FMF( Ailesel Akdeniz Ateşi )

1. FMF( Ailesel Akdeniz Ateşi ) Hazırlayan :Arş Grv. Fadime M. İÇDUYGU

2. FMF ( Ailesel Akdeniz Ateşi ) • FMF ( Ailevi Akdeniz Ateşi ) genellikle Akdeniz ülkeleri halklarında (daha çok Türk, Arab, İspanya kökenli Sefardik Yahudilerde ve Ermenilerde) görülen, tekrarlayan akut ateş ve seröz zarların iltihabı ile karakterize, otozomal resesif geçişli, genetik (kalıtımsal) bir hastalıktır.

3. FMF’ in Klinik Tablosu • Hastalığın birbirinden bağımsız iki ayrı klinik tablosu vardır:1-Ani başlayan ve kısa süreli karın, göğüs veya eklemlerde ağrı ile birlikte yüksek ateş olması, 2-Genç yaşta bile böbrek yetmezliğine neden olabilen böbrek amiloidozu.

4. FMF’ in Klinik Tablosu • Hastaların bir kısmında artrit bulguları gözlenmekle beraber, karın ağrısı en belirgin klinik bulgudur. Vaskülit (damar iltihabı) ve amiloidoz hastalığın dikkat edilmesi gereken yönleridir. Amiloidoz; böbrek yetmezliğine yol açabilmesi nedeniyle, en önemli komplikasyondur.

5. FMF’ in Klinik Tablosu • Toplumumuzda her 1000 kişiden 1 ila 3'ü FMF hastasıdır. Hastaların %60'ı 10 yaş altındadır. %90'ı 20 yaş altında klinik bulgu verirler. %5-10'u da 20 yaşından sonra ortaya çıkar. FMF 40 yaşından sonra nadiren ortaya çıkar. Yani esas olarak çocukluk çağı hastalığıdır.

6. FMF’ in Klinik Tablosu • Hastalık çocukluk yaş grubunda cinsiyet ayrımı gözetmezken, erişkin yaş grubunda erkeklerde 1-2 kat daha sık görülmektedir. Bu durumda kadın seks hormonlarının atakları önleyici nitelikte olması ile açıklanabilir. • Hastalığın görülme sıklığı bölgeden bölgeye değişir.

7. FMF’ in Klinik Tablosu • Olguların %95'inde görülen periton tutuluşu; şiddetli karın ağrısı ile birlikte gerginlik hali, hipertoni, barsak seslerinde azalma, bulantı, kusma ve lökositoz gibi akut batında görülen bulguların ortaya çıkmasına neden olur.

8. FMF’ in Klinik Tablosu • Bu nedenle FMF krizi doktorlar tarafından (apandisit vb) akut batın komplikasyonlarıyla karıştırılabilir. Bu bulgular hastada birden fazla laparotomi (akut batında teşhis amacıyla karın içinin araştırılması işlemi) yapılmasına neden olur. Karın ağrısı ile birlikte nöbetler süresince (özellikle çocuklarda) kabızlık vardır.

9. FMF’ in Klinik Tablosu • Eklem ağrısı %50-60, göğüs ağrısı %20-40 olguda görülmesi bakımından karın ağrısı ile birlikte bu hastalıktaki en sık bulgulardır. Bunların tümü beraber olabileceği gibi tek tek de görülebilir. Göğüs ağrısı ve eklem ağrısının ortak özelliği tek taraflı olmasıdır. Göğüs ağrısı göğüsün önünde, arkasında (sırtta) veya yanında olabilir. Ağrıdan dolayı hasta rahat nefes alamayabilir.

10. FMF’ in Klinik Tablosu • Eklem ağrısı ise genelde ayak bileği ya da dizde olur. Ağrı ile birlikte bazen eklemde şişlik ve (erizipel benzeri eritem denen FMF'e özgü) kırmızı döküntüler de olabilir. Eklem tutulumu karın vb. diğer tür tutulumlardan daha uzun sürer, fakat bir haftada iyileşir. Vaskülite bağlı olarak da kanama gibi GİS belirtileri oluşabilir.

11. FMF’ in Klinik Tablosu • Nadir görülen bulgular arasında bacak ağrıları, perikardit (kalp dış zarı iltihabı ), myozit (kas iltihabı ), menenjit (beyin zarı iltihabı ), orşit (testis iltihabı) da yer alır. Eklem bulguları (artrit), myozit ve orşit genelde çocuklukta görülür, yaş büyüdükçe giderek bu bulgular daha az görülür.

