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Factores pronósticos histopatológicos y moleculares en Cáncer bucal

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XII CONGRESO INTERNACIONAL ODONTOLÓGICO. Factores pronósticos histopatológicos y moleculares en Cáncer bucal . Dr. Julio Carzoglio. Cáncer bucal Indicadores pronósticos. Factor pronóstico: factor capaz en el momento del diagnóstico de dar información sobre la evolución

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Presentation Transcript
c ncer bucal indicadores pron sticos
Cáncer bucal Indicadores pronósticos
  • Factor pronóstico: factor capaz en el momento del diagnóstico de dar información sobre la evolución
  • Factor predictivo: factor capaz de dar información útil en la selección de pacientes que probablemente respondan a una terapéutica específica
  • Marcadores
    • Clínicos
    • Patológicos
    • Biológico-Moleculares
factores pron sticos y predictivos
Factores pronósticos y predictivos
  • Los 2 más importantes
    • Tamaño tumoral
    • Estadío ganglionar: 2 o + ganglios positivos, con extensión tumoral extracapsular
  • Bordes de resección positivos
  • Grado histológico: pobre correlación con evolución
  • Mejora cuando se valora el borde de crecimiento profundo del tumor
carc epidermoide subtipos histol gicos
Carc. epidermoideSubtipos histológicos
  • Favorables
    • C. Verrugoso
    • C. papilar
    • C. cuniculado
carc epidermoide subtipos histol gicos5
Carc. epidermoide Subtipos histológicos
  • Desfavorables
    • C. Basaloide
    • C. Fusocelular
    • C. Acantolítico
    • C. adenoescamoso
slide6

Borde de crecimiento profundo

  • Borde de crecimiento:
  • Expansivo
  • Infiltrativo
slide10

FO 04-34

Invasión perineural

factores pron sticos y predictivos11
Factores pronósticos y predictivos
  • Otros
    • Espesor tumoral
    • Invasión vascular
    • Marcadores moleculares:

valor discutible

espesor tumoral
Espesor tumoral
  • Parámetro significativo en la predicción de metástasis ganglionar
  • Espesor umbral: 1.5 a 10 mm (diferentes autores)
  • Forma de medir
    • Tumor debajo de la membrana basal
    • Espesor total (Breslow)
espesor tumoral 5 mm
Espesor tumoral 5 mm
  • Mayor marcación con Ki 67 (Tumuluri, 2004)
  • También se relaciona con invasión perineural (Rahima, 2004)
  • Relación con SV
  • Relación con recidiva local
interacciones entre estroma y frente tumoral invasivo
Interacciones entre estroma y frente tumoral invasivo
  • Rapidez de crecimiento
    • Depende del balance
      • entre proliferación
      • apoptosis
    • Influído por la angiogénesis
  • Potencial metastásico de las células
    • Influido por alteraciones en interacciones
      • Célula-célula
      • Célula-matriz
infiltraci n linfocitaria
Infiltración linfocitaria
  • Linfocitos T
  • La intensidad de infiltrados linfocitarios tiene valor pronóstico
  • Implica respuesta inmunológica real
  • Interacción entre células dendríticas (presentadoras de Ag) y linfocitos que infiltran los tumores
infiltraci n linfocitaria16
Infiltración linfocitaria
  • Infiltración linfocitaria puede ser influida positivamente por QT y RT
  • Ogawa et al (1997)
    • Sobreexpresión de c-fos en linfocitos peritumorales inducida por pequeñas dosis de RT
    • Los linfocitos activados desarrollaron actividad citotóxica contra células cancerosas
angiog nesis
Angiogénesis
  • Estimación:
    • Del contenido vascular total
    • De la densidad microvascular
  • No puede hacerse en cortes habituales
  • Es necesario realizar estudios

de IHQ

    • Ac-vWF o
    • CD 34
angiog nesis18
Angiogénesis
  • CD 34 (López-Graniel et al., 2001)
    • Aumento de la densidad microvascular
    • Al aumentar el T y el N
    • Sin significación pronóstica
  • Factor VIII (Williams, 1994)
    • Densidad microvascular
    • Factor independiente de recurrencia en cáncer bucal
cambios citogen ticos en c ncer bucal
Cambios citogenéticos en cáncer bucal
  • Carcinomas BD (bajo grado)
    • Deleción en cromosomas 3p, 5q, 9p
    • Ganancia en 3q
  • Carcinomas PD (alto grado)
    • Deleciones: 4q, 8p, 11, 13, 18 y 21q
    • Ganancias: 1p, 11, 13,19 y 22q

