Présentation Tardive Définitions et Conséquences

1. Présentation Tardive Définitions et Conséquences Dr Roland LANDMAN Hôpital Bichat Claude Bernard Paris SMIT, IMEA

2. Définitions et recommandations Comment s’y retrouver?

3. Nombreuses Définitions Résumé des définitions utilisées dans les essais Données de la littérature jusqu’en 2007 Adler A et al., SIDA Care 2008, 1–10.

4. Impact de la definition Base de definition: SIDA 14.0% CD4 Les deux 34.0% • Nouveaus patients se présentant tardivement (%) • Suivi mis en place en septembre 2007 31.0% 8.9% 30.0% 15.0% 16.0% 26.7% • Belarussie, Estonie, Moldavie, Portugal, Slovaquie, et Slovenie n’ont pas rapporter de prévalence • Belgique, Chypre, Finlande, Irlande, Létonie, Lithuanie, Luxembourg, Roumanie, Suède n’ont pas répondu au suivi 20.0% 38.0% 14.1% Adapted from Adler A et al., SIDA Care 2008, 21:284–93.

5. Des opportunités manquées par les médecins • Beaucoup de patients diagnostiqués tardivement sont déjà venu dans le système de soins les années précédentes mais n’ont pas été dépistés • Un suivi de 263 Africains nouvellement diagnostiqués VIH+ venus dans 15 centres de traitement de Londres 100 100 80 80 75.1% Patients (%) 60 60 Patients (%) 38.3% 37.1% 40 40 17.6% 20 20 15.2% 0 0 Question du VIH abordée Avait un test antérieur - Vu oar le médecin de soins 1aires Consultation suivi externe Hospitalisation Non testé l’année précédent le diagnostic Patient ayant vu un MG Adapted from Burns FM et al. AIDS 2008; 22:115–122.

6. Pourquoi les médecins ne recherchent pas le VIH? • Analyse de publication de 17 études US • Prénatal, service d’urgence, et autres situation de soins • Huit freins identifiés en 3 catégories • Un processus de consentement lourd • Nécessité de counselling pre-test • Déficit de connaissance/entrainement • D’autres priorités concomitantes • Manque de temps • Déficit d’acceptation du patient • Remboursement inadéquat • Langue Burke RC, et al. AIDS 2007; 21:1617–1624

7. VIH en Europe: un consensus sur la définition de la présentation tardive >350 CD4 /mm3 <350 CD4 /mm3 Présentation tardive: personnes se présentant pour soins avec CD4 <350/mm3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD41,3 Présentation avec maladie à VIH avancée : personnes se présentant pour soins avec CD4 <200/mm3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD42,3 1. HIV in Europe press release – released 2 November, 2009. Available at: http://hiveurope.eu Accessed on April 2010. 2. Johnson M et al., Antivir Ther 2010, 15(Suppl 1):3–8. 3. Antonori A et al.,European late presenter consensus working group, HIV Medicine, 2010 (in press).

8. Prise en charge tardive • 29 % de patients pris en charge au stade Sida ou avec CD4 < 200/mm3 et 50 % avec CD4< 350/mm3(InVS, FHDH ANRS CO4) • En 2008, nombre médian de CD4 lors de la prise en charge = 359/mm3 (IQR 197-535) (FHDH ANRS CO4) Peu different de celui observé en 2006 : 340; IQR 182-515. • L’absence de diminution de l’écart entre le nombre de découvertes d’infections et le nombre de nouvelles contaminations suggère qu’il n’y a toujours pas de diminution du retard au diagnostic.

