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MALADIE DE PARKINSON. Fabienne Ory Magne 18 juin 2009. PLAN. Rappels : Physiopathologie Diagnostic Clinique Paraclinique Traitements Actuels Futurs Troubles du comportement. PHYSIOPATHOLOGIE. Maladie dégénérative Étiologie inconnue Caractérisée par : .

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maladie de parkinson

MALADIE DE PARKINSON

Fabienne Ory Magne

18 juin 2009

slide2
PLAN
  • Rappels :
    • Physiopathologie
    • Diagnostic
      • Clinique
      • Paraclinique
  • Traitements
    • Actuels
    • Futurs
  • Troubles du comportement
physiopathologie
PHYSIOPATHOLOGIE
  • Maladie dégénérative
  • Étiologie inconnue
  • Caractérisée par :

Inclusions de corps de Lewy

Dégénérescence des neurones de la substancia nigra

Perte cellulaire

physiopathologie1
PHYSIOPATHOLOGIE
  • Altération des projections des neurones dopaminergiques originaires de la  substantia nigra vers le striatum :
    • voie nigrostriée
    • atteinte motrice
    • voie mesolimbique(noyau accumbens, amygdale)
    • voie « émotionnelle »
    • voie mésocorticale (vers le cortex en particulier le cortex frontal)
    • voie « cognitive »

MPI est une maladie dont l’expression n’est pas que motice

diagnostic
DIAGNOSTIC
  • Symptomatologie initiale
    • Début progressif parfois trompeur (rhumato ou psy)
    • Symptomatologie unilatérale
  • Savoir reconnaître la sémiologie du syndrome parkinsonien
  • Akinésie :
    • Gène écriture ou geste de la vie quotidienne
    • Voire marche à petits pas
    • Lenteur à l’exécution des gestes alternatifs
diagnostic2
DIAGNOSTIC
  • L’hypertonie plastique
    • constante à l’étirement
    • en tuyau de plomb
    • Roue dentée
    • Attitude générale en flexion
diagnostic3
DIAGNOSTIC
  • Le tremblement
    • De repos
    • Faible amplitude
    • Lent (4 à 8 cycles secondes)
    • Sensible au stress, calcul
    • Souvent asymétrique
    • Ne touche jamais le chef
diagnostic4
DIAGNOSTIC
  • Rechercher les signes négatifs ++++
    • Pas de déficit sensitivo-moteur
    • Pas de syndrome pyramidal
    • Pas de syndrome cérébelleux
    • Pas de trouble oculomoteur
    • Pas de chutes précoces
  • Réponses aux traitements antiparkinsoniens
diagnostic5
DIAGNOSTIC
  • Le Dat scan ne permet pas de faire le diagnostic ce MPI
  • mais de différencier un sd parkinsonien dégénératif d’un sdpark qui serait :
  • Induit par les NLP
  • Hystérique
  • l’IRM est normale dans la MPI
base du traitement
BASE DU TRAITEMENT
  • Prévenir ou ralentir la mort des neurones dopaminergiques : futur
  • Compenser le déficit dopaminergique :
    • apporter de la L-dopa exogène
    • mimer l’action de la dopamine sur les récepteurs dopaminergiques : agonistes dopaminergiques
    • Inhiber les enzymes du catabolisme de la dopamine comme le COMT ou la MAO-B pour diminuer sa dégradation : ICOMT ou IMAO-B
  • Agir sur d’autres neurotransmetteurs : Glutamate, GABA, Acétylcholine
moyens therapeutiques actuels

Classe médicamenteuse

Dénomination Commune Internationale

L-Dopa + bensérazide (rapport 4:1mg)L-Dopa +carbidopa (rapport 10:1 mg)L-Dopa +carbidopa (rapport 4:1 mg)

L-Dopa

Agonistes dopaminergiques

BromocriptineLisurideRopinirolePramipexole*Cabergoline*PergolidePiribédilApomorphine