12. FMF’ in Klinik Tablosu • FMF'li çocuklarda Henoch Schönlein Purpurası (HSP) ve Poliarteritis Nodosa (PAN) vs. damar iltihabı ile karakterize hastalıkların sık görülmesi de dikkat çekicidir. Bu hastalıkların FMF ile ilişkili olduğuna dair bilimsel veriler vardır. Profilaktik (koruyucu) kolşisin tedavisi ile bu tip olguların çoğunda remisyon (iyilik hali) sağlanır.

13. FMF’ in Klinik Tablosu • Ataklar,çoğunlukla 1 ila 4 gün arasında sürmekte olup, atak esnasında lökositoz, yüksek sedimentasyon hızı,artmış fibrinojen ve C reaktif protein gibi akut faz reaktanları belirgindir. Hastalığın nadir görülen formlarında rekürrent orşit ve menenjit bildirilmiştir.

14. FMF’ in Klinik Tablosu • Hastalığın fizyopatolojisinden, FMF hastalarında % 10 kadar azaldığı tespit edilen C5a proteini sorumlu tutulmaktadır .Moleküler ağırlığı 40.000 dalton olan C5a proteini, normalde peritoneal sıvı içinde bulunmakta ve inflamasyondan sorumlu olan nötrofil kemotaksisini antagonize etmektedir. İnflamatuvar artritten de aynı molekülün sinoviyal sıvıda azalmasının etken olabileceği bildirilmiştir

16. FMF’ in Klinik Tablosu • Hastalıkta tanı koydurucu 4 ana kriterin yanısıra 5 yardımcı kriter ve tanıyı destekleyici kriterler vardır. Tanı için; en az bir major kriterin yanısıra ikiden fazla minor kriter, veya bir minor kriterin yanısıra ikiden fazla destekleyici kriter, veya bir minor kriterin yanısıra aşağıda sayılan destekleyici kriterden ilk beşinden en az dördünün mevcudiyeti gereklidir.

17. FMF’ in Klinik Tablosu • Major kriterler :Tekrarlayan ataklarda :1- Jeneralize peritonit (yaygın karın zarı iltihabı )2- Tek taraflı pleurit (göğüs zarı iltihabı ) veya perikardit (kalp dış zarı iltihabı )3- Monoartrit (Tek bir eklemin iltihaplanması): (Diz, kalça veya ayak bileği eklemlerinden biri)4- Sadece yüksek ateş olması

18. FMF’ in Klinik Tablosu • Minör (yardımcı) kriterler :1- Karın tutulumu ile karakterize ataklar2- Göğüs tutulumu ile karakterize ataklar3- Eklem tutulumu ile karakterize ataklar4- Hareketle artan bacak ağrısı5- Kolşisin tedavisine olumlu yanıt

19. FMF’ in Klinik Tablosu • Tanıyı destekleyici kriterler :1- Ailede FMF hastalığının olması 2- Ailenin Akdeniz ırkından olması (hangi ülkede yaşarsa yaşasın)3- Hastalığın başlangıç yaşının 20'den küçük olması4- Atakların tipik olması ve özellikleri5- Hastanın ataklar esnasında istirahate ihtiyaç duyması

20. FMF’ in Klinik Tablosu • 6- Ataklar arasında semptomsuz dönemlerin olması7- Enflamasyonu gösteren bazı laboratuvar verilerinin olması; Lökositoz, sedimantasyon hızının artışı, serum Amiloid A ve fibrinojen değerlerindeki artışlar.8- Dönem dönem proteinüri (idrarda protein çıkması) ve hematüri (idrarda kan çıkması) olması 9- Laparatomi ve appendektomiden bir sonuç elde edilememiş olması10-Hastanın anne-babasının akraba evliliği yapmış olması.

21. FMF in Moleküler Temeli • FMF otozomal resesif geçişli kalıtsal bir hastalıktır. •  FMF hastalığıyla ilgili olan tek gen MEFV(pyrin) genidir. Pyrin geni, 16. kromozomun kısa kolunda (16p13.3) haritalanmış 60 kb'lik bir genomik DNA'ya sahiptir ve 781 aminoasitli bir proteini (pyrin) kodlamaktadır.

22. FMF in Moleküler Temeli • Pirin proteinin FMF atakları sırasında inflamasyon yerinde nörofillerin aktivitesi ve inflamasyonun inhibe edilmesinde rol aldığı belirtilmektedir. Bu bulgulara rağmen yine de FMF’in kesin etyolojisi anlaşılamamıştır

23. FMF in Moleküler Temeli • FMF’den sorumlu olan MEFV geni: • 10 ekzondan oluşmaktadır. • 2. ve 10. ekzonlar mutasyonların en fazla meydana geldiği ekzonlardır. • Diğer ekzonlarda da mutasyonlar oluşabilmektedir. 