9. Epidémiologie des patients traités(Données 2008) • Taux médian de CD4 à la mise au traitement = 275/mm3 en 2008 versus 244/mm3 en 2006 (FHDH ANRS CO4) • Stade Sida ou CD4 < 200/mm3 : 33 % des patients • 200 < CD4 < 350/mm3 : 40% des patients • 350 < CD4 < 500/mm3 : 17% des patients • CD4> 500/mm3 : 10 % des patients • Taux médian (275/mm3 ) en augmentation mais toujours inferieur au taux recommandé de 350/mm3 • Stabilité de la transmission de virus résistants aux antirétroviraux à environ 10 % (ANRS AC11) (FHDH ANRS CO4)

10. Quand débuter un traitement antirétroviral ? Rapport Yeni 2010

11. Age > 50 ans et présentation tardive • Comparaison au moment du diagnostic VIH des plus de 50 ans et des plus jeunes : Royaume uni (8255 pts > 50 ans en 2007, augmentation 3.5x depuis 2000 • Homme: 74 vs 58% p < 0.001 • Homosexuel: 40% vs 34% p< 0.001 • Caucasien : 60% vs 38% p< 0.001 • Présentation tardive: 48% vs 33% • Risque de décès dans l’année : X 2.4 • Risque de décès présentation tardive versus non présentation tardive > 50 ans: 14% vs 1% p< 0.001 Smith RD et al AIDS 2010 24

12. Présentation tardive : conséquences • Definition • Mortalité • Morbidité • Conséquences sur la reconstitution immune • Infections opportunistes • Grossesses • Augmentation du risque de transmission

13. ART-CC : CD4 à l’initiation du traitement ARV et mortalité 0.40 0.15 0.30 0.20 Probabilité de SIDA ou décès 0.10 Probabilité de décès 0.10 0.05 0.00 0 1 2 3 4 5 6 0.00 0 1 2 3 4 5 6 Années depuis début cART Années depuis début cART • Basé sur 24 444 patients de 15 études de cohorte • 808 décès et 2366 évènements sur 81 071 patients/année de suivi 0–50 51–150 151–250 CD4(/mm3) 251–350 351–450 451–550 Adapted from When To Start Consortium et al., The Lancet, 2009, 373:1352–1363.

14. 0.68 (95% CI 0.65–0.72) Toute cause de décès Décèsliée au SIDA Infection non-SIDA Déc_s de maladiehépatique Décès de cancer non SIDA Décès par MCV Décès de cause violente Abus de substance Décès par maladierespiratoire Autre cause médicale Cause inconnue 0.36 (95% CI 0.31–0.42) 0.68 (95% CI 0.56–0.82) 0.67 (95% CI 0.54–0.82) 0.66 (95% CI 0.55–0.79) 0.86 (95% CI 0.73–1.02) 1.10 (95% CI 1.00–1.20) 0.77 (95% CI 0.64–0.94) 0.56 (95% CI 0.41–0.76) 0.69 (95% CI 0.58–0.83) 0.73 (95% CI 0.65–0.82) 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.2 CASCADE :Risque de Décès selon les causes en fonction des CD4 • CASCADE cohorte collaborative (n = 9,858) • HR cause-spécifiques de progression vers le décès ajusté associé à une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4 Hazard Ratio ajusté (par une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4)Adjusté sur la dernière CVpl et l’âge, le sexe, le groupe a risque, le serostatut VHC et la première ligne cARTDerniers CD4: mediane des derniers CD4 /mm3: nadir CD4: mediane nadir CD4 /mm3 avant le début de cART Adapted from Marin B et al., SIDA 2009, 23:1743–53.

15. HIV-CAUSAL Collaboration: Impact des ARV sur la mortalité globale 1.0 • Collaboration de 12 études de cohorte prospective en Europe et aux USA qui inclue 62 760 patients infectés par le VIH naïfs de traitement suivi sur moyenne de 3.3 ans • La réduction de la mortalité était plus importante chez ceux qui avaient le pronostic le plus péjoratif au début du suivi 0.9 0.8 0.7 0.6 Pas cART cART CD4 >500 CD4 350-499 CD4 200-349 CD4 100-199 CD4 <100 0.5 0.4 0 1 2 3 4 5 Années de suivi Adapted from The HIV-CAUSAL Collaboration. SIDA 2010, 24:123–137.