IMAO-B

Sélégiline

ICOMT

EntacaponeTolcapone*

Anticholinergiques

TrihexyphénidyleBipéridèneTropat épine

Autres

Amantadine

MOYENS THERAPEUTIQUES ACTUELS

Stimulationcérébrale profonde

l dopa sinemet modopar
L DOPA : Sinemet, Modopar
  • Propriétés pharmacocinétiques :
    • Barrière hémato encéphalique :seule L Dopa passe
    • Métabolisme :
      • Captation de la L Dopa par terminaisons nigro striées
      • Décarboxylation en dopamine
      • Libération sur récepteurs dopaminergiques
      • Métabolisée par MAO-B et COMT
l dopa
L DOPA
  • Propriétés pharmacologiques
    • Effets centraux :
      • Compensation du déficit dopaminergique au niveau du striatum
      • amélioration des symptômes moteurs
      • Stimulation des récepteurs dopaminergiques méso-cortico-limbiques
      • hallucinations et confusion
      • Sd de dysrégulation
  • Effets périphériques :
    • Digestifs : nausées et vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi du tube digestif et centre bulbaire du vomissement
    • Cardio-vasculaires :
      • hypotension orthostatique à faible dose
l dopa1
L DOPA
  • Fluctuations motrices:
    • Akinésie de fin de dose
    • Effets On OFF
  • Mouvements anormaux dopa induits
    • Dyskinésies
      • Surdosage
      • Biphasique
    • Dystonie
l dopa2
L DOPA
  • fluctuations motrices et dyskinésies
    • (86% des patients parkinsoniens après 5 à 10 ans de traitement, Riley, 1993)
agonistes dopaminergiques
AGONISTES DOPAMINERGIQUES
  • Médicaments commercialisés en France:
    • Pramipexole (SIFROL°)
    • Bromocriptine (PARLODEL°, BROMOKIN°)
    • Pergolide (CELANCE°)
    • Lisuride (DOPERGINE°)
    • Ropinirole (REQUIP°, REQUIP LP°)
    • Piribidil (TRIVASTAL°)
    • Apomorphine (APOKINON°)
  • A venir le patch de rotigotine
agonistes dopaminergiques1
AGONISTES DOPAMINERGIQUES
  • Agissent directement sans transformation ou métabolisation sur les récepteurs dopaminergiques (essentiellement D2)
  • Efficacité similaire: aucun AD n’a fait la preuve d’une efficacité supérieure aux autres
agonistes dopaminergiques2
AGONISTES DOPAMINERGIQUES
  • Effets indésirables :
    • Idem que L Dopa:
    • Tb psychiques plus fréquents +++
    • Fluctuations motrices et dyskinésies plus rares
    • Somnolence et attaque de sommeil
    • Dérivés ergotés: OMI, fibrose pulmonaire, rétropéritonéale et valvulaire
    • AD ergotés sont indiqués désormais en seconde intention
mantadix
MANTADIX °
  • Propriétés pharmacodynamiques :
    • Mal connues
    • Antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type NMDA
    • Efficacité anti parkinsonienne faible
    • Effet anti dyskinétique sur les complications motrices dopathérapie
  • Effets indésirables :
    • Hallucinations visuelles et confusion
    • Autres : hypotension, OMI, livedo
anticholinergiques
ANTICHOLINERGIQUES
  • ARTANE°, PARKINANE
    • Effet anti parkinsonien modéré prédominant sur le tremblement
    • Effets indésirables :
      • potentialisation des effets confusiogènes des Psychotropes
      • Sècheresse buccale, constipation, tb accomodation, rétention urines 
      • action sur les récepteurs hippocampiques
      • tb mémoire et confusion
imao b s l giline deprenyl otracel rasagiline azylect
IMAO B :Sélégiline (DEPRENYL°, OTRACEL°) Rasagiline, AZYLECT °
  • Mécanismes d’action :
    • Blocage sélectif et irréversible de la MAO-B intra et extra neuronale
    • retarde métabolisme de la dopamine
    • Inhibition MAO-B cérébrale
    • augmentation tx de dopamine striatale (effet anti parkinsonien même si monothérapie)
  • Effet antiparkinsonien en monothérapie et en association avec L DOPA
icomt entacapone comtan tolcapone tasmar
ICOMT : entacapone (COMTAN°), tolcapone (TASMAR °)
  • Pas d’effet symptomatique en mono thérapie
  • Prolonge la durée d’action de la dopa en association
  • Effets indésirables :
    • comparables à ceux de le L-Dopa.
    • majorent les effets indésirables de la L-Dopa  (sauf les akinésies de fin de dose) lorsqu’on l’associe.
    • La tolcapone : la survenue d’hépatites fulminantes et de rhabdomyolyses. Il a été rapporté des élévations des enzymes musculaires avec l’entacapone.
  • 1 essai, DA, rando comparant entacapone et tolcapone (switchstudy, MovDisord 2007) :
  • Légère supériorité de Tolcapone ms du fait des EI peu utilisée
traitement m dical icomt
Traitement médical :ICOMT
  • COMTAN, STALEVO, TASMAR
  • Augmentation durée d’action de la L Dopa
  • augmente l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de L-Dopa sans majorer le pic de concentration plasmatique
  • diminution des fluctuations plasmatiques de L-Dopa
  • Intérêt dans les akinésies de fin de dose
  • A un stade précoce ?
traitement m dical rasagiline
Traitement médical :RASAGILINE
  • Imao
    • au stade précoce: Tempo study
      • étude randomisée contrôlée effet symptomatique en monothérapie
traitement m dical imao
Traitement médical :IMAO
  • Au stade modéré et avancé :
    • Effet symptomatique en Add On
    • Etudes PRESTO, LARGO, Lancet 2005
    • Réduction des périodes OFF
traitement m dical tt neuroprotecteur rasagiline1
Traitement médical : tt neuroprotecteur : rasagiline ?