24. FMF in Moleküler Temeli • FMF’li olgularda en sık görülen M694V mutasyonu: • MEFV geninde 2080. nükleotitte (694. aminoasit) valinin metionin ile yer değiştirmesine neden olmaktadır. • M694V mutasyonunu taşıyan FMF hastalarında kronik böbrek yetmezliği ile sonuçlanan amiloidoza gidiş oranı %55 olarak bildirilmiştir.

25. FMF in Moleküler Temeli • Aşağıda Türk toplumunda en sık rastlanan MEFV geni mutasyonları yer almaktadır: • V726A • M694V • M694I • K695R • M680I • A744S • E148Q • R761H

26. FMF in Moleküler Temeli • MEFV geninin tamamı DNA dizi analizi ile incelenebilmektedir. Değişik yayınlarda 70’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Söz konusu mutasyonların çoğunluğu missens mutasyon olmakla birlikte nonsens ve delesyon mutasyonları da tanımlanmıştır. • Mutasyonların büyük bir bölümü ekson içerisinde küçük bir alanda lokalize olmuştur 

27. FMF in Moleküler Temeli • FMF tanısı konan hastaların ancak %99'unda mutasyon saptanabilmektedir • Ülkemizde taşıyıcılık oranı (1:5) oldukça fazladır ve hiçbir şikayeti olmayan kişilerin de hastalıkla ilişkili bir mutasyonu taşıma olasılığı yüksektir.

28. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • Laboratuvarımızda FMF testleri Real-Time PCR yöntemi kullanılarak çalışılmaktadır. • Bu yöntem türk toplumunda en sık görülen 5 mutasyonu taramaktadır: • E148Q, • M694V, • M694I, • M680I, • V726A

29. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • Real-Time PCR yöntemi mutant ya da wild kuyucukta referans boyaların yaptıkları ışıma sonucu elde edilen piklere göre amplifikasyonun olup olmadığını tespit ederek mutasyon taraması yapılmasına olanak sağlar.

30. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • Çalışılan 5 mutasyonun her birisi için wild ve mutant amplifikasyon mikslerinin olduğu kit hazır olarak gelmektedir. • Hazır olarak gelen kit hasta sayısına göre firma tarafından verilen PCR tüplerine 20.5 µl olarak paylaştırılır, içine 0,3 µL hot start Taq DNA Polimeraz ve 5 µL DNA örneği eklenerek cihaza yüklenir. PCR kontrolü DNA ,RNA free su kullanılarak yapılır.

31. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • Öncelikle PCR işleminin başarılı bir şekilde olup olmadığını kontrol etmek için internal kontrollere bakılır. • Sonra gerekli aralıklar belirlenip DNA örneklerinin pikleri incelenerek hastanın herbir mutasyon açısından değerlendirmesi yapılır. • Real-Time PCR cihazına bir seferde 7 hasta yüklenebilir.

34. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • Bu yöntemin avantajları: 1- PCR kurulma süresi hariç cihazın 01:08 dakikada sonuç vermesi 2-Sonuçlarda tereddüt oluşturacak durumlara sık rastlanmaması 3-Cihazın her çalışmayı kayıt edebilmesi

35. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • Yöntemin Dezavantajları: 1-Tek seferde az sayıda hasta çalışılması 2-Fazla miktarda (hacim olarak) DNA örneği kullanılması 3- Her çalışmada cihazda aynı ayarların yapılmasının gerekmesi.

36. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • Laboratuvarımızda daha önce kullanılan yöntem FMF Strip Assay yöntemiydi ve aşağıdaki bölgeler taranıyordu: • E148Q • P369S • F479L • M680I(G/C) • M680I(G/A) • I692del

37. AKÜ Tıbbi Genetik Lab. da FMF Mutasyon Taraması • M694V • M694I • K695R • V726A • A744S • R761H

40. FMF in Tedavisi • FMF semptomatik tedavisi olan bir hastalıktır. Hastalığın oluşturduğu klinik tabloyu düzeltme amacıyla çiğdem bitkisinden elde edilen kolşisin kullanılmaktadır. Gut ve Behçet hastalığı gibi başka hastalıkların tedavisinde de reçete edilen bu ilaç FMF tedavisinde 2 önemli amaçla kullanılır:

41. FMF in Tedavisi • 1. Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi: Düzenli olarak kolşisin kullanan hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da daha öncekilere oranla çok daha seyrek hale gelir ve hafif geçerler. Sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve bu şekilde başlamış olan atağı önleyici bir etki sağlamaz. Etkinliği ilacın düzenli kullanımına bağlıdır.

