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Actualités thérapeutiques Maladie de Parkinson

Actualités thérapeutiques Maladie de Parkinson . D’abord un peu d’actualité physiopathologique…. Physiopathologie des signes moteurs. Lésion et perte neuronale = dysfunction = signes cliniques. La maladie de Parkinson ne se limite pas à la substance noire…. Lim, Arch Neurol 2009.

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Actualités thérapeutiques Maladie de Parkinson

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Presentation Transcript

  1. Actualités thérapeutiquesMaladie de Parkinson

  2. D’abord un peu d’actualité physiopathologique…

  3. Physiopathologie des signes moteurs Lésion et perte neuronale = dysfunction = signes cliniques

  4. La maladie de Parkinson ne se limite pas à la substance noire… Lim, Arch Neurol 2009

  5. Symptômes non-moteurs • Augmentent avec la durée d’évolution de la maladie et sa sévérité • Le plus souvent non amélioré par le traitement dopaminergique • Toutefois certains sont précoces, voire présymptomatiques • Prévalence inconnue • 163 patients consécutifs : troubles de l’équilibre, du sommeil, troubles de mémoire, hypersalivation les plus invalidants • Gulati et al. MovDisord 2004; 19 (suppl 9): S406

  6. Symptômes non-moteurs!

  7. Symptômes non-moteurs • Troubles du sommeil • Anomalies sommeil paradoxal • Insomnie • Dépression • Démence • Dysautonomie • Hypotension orthostatique • Sueurs • Troubles de l’érection • Anosmie • Troubles digestifs • Dysphagie • Constipation • Signes précoces • Schenck et al., Neurology 1996; 46:388 • Abbott et al., Neurology 2001; 57: 456 • Ponsen et al., Ann Neurol 2004; 56: 173

  8. Braak 3 Braak 2 Braak 1 Substantia nigra Locus coeruleus and subcoeruleus Dorsal motor nucleus of the glossopharyngeal (IX) and vagus (X) nerve Autonomic centers and dorsal horn of the spinal cord

  9. 1 2 3 Dystonie Off DK diphasiques DK milieu de dose 3 2 1

  10. Traitements dopaminergiques • Traitements non-dopaminergiques • Signes moteurs (dyskinésies) • Signes non-moteurs • Troubles comportement sommeil paradoxal • Troubles cognitifs • Traitements chirurgicaux, pompes…

  11. Traitements dopaminergiques

  12. Inhibiteurs de la dégradation de la L-DOPA ICOMT, Entacapone, Comtan* IMAOB, Rasagiline, Azilect*

  13. Rasagiline, AZILECT*

  14. Etude PRESTO Parkinson’s Rasagiline Efficacy and Safety in the Treatment of “Off” 472 patients, 26 semaines - 0.91 (55 mn) -1.41 (1h25mn) -1.85 (1h51mn)  rasagiline 0,5 mg/j  rasagiline 1 mg/j  placebo * ** *p=0.0199 vs placebo; **p<0.0001 vs placebo Parkinson Study Group Arch Neurol 2005

  15. ADAGIO (Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily)

  16. Aggravtion Variation moyenne ajustée du score UPDRS total vs état initial Amélioration ADAGIO: rasagiline 1 mg/jour Début différé (rasagiline 1 mg/jour) Début précoce (rasagiline 1 mg/jour) 5 4 3 2 1 0 12 24 36 42 48 54 60 66 72 -1 Semaines -2 -3 Différé (n) 238 251 Précoce (n) Olanow, Rascol et al. N Engl J Med 2009

  17. Rasagiline, Azilect en résumé • Efficacité symptomatique • Patient de novo ou aux stades des fluctuations motrices • Effet « ralentisseur d’évolution »? • Une seule prise le matin à 1 mg • Principale CI : Fluoxetine* • Effets secondaires : céphalées, majoration des dyskinésies, confusion, hallucinations

  18. Rasagiline, avantages, inconvénients Les + Les - Peut majorer les dyskinésies après 15 jours Inefficace chez 1/3 des patients • Bien toléré • Possible patient âgé, attention confusion toutefois • Traitement simple • Efficacité symptomatique