16. Présentation tardiveconséquences • Définition • Mortalité • Morbidité • Conséquences sur la reconstitution immune • Infections opportunistes • Grossesses • Augmentation du risque de transmission

17. CD4 et risque de cancer non SIDA • CD4 récent plus bas et non une CVpl plus élevée, chez des patients VIH+ est associée à une augmentation du risque de cancer anal, oral, pulmonaire, colorectal et de maladie de Hodgkin par rapport aux personnes VIH- Hazard ratios adjusté sur l’âge, le sexe, le tabagisme, le surpoids/obésité, l’abus alcool/drogue, les hépatites B/C Silverberg M et al., 17th CROI 2010, San Francisco, California, USA. Presentation 28.

18. Présentation tardiveconséquences • Définition • Mortalité • Morbidité • Impact sur la reconstitution immune • Infections opportunistes • Grossesses • Augmentation du risque de transmission

19. ATHENA : Restauration immunitaire sur 7 ans 1,000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 336 0 288 240 192 144 48 96 • Une restauration à 800 CD4/mm3 est réalisable dans les 7 ans de HAART pour la plupart des patients VIH+ débutant le traitement avec 350 CD4 et obtenant une suppression virologique suffisante >500 350–500 200–350 50–200 <50 CD4 (/mm3) Semaines après le début HAART Adapted from Gras L et al., JSIDA 2007, 45:183-192.

20. Epidémiologie des patients traités(Données 2008) • % de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une CV< 500 cp/ml ou < 50 cp/ml ou ayant un taux de CD4 > 500/mm3 Rapport Yeni 2010

21. Présentation tardiveconséquences • Définition • Mortalité • Morbidité • Impact sur la reconstitution immune • Infections opportunistes • Grossesses • Augmentation du risque de transmission

22. CMV 70 PCP 60 MAC 50 Candidoseœsophagienne 40 30 20 10 0 1994 2000 2001 2002 2003 2004 2005 1995 1996 1997 1998 1999 2006 2007 HOPS Cohort : Présentation tardive et infections opportunistes (IOs) • Avec l’apparition des cART et ll’utilisation en routine de l’antibioprophylaxie le taux d’Ios définissant le SIDA chez les patients VIH+ a été réduit drastiquement • Néanmoins, IOs restent une cause majeure d’hospitalisation et de décès des patients avec présentation tardive Fréquence élevée des infection opportunistes Incidence (per 1000 pa) Pendant 2003–2007 il n’y a pas eu de modification significative du taux annuel d’IOs Années • 1/3 des IOs étaient diagnostiquées à CD4 ≤200 /mm3 Adapted from Buchacz K et al., SIDA 2010, 24:1549–1559.

23. Présentation tardiveconséquences • Définition • Mortalité • Morbidité • Impact sur la reconstitution immune • Infections opportunistes • Grossesses • Augmentation du risque de transmission

24. Consequences présentation tardive pendant la grossesse • 15% (185) de 1256 HIV-femmes enceintes VIH+ se sont présentées tardivement, avec CD4 <200 /mm3 • La présentation tardive est associée à une prématurité et un faible poids de naissance • La prévalence de présentation tardive augmente de 11.9% entre1985–93 à18.7% entre 2003–08 (p=0.024) CD4 <200 /mm3 Contrôle 30 27.5 24 25 20 16.1 Femmes (%) 13.7 15 10 5 0 Prématurité Faible poids de naissance 44/183 vs 145/1062 p< 0.001 46/167 vs 165/1022 p< 0.001 Adapted from Thorne CN et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC103.