(Bockmuhl et al., 1998)

oncogenes en c ncer bucal
Oncogenes en Cáncer bucal
  • Oncogenes
    • Genes cuyos productos están asociados con la transformación neoplásica
  • Proto-oncogenes
    • Son genes normales que afectan:
      • Al crecimiento celular
      • La diferenciación celular
    • Pueden convertirse en oncogenes por:
      • mutaciones puntuales
      • traslocaciones o
      • amplificación génica
oncogenes en c ncer bucal21
Oncogenes en Cáncer bucal
  • Implicados en carcinogénesis oral:
    • Proto-oncogene EGFR/c-erbB 1 (receptor de factor de crecimiento epidérmico)
    • Miembros de la familia del gen Ras
    • C-myc
    • Int-2
    • Hast-2
    • PRAD-1 (ciclina D1)
    • Bcl-1
oncogenes en c ncer bucal egfr
Oncogenes en Cáncer bucalEGFR
  • Determina fosforilación del receptor y activación de los caminos de señalización intracelulares
    • Conducen a proliferación celular
    • Inhibición de la apoptosis
    • Estimulación de la invasión y metástasis
oncogenes en c ncer bucal egfr23
Oncogenes en Cáncer bucalEGFR
  • Amplificación en
    • 30 % de casos (Scully, 1993)
    • en lesiones premalignas (Nagatsuka, 2001)
  • Sobreexpresión, se asocia con:
    • Estadio T avanzado
    • Estadio patológico avanzado
    • Mayor invasividad del tumor
    • Alta incidencia de metástasis cervical
  • Se relaciona con SV menor (Her-2/neu)
oncogenes en c ncer bucal ciclina d1
Oncogenes en Cáncer bucalCiclina D1
  • Ciclinas son reguladores positivos de la progresión del ciclo celular
  • Ciclina D1
    • Determina transición de G1 a S del ciclo celular
    • Es inhibida por los genes supresores tumorales:
      • p16
      • p21
      • p27
oncogenes en c ncer bucal ciclina d125
Oncogenes en Cáncer bucalCiclina D1
  • Está amplificada en:
    • 20-68 % de CEC
  • Se asocia con:
    • Recurrencia
    • Metástasis ganglionar
    • Muerte
  • No confirmado por otros estudios
oncogenes en c ncer bucal genes supresores tumorales
Oncogenes en Cáncer bucalGenes supresores tumorales
  • Cruciales en transformación de una célula premaligna a una maligna
  • Mantienen la homeostasis celular y previenen el desarrollo del cáncer
oncogenes en c ncer bucal genes supresores tumorales27
Oncogenes en Cáncer bucalGenes supresores tumorales
  • Pueden inactivarse por:
    • Mutaciones puntuales
    • Deleciones
    • Rearreglos en ambas copias génicas
  • Los más importantes:
    • p53
    • Gen Rb
    • p16/p21/p27
oncogenes en c ncer bucal genes supresores tumorales28
Oncogenes en Cáncer bucalGenes supresores tumorales
  • p53 (normal)
    • Detiene el ciclo celular en G1 a S
    • Estimula la reparación del DNA dañado
    • Induce la apoptosis
  • Mutaciones en exones 5-9 (core) presentes hasta en 60% de carcinomas escamosos
  • Detección IHQ de p53
oncogenes en c ncer bucal p53 mutante
Oncogenes en Cáncer bucalp53 mutante
  • Positivo en 30 a 54 % de tumores
  • Positividad frecuente en mucosa adyacente no tumoral
    • Indica que esta mutación es un evento temprano en la carcinogénesis oral
  • Valor pronóstico de p53: equívoco
  • Mutación de p53 vinculado con aumento de radiosensibilidad del tumor

(no confirmado)

oncogenes en c ncer bucal p53 mutante31
Oncogenes en Cáncer bucalp53 mutante
  • Blanco atractivo para terapia génica
    • Se ha reemplazado el p53 mutado por un p53 salvaje en cáncer avanzado de cabeza y cuello
    • Uso de vector adenoviral (ONYX-015) inyectado “in vivo” en tejido tumoral + QT
    • Regresión tumoral en pocos casos
  • Tratamiento experimental
  • Datos clínicos son estimulantes
marcadores de proliferaci n
Marcadores de proliferación
  • Ki 67(MIB 1) y PCNA
    • Antígenos nucleares
    • No histonas
    • Que aparecen en casi todas las fases del ciclo celular
  • Miden tasa de proliferación en tumores sólidos
  • Leucoplasias orales
    • Aumento de la proliferación
    • Correlación con el grado de displasia
marcadores de proliferaci n ki 67
Marcadores de proliferaciónKi 67
  • No es buen indicador de transición entre displasia y carcinoma
  • Se discute su valor pronóstico
  • Proliferación de un tumor depende de:
    • % de células en proliferación (parámetro estático)
    • Duración del ciclo celular (parámetro dinámico)
    • Tasa de pérdida celular
  • Todo ello varía según el sitio tumoral explorado (mayor proliferación en borde de crecimiento)
  • Por tanto: entender la biología tumoral sólo por estimación de parámetros estáticos es imposible
slide34

Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in SCC of the oral cavity. T. Fillies et al. BioMedCentral Cancer 2006,6:10

  • Análisis multivariado del tiempo de SV
  • Tamaño tumoral 0.036 1.239 (S)
  • Estadio ganglionar 0.000 1.866 (S)
  • CK 5/6 0.350 1.167 (NS)
  • CK 19 0.227 1.163 (NS)
  • CK 8/18 0.024 1.487 (S)
slide35

Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in SCC of the oral cavity. T. Fillies et al. BioMedCentral Cancer 2006,6:10

  • CEC CK 8/18 y 19 +
  • Potencial pronóstico significativo
  • Marca pacientes de alto riesgo
  • Para terapia más intensiva o de nuevas estrategias terapéuticas

(Ac anti CK 19)

  • Tumores CK 8/18 + podrían beneficiarse de QT con cisplatino
slide36

Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al.Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

  • Apoptosis es un proceso biológico crucial
    • Previene la proliferación celular incontrolada
    • Elimina células dañadas
  • Inhibición de la apoptosis:
    • afecta profundamente la patogenia
    • y progresión de las neoplasias
slide37

Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al.Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

  • Inhibidores de la apoptosis (IAP)
    • Están sobreexpresados en muchas neoplasias malignas humanas
    • Survivin
      • Es el miembro más pequeño de esta familia de IAP en mamíferos
      • Localizado en cromosoma 17q25, próximo al telómero
      • Se expresa durante el desarrollo embrionario y fetal
      • No se detecta en tejidos adultos normales
slide38

Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al.Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

  • Expresión elevada de Survivin predice SV pobre
  • Survivin + en 94 % de lesiones precancerosas que evolucionaron a CEC
  • Expresión de Survivin
    • > en CEC orales y orofaríngeos N1 que en tumores N0 (p=0.017)
  • Indicaría por tanto CEC orales y orofaríngeos en mayor riesgo de enfermedad diseminada
slide39

Combined expression of p53, cyclin D1 and EGFR improves estimation of progrnosis in curatively resected oral cancerM. Shiraki et al. Modern Pathology 2005; 18:1482-1489

  • Expresión de EGFR
    • Asociado con < diferenciación tumoral (p=0.0008)
    • Patrón de crecimiento invasivo (p=0.0003)
  • Coexpresión (p53, Ciclina D1 y EGFR)
    • Asociado con patrón de crecimiento invasivo (p=0.0149)
    • Menor SV (p=0.0181)
    • Factor pronóstico desfavorable independiente (p=0.0002)
  • Tamaño tumoral (p=0.004)
  • Metástasis ganglionar (p=0.0137)
  • Patrón de crecimiento (p=0.0017)
infecciones
Infecciones
  • Relación del HPV con cáncer bucal
    • HPV 16 y 18
    • Presentes en lesiones premalignas y malignas de la cavidad bucal hasta en 80 % de casos
  • La infección por HPV no tiene significación pronóstica
infecciones41
Infecciones
  • Infección de células tumorales por virus:
    • Herpes simplex o
    • ONYX-015
  • Puede influir positivamente en el tratamiento del tumor
conclusiones
Conclusiones
  • A pesar de avances diagnósticos y terapéuticos
    • Se mantienen tasas pobres de SV en pacientes con cáncer bucal
  • Imprescindible un cambio radical en puntos de vista y “blancos” en los futuros estudios de factores pronósticos
    • Basados en evaluación de agresividad biológica de los tumores individuales
  • Hallazgo reciente significativo: evaluación del frente tumoral invasivo
conclusiones43
Conclusiones
  • Evaluación de la interfase biológica huésped-tumor
    • Parámetros histomorfológicos
    • Parámetros moleculares
  • Incorporar hallazgos en un sistema pronóstico
    • Que refleje mejor la diversidad biológica del cáncer bucal
    • Y prediga más adecuadamente la evolución clínica y/o respuesta a una modalidad específica de tratamiento