、放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等略广军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌

大环内酯类抗生素 【临床应用】 1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者——首选； 3.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。

大环内酯类抗生素 【耐药性】 1.细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复。 2.本类药物存在不完全交叉耐药性： ①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。 ②对第一代大环类耐药的菌株对第二代仍敏感。 ③对第二代大环类耐药的菌株对第一代也耐药。

大环内酯类抗生素 【不良反应】 1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应(主要）静滴——血栓性静脉炎 2.肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可恢复正常。 3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。

第四节人工合成抗菌药 一、喹诺酮类药物(quinolones) 第一代萘啶酸(1962,已弃用) 第二代吡哌酸(1974) 第三代诺氟沙星(1979) 培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星第四代加替沙星、克林沙星

抗菌作用 【抗菌谱】 1. G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球、绿脓（环丙、氧氟）。 2. G+菌：金葡、链球。 3. 其它：分枝杆菌、支原体、衣原体、立克次体。 4. 谱广抑菌

【临床应用】 1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等。 2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤。 3、呼吸道感染肺炎球菌、支原体引起肺部及支气管感染。 5、绿脓菌感染：氧氟、左氧氟、环丙沙星。 6、其他骨髓炎、关节感染。 7、五官科感染、伤口感染。 8、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）

【不良反应】 1.胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、胃部不适（发生率3-5%）。 2.中枢神经系统毒性兴奋症状：轻者头痛、失眠，重者精神异常抽搐、惊厥。 3、皮肤反应及光敏反应水肿、皮肤瘙痒、光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者皮肤糜烂、脱落，停药可恢复。 4、其他可能引起负重关节软骨损伤，儿童可致关节痛和关节水肿。孕妇、乳母避免用。

【禁忌症】 • 过敏者；精神病/癫痫病史； • 儿童、孕妇/授乳妇女。

【药物相互作用】 • 抗酸药、含金属离子的药物可减少其生物利用度，避免同服。 • 慎与茶碱或非甾体类抗炎药合用，增加其中枢毒性反应。依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢。 • 环丙沙星、洛美沙星、司氟沙星避免日照保存、应用，患者用上述药期间避免日照。

二、磺胺类药物

【抗菌谱】——较广（多数G+、G-菌） 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）。次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）、沙眼衣原体、疟原虫（SDM）。无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体。

【选择性应用】 • SD(磺胺嘧啶)——脑膜炎球菌 • SMZ（磺胺甲恶唑）——伤寒 • SDM（磺胺多辛）——疟原虫（麻风、结核） • SML、SD-Ag（磺胺米隆、磺胺嘧啶银）——绿脓

【抗菌机制】 抑制二氢叶酸合成酶，抑制核酸、蛋白质合成。

【耐药性机制】 （1）细菌二氢叶酸合成酶改变——与磺胺亲和力 （2）细菌改变叶酸代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等。（3）细菌灭活磺胺的能力增加。（4）细菌对磺胺类通透能力降低。

【体内过程】 全身给药体内分布广，蛋白结合率低的易过血脑屏障；主要在肝脏代谢为乙酰化物，在肾脏排泄（原形、乙酰化物、葡糖酸结合物），酸性尿中易析出结晶。

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