25. Présentation tardiveconséquences • Définition • Mortalité • Morbidité • Impact sur la reconstitution immune • Infections opportunistes • Grossesses • Augmentation du risque de transmission

26. Effet de la connaissance du diagnostic sur le risque de transmission Aux USA, on estime que les 25% de personnes VIH+ ignorant leur infection comptent pour 54-70% des nouvelles infections Cette étude évalue la contribution relative pour les transmission des personnes informée vs personnes ignorant leur statut Le taux de transmission des personnes igorant leur statut est 3,5 fois celui des personnes informées L’épidémie VIH/SIDA peut être diminuée substantiellement pas l’augmentation du nombre de personnes informées de leur statut Connaissance du statut VIH+ Ignorance du statut VIH+ 8 6.9 6 Taux de Transmission (%) 4 2.0 2 0 Un diagnostic d’infection par le VIH peut motiver certaines personnes à adopter des comportements qui réduise le risque d’infection des personnes VIH- Adapted from Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50.

27. Risque de transmission et charge virale 30 25 20 15 10 5 0 Transmission Hommes - femme Transmission Femmes-hommes Tous les sujets Taux de transmission pour 100 patients-année < 400 < 400 < 400 > 50,000 > 50,000 > 50,000 400–3499 400–3499 400–3499 3500–9999 3500–9999 3500–9999 10,000–49,999 10,000–49,999 10,000–49,999 Taux moyen (+SE) de transmission hétérosexuelle du VIH-1 parmis 415 couples selon le sexe et le niveau d’ARN-VIH plasmatique du partenaire positif. A l’inclusion, 228 patenaires masculains et 187 partenaires féminines était VIH1 positifs. La limite de detection des teste était à 400 copies/ml. Pour les partenaires avec moins de 400 copies/ml, il y avait zero transmission Adapted from Quinn et al., N Engl J Med 2000, 342:921–29.

28. Taux de transmission du VIH chez des patients sous ART Les études chez des couples hétérosexuels sérodifférents montraient l’absence de transmission pour les patients sous ART avec CVpl<400/ml, mais les données étaient compatible avec un transmission pour 79 patients-année ARN-VIH1 copies/mL Avec ART <400 ≥400 Toutes les études Sans ART <400 400–3499 3500–9999 10000 – 49999 ≥50000 Toutes les études 0 0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 20 Taux pour 100 patients année Adapted from Attia S et al., SIDA 2009, 23:1397–1404.

29. L’initiation tardive du traitement en Afrique Sub-Saharienne conduit à une mortalité initiale élevée 5 millions sont sous ART mais 10 millions supplémentaires sont encore en attente… Source: Egger M, CROI 2007

30. VIH en Afrique du Sud • > 5 millions de personnes infectées par le VIH • Programme ARV le plus large au monde • Seuls ~40% des patients infectés nécessitant un traitement le reçoive • Peu de données sur les raisons de la non intégration dans le circuit de soin WHO 2009; PEPFAR 2008; Lawn, SIDA, 2008

31. Combien débutent une ART? VIH testés* VIH+ Résultats CD4 Eligible pour ART Début ART Echec d’obtention des CD4 Echec d’initiation de ART quand éligible *Screened 11/06-10/08, enrolled in study and have known HIV status Bassett, SIDA, 2010

32. Taux élevé de mortalité pre-ART • La plupart des patients sont morts avant ART ou avec une situation ART inconnue Global Pre-ART % décès dans cohorte VIH+ avec CD4 P<0.001 Strate de CD4 (/mm3) Bassett, SIDA, 2010

33. Conclusions • Définition présentation tardive: CD4< 350/mm3 CD4 consensus européen • Indication des ARV si CD4< 500/mm3 faut-il modifier cette définition? • L’écart entre le Nord et le Sud va croissant • Augmentation du risque global de SIDA et de décès1,23 • Augmentation du risque de prématurité et faible poids de naissance4 • Impact économique majeur 5 • Augmente le risque de transmission du HIV6 1. Sterne JA et al., Lancet 2009, 373:1352–1363. 2. Martinez-Rebollar M et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract CDB002. 3. ART Cohort Collaboration. Lancet 2008, 372:293–99. 4. Thorne et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC103. 5. Fimpel J et al., Eur J Health Econ 2009. Epub ahead of print. 6. Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50.