Switch pour schéma avec RAL - Etude canadienne - CHEER - Etude Montréal - EASIER - SWITCHMRK

1. Switch pour schéma avec RAL • - Etude canadienne • - CHEER • - Etude Montréal • - EASIER • - SWITCHMRK • - SPIRAL

2. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL • Schéma Randomisation* 1 : 1 Sans insu S48 n = 142 VIH ≥ 18 ans Sous 2 ARV + IP/r CV < 50 c/ml > 6 mois** Naïfs de RAL n = 140 * La randomisation était stratifiée sur l’existence d’un traitement hypolipidémiant ** Le délai médian avec CV indétectable était > 6 ans • Objectif • Principal : non infériorité de la proportion de patients avec échec thérapeutique à S48* (analyse en intention de traiter, non compléteur = échec), limite inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 12,5 %, puissance de 80 % ; • * les événements survenant entre S48 et S50 ont été inclus dans l’analyse • Secondaires : échec virologique (CV confirmée > 50 c/ml), CD4, lipides à jeun, événements indésirables Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

3. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL • Echec thérapeutique (intention de traiter) • Evénement sida • Décès • Echec virologique • Arrêt du traitement de l’étude • Retrait du consentement, perdu de vue • Echec virologique (sous traitement) • Evénement sida • Décès • Echec virologique sous traitement • Les patients ayant retiré leur consentement, perdus de vue, ayant arrêté ou changé de traitement ont été censurés • Modification des lipides • Analyse en intention de traiter Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

4. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients * 1 ou 2 INTI Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

5. % 96,9 96,9 97,2 100 96,4 95,1 93,1 90 89,2 89,9 88,6 86,6 83,1 80 60 40 20 n = 139 134 79 65 60 69 128 122 72 58 56 64 0 Tous les patients Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal Oui Non Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Résultats : analyses d’efficacité Critère de jugement principal RAL IP/r Absence d’échec thérapeutique Absence d’échec virologique Tous les patients Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal Oui Non IC 95 % de la ≠= - 5,2 ; 10,6 - 5,9 ; 17,6 - 11,2 ; 10,9 - 3,5 ; 7,5 - 3,9 ; 13,9 - 9,3 ; 7,6 Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

6. 1 1 0.9 0,9 0,8 0.8 0,7 0.7 p = 0,4775 p = 0,4602 0,6 0.6 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines Semaines Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Délai de survenue de l’échec thérapeutique Délai de l’échec virologique RAL IP/r 134 131 124 121 116 134 122 119 119 116 139 138 132 130 124 139 128 126 125 124 Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

7. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL • A J0, la médiane du cholestérol total (CT) était de 198 mg/dl, 15 % des patients avaient un CT > 240 mg/dl, 12 % un LDL-C > 160 mg/dl, 40 % des triglycérides > 200 mg/dl Modifications moyennes (%) des paramères lipidiques entre J0 et S48 Triglycérides Cholestérol total LDLcholestérol HDLcholestérol Rapport CT:HDL-C 10 5,84 4,72 5 2,96 1,82 % 0 - 1,28 - 3,17 -5 - 4,85 p < 0,0001 - 6,49 p <0,05 -10 p < 0,001 - 11,18 -15 p < 0,0001 RAL IP/r -20 - 22,09 -25 p < 0,0001 Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

8. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL • A S48, significativement moins de patients avaient des triglycérides > 200 mg/dl ou un cholestérol total > 240 mg/dl dans le groupe RAL, comparé au groupe IP/r : respectivement 14,6 % vs 28,9 % et 3,7 % vs 17,2 % • Les différences dans les modifications du cholestérol total et des triglycérides chez les patients randomisés sous RAL étaient significatives lorsqu’il s’agissait d’un switch du LPV/r mais pas de l’ATV/r • Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale des événements indésirables entre les 2 groupes • L’incidence des événements indésirables graves et celle des événements conduisant à l’arrêt du traitement étaient faibles et similaires dans les 2 groupes Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

9. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL • Conclusions • Chez les adultes infectés par le VIH avec une charge virale indétectable (< 50 c/ml) de manière prolongée sous traitement ARV comportant un IP/r, le switch de l’IP/r pour le raltégravir entraîne • Une efficacité non inférieure • Et un meilleur profil lipidique Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707 SPIRAL

10. Biomarqueurs cardiovasculaires : différence médiane (IC 95 %) dans le pourcentage de modification entre J0 et S48, RAL (n = 119) - IP/r (n = 114) Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL % 20 10 0 - 10 - 20 - 30 - 40 - 50 - 60 OPG IL-10 TNF-a CRPus MCP-1 