Patients initialement traités => + faible augmentation UPDRS que placebo secondairement traités (1,8 p=0,05 à 1mg, 2,29 p=0,01)

Effet neuroprocteur ?

Biais :

½ patients uniquement analysés

Suivi en ouvert

Patients restés dans l’étude : MPI plus lente

Essai ADAGIO

traitement m dical imao1
Traitement médical :IMAO

1176 patiens

Résultats en ouvert confirmés ?

traitement m dical nouvelles voies d administration
Traitement médical :Nouvelles voies d’administration
  • Forme LP : Requip LP
    • Au stade précoce MP
      • Efficacité et EI idem au Requip std
      • Effet sur la prévention des complications motrices ???
  • Au stade des complications motrices
    • Diminution temps OFF 2,1H Palwa et al 2007
traitement m dical nouvelles voies d administration1
Traitement médical :Nouvelles voies d’administration
  • Nouvelles voies d’administration : patch rotigotine
  • Au stade précoce

NEUROLOGY 2007 64: 272-6

Effet symptomatiquedans les 2 groupes (> pour rotigotine)

Amélioration UPDRS III dans groupe rotigotine (-3,5 ±7,26) et UPDRS II (-0,3 ±3,54)

Réactions cutanées locales (44% vs 12% placebo)

Stop patch (5% cas)

traitement m dical nouvelles voies d administration2
Traitement médical :Nouvelles voies d’administration
  • Au stade avancé

NEUROLOGY 2007 68/1262-7

  • Diminue temps Off
    • -2.46 h rotigotine
    • -2.81 h pramipexole
  • Améliore temps On sans dyskinésie gênante
  • Ne modifie pas le temps On avec dyskinésie gênante
  • Tx de répondeurs similaires avec les principes actif:
    • 7.3% entre les 2 groupes

Réduction des temps OFF à 6 mois (2.5 heures/j)

traitement m dical nouvelles voies d administration3
Traitement médical :Nouvelles voies d’administration
  • Par voie sous cutanée : pompe à apokinon

ON

OFF

  • Réduction temps OFF :

↓akinésie de fin de dose

↓effets ON OFF

Gancher and al Mov Disorders, Vol 10 N°1, 1995

traitement m dical nouvelles voies d administration4

Réduction de 64%

Réduction de 30%

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration

Etude rétrospective de 64 Parkinsoniens

Manson et al, 2002

Réduction des dyskinésies de milieu de doses

traitement m dical nouvelles voies d administration5
Traitement médical :Nouvelles voies d’administration
  • Adm continue intraduodénale de Levodopa (Duodopa)
    • Réduction du temps OFF
    • Réduction des dysk
    • EI+
patch de nicotine
PATCH DE NICOTINE
  • Tabagisme protecteur de la dégénérescence
  • effet dopaminergique et protecteur
  • Chez le rat la nicotine ralentit la perte des N DA dans +sieurs structures
  • Agonistes des R nicotiniques
  • Non démontré chez l’homme
scp du stn1
SCP DU STN

Amélioration du critère principal ++++

slide40

Effet moteur et QDV ++++

Pas d’effet cognitif ou neuropsychiatrique

indications
INDICATIONS
  • Rapport HAS : indications reconnues : MPI
    • > 5 ans
    • Tremblement sévère non contrôlé
    • Fluctuations motrices majeures
    • Dyskinésies sévères
    • PAS DE CI
  • Quand, quelle sévérité,CI ?
apathie
APATHIE