42. FMF in Tedavisi • 2. Amiloidoz gelişiminin engellenmesi: Kolşisin, hekim kontrolünde düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engellemektedir. Tedavi takibinde gerekli hassasiyetin gösterilmemesi durumlarında klinik tablo tekrar bozulabilmektedir.

43. FMF in Genetik Danışması • FMF, otozomal resesif kalıtım göstermektedir. Hasta bireyin anne ve babası zorunlu taşıyıcıdır. FMF taşıyıcılığı ve akraba evliliği oranı yüksek olan toplumlarda çocuklar taşıyıcı veya hasta olarak dünyaya gelmektedir. Eğer anne ve baba mutasyonu heterozigot olarak taşıyorsa bir sonraki nesilde hasta bireyin dünyaya gelme ihtimali %25, taşıyıcılık oranı %50 iken sağlıklı birey olma olasılığı %25’dir.

44. FMF in Genetik Danışması • Tüm genetik hastalıklarda olduğu gibi, FMF için de genetik tanı uygulaması yapılmalı ve danışma hizmeti verilmelidir.  • Hasta oranının 1:1000 ve taşıyıcı oranın 1:5 olduğu ülkemizde FMF kaynaklı ciddi bir sağlık sorunu bulunmaktadır. Hastalarımızın FMF’in genetik boyutu hakkında ciddi şekilde bilgilendirilmesi ile sonraki jenerasyonlarda maddi-manevi kayıpların azaltılması hedeflenmelidir.

45. FMF ile ilgili son çalışmalar • Huber J. ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada daha önceki vaka takdimlerinde FMF‘le bağlantılı olduğu düşünülen perineal ve scrotal inflamasyonlar kolşisinle tedavi edilmiş fakat bu tedaviden beklenen sonuç alınamamış. Bu veriden ve tanısal belirtilerden yola çıkılarak varolan inflamasyonun FMF den değil Acne İnversa dan kaynaklandığı tanısı koyulmuştur.

46. FMF ile ilgili son çalışmalar • Gunesacar R. ve arkadaşları Vascular endothelial growth factor (VEGF) genindeki 936 C/T polimorfizmi ile FMF’e yatkınlık , FMF in klinik bulguları ve M694V, M680I, V726A, M694I mutasyonları arasında bağlantı olup olmadığını araştırmışlar fakat çalışma sonundaki veriler bağlantı olmadığını göstermiş.

47. FMF ile ilgili son çalışmalar • Al-Daraji WI ve arkadaşları kolşisin kullanan FMF hastalarında kolşisinin yan etkisini araştırmışlar 43 hastadan aldıkları mide antrum ve kolon biyopsilerini kontrol grubuyla karşılaştırmışlar ve kolşisin kullanan FMF hastalarının üçünde kolşisinin yan etkileri olarak metafaz mitozları , epiteliyal psödoproliferasyon , mukoz azalması ve sık apoptozise rastlarken kontrol grubunda rastlamamışlardır.

48. FMF ile ilgili son çalışmalar • Yiğit S. ve arkadaşları Karadeniz bölgesinde 890 hastada (hasta ,hasta yakınları, kontrol grubu) MEFV genindeki mutasyonlara farklı yöntemlerle bakmışlar (ARMS (amplification refractory mutation system) , FMF Strip Assay, RFLP) ve strip yöntemini güvenilir pratik ve daha çok mutasyonu değerlendirebildiği için avantajlı bulmuşlar ayrıva homozigot M694V mutasyonu olanlarda amiloidozis riskinin daha fazla olduğu sonucuna varmışlar.

49. FMF ile ilgili son çalışmalar • Yalçınkaya F. ve arkadaşları PAN (polyarteritis nodosa ) lı ve FMF bulguları göstermeyen 29 hasta üzerinde yaptıkları çalışma sonucunda PAN’ya yatkınlık ve MEFV geni arasında bağlantı olduğu sonucuna varmışlar.

50. FMF ile ilgili son çalışmalar • Demirkaya E. Ve arkadaşları Türkiye’nin farklı bölgelerindeki 330 kişide FMF çalışmışlar ve en sık olarak M694V mutasyonuna, nadir görülen mutasyonlar arasında ise R761H ‘ a rastlamışlar ve bu iki mutasyonunun birlikte bulunduğu hasta sayısını çarpıcı bulmuşlar.