  19. Entacapone, Comtan*, Stalevo*

  20. Stalevo, un large panel…

  21. Stalevo, quand le proposer? • Dès les premières fluctuations d’efficacité motrices • En remplacement de la lévovopa classique • Plusieurs études contrôlées ont montré une augmentation du temps en « On » de 1 à 1.7 heures, et diminution du « Off » • Chez un grand nombre de patients, car normalement bien toléré Schrag, Lancet 2005

  22. Stalevo, quand le proposer?

  23. Stalevo, en pratique • Bonne tolérance, peut être proposée chez patients âgés • Colore les urines en rouge orangé, sans gravité • Diarrhée dans 2% des cas, perte de poids • Peut • Majorer dyskinésies • Majorer confusion et hallucinations • Ne pas prendre 2 Stalevo à la fois

  24. Traitements NON-dopaminergiques

  25. 1 2 3 Dystonie Off DK diphasiques DK milieu de dose 3 2 1

  26. Physiopathologie des dyskinésies provoquées par la lévodopa Neurone nigro-striatal Presynaptique Neurone moyen épineux du striatum Postsynaptique Changement à long terme « Mauvaise » Plasticité synaptique

  27. Récepteurs du glutamate Benarroch, Neurology 2008

  28. Augmentation de l’expression des récepteurs NMDA et AMPA dans le cerveau de patients parkinsoniens avec dyskinesies • 11 témoins • 14 patients parkinsoniens dont 10 avec dyskinésies Calon et al., Neurobiol Dis 2003

  29. Effets anti-dyskinétiques de l’amantadine • 11 patients • 5 semaines • Effet qui se prolonge Luginger et al., Mov Disord 2000 Wolf et al., Mov Disord 2010

  30. Amantadine, Mantadix*, en pratique • Efficacité sur les dyskinésies à 2 ou 3 gélules par jour, en 2 à 3 prises • N’aggrave pas les signes parkinsoniens • Attention • Confusion, hallucinations • Insomnie • Livedo • OMI

  31. Troubles du comportement en sommeil paradoxal

  32. Troubles du comportement en sommeil paradoxal et MPComportements oniriques • Plainte du patient ou du conjoint • Abolition imparfaite du tonus en sommeil paradoxal • Rêves animés • Rires, paroles, cris… • Coups de pieds, de poings • Mais aussi situations plus calmes • 30 à 50% des patients parkinsoniens • Phénomène précoce

  33. Principal diagnostic différentielSomnambulisme Enfant et adulte jeune Se lève et marche Pas de souvenir du rêve Interaction correcte avec l’environnement Eveil incomplet en sommeil lent profond

  34. Troubles du sommeil paradoxal, physiopathologie

  35. Braak 3 Braak 2 Braak 1 Substantia nigra Locus coeruleus and subcoeruleus Dorsal motor nucleus of the glossopharyngeal (IX) and vagus (X) nerve Autonomic centers and dorsal horn of the spinal cord

  36. Troubles du sommeil paradoxal, traitements • Clonazépam de 0.5 à 2 mg au coucher, bien toléré et efficace • Gagnon et al., Neurology 2006,67:742 • Melatonine en seconde intention • Aucune efficacité des traitements dopaminergiques • Olson et al., Brain 2000,123:331

  37. Dysautonomie, hypotension

  38. Hypotension • Expliquée par l’atteinte orthosympathique • Majorée par les traitements dopaminergiques • Lévodopa • Agonistes

  39. Une bonne astuce… • La dompéridone • Efficacité prouvée au delà des troubles digestifs • Bloque les effets dopaminergiques périphériques des traitements mais pas centraux • Plus efficace que la fludrocortisone • 3 à 6 cps/j, en 3 prises • Seulement 3 cps si patient âgé ou atteinte cognitive

  40. Atteinte cognitive

  41. Démence de la maladie de Parkinsonune complication fréquente,souvent tardivement reconnue • Classiquement: 20-40 % • Suivi de cohorte: ~ 75-80% après 10-15 ans • Syndrome dyséxécutif au premier plan Dag Aarsland et al., 2003; Hely et al., 2005

  42. Démence de la maladie de Parkinson Sd maladie de Parkinson + Sd maladie de Parkinson Démence

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