8 patients apathiques

prise en ouvert de ropinirole

complications psy
COMPLICATIONS PSY
  • Facteurs de risque: Voon et al 2008
    • Tb compulsifs
    • Dépression
    • Célibat
    • Autre :
      • Début précoce MP
      • AGE
      • ATCD TS
  • Est-ce un acte dépressif ou impulsif?
complications cognitives
COMPLICATIONS COGNITIVES
  • Pas de modification
    • cognitive globale
    • Mémoire verbale et de travail
    • Attention
  • Altération
    • fluence verbale
    • Tps de réaction
  • Effets seraient liés SCP=> modification sélection réponse Franck et al 2007
  • Altérations constatées ne modifient pas la qualité de vie des patients
les troubles du comportement dans la maladie de parkinson
Les troubles du comportement dans la maladie de Parkinson
  • Les symptômes « hyperdopaminergiques »
    • Hallucinations : prévalence de 15 à 50% (Aarsland et al, 1999, Williams et al, 2005)
      • Hallucinations visuelles +++
      • Illusions visuelles, sensations de présence
    • Troubles du contrôle de l’impulsivité (Impulse control disorder)
      • « Incapacité à résister à une impulsion malgré des conséquences négatives »
trouble du contr le de l impulsivit
Trouble du contrôle de l’impulsivité
  • Hypersexualité
    • prévalence de 2 à 8% (Voon et al, 2006)
    • majoration de la libido
    • augmentation de la fréquence des rapports
    • préoccupations sexuelles permanentes,
    • rêves sexuels,
    • augmentation des érections spontanées,
    • Au max :comportements sexuels déviants:augmentation de masturbation… exhibitionnisme, travestisme, délinquance sexuelle, pédophilie, pédérastie, zoophilie…
    • Plus fréquente chez l’homme
    • Amplifié si psychose délirante de type paranoiaque associée
trouble du contr le de l impulsivit1
Trouble du contrôle de l’impulsivité
  • Hyperactivité et Créativité
    • Souvent nocturne (Insomnie nocturne avec « occupations »)
    • bricolage intensif, jardinage, pêche….
    • impossibilité de rester inactif
    • emploi du temps très chargé
    • Déambulalation, sports +++
trouble du contr le de l impulsivit2
Trouble du contrôle de l’impulsivité
  • Trouble du comportement alimentaire
    • Comportement incontrôlé de prise alimentaire
    • Souvent nocturne
    • Souvent sucrée
    • Sans faim
    • grignotage ou boulimie
trouble du contr le de l impulsivit3
Trouble du contrôle de l’impulsivité
  • Jeu pathologique (Voon et al 2006)
    • Casino, grattage, internet…
    • Dissimulation, vol mensonges, dettes
    • retentissement familial : séparation, divorce, tentative de suicide…
    • 6 à 10% des patients / 0,4 % dans population générale
    • Rapidement après mise en route AD
trouble du contr le de l impulsivit4
Trouble du contrôle de l’impulsivité
  • Achat compulsif
    • Besoin impérieux d’acheter puis désintérêt des achats
    • Plus fréquent chez la femme
    • Prévalence : 7 à 13% dans la maladie de Parkinson (Voon et al, 2006) versus 5.8% dans la population générale (Koran et al, 2006
trouble du contr le de l impulsivit5
Trouble du contrôle de l’impulsivité
  • Prise de risque :
    • Ensemble de prise de risque inadapté et non critiqué (sports extrêmes, conduite automobile à risque..)
trouble du contr le de l impulsivit6
Trouble du contrôle de l’impulsivité
  • Punding
    • Décrit chez les consommateurs chroniques d’amphétamines ou cocaïnomanes
    • Comportement stéréotypé, sans but, non productif
    • Perçu comme inutile par le patient lui-même mais en peut s’en empêcher
    • Mais rarement rapporté spontannément par le patient lui-même : entourage +++
    • monter et démonter, classer et déclasser…
    • collectionner+++
    • activité interférant avec la vie quotidienne (sommeil, repas..)
    • Prévalence : 14% (Evans et al, 2004)
f trouble du contr le de l impulsivit acteurs pr dictifs
FTrouble du contrôle de l’impulsivitéacteurs prédictifs
  • Facteurs prédictifs :(Potenza et al, 2007)
    • Hommes
    • Âge jeune
    • Début précoce MP
    • Personnalité prémorbide
    • Histoire personnelle ou familiale d’usage de drogue ou d’alcool
    • longue durée de tt
    • Dose élevée de tt
    • Agonistes dopa

Voon et al, 2006

Voon et al, 2006

addiction la dopa compulsive m dication
ADDICTION à la DOPA« compulsive médication »
  • « faim » de L-DOPA
  • Svt avant même d’être en « OFF »
  • Mauvaise évaluation de leur état moteur : se sentent bloqués alors qu’ils ne le sont pas.
  • Besoin de prendre de la L-Dopa malgré la présence de dyskinésies
  • Prévalence : 4% (Pezzela et al, 2005)
slide57

Addiction

Comportementale

Pharmacologique

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Hypersexualité, hyperactivité, Troubles du comportement alimentaire, jeu pathologique, achat compulsif, prise de risque, punding

ADDICTION à la DOPA

+

« Syndrome de dysrégulation dopaminergique »

« Dysrégulation de l’homéostasie hédonique »

Giovannoni et al, 2000; Evans and Lees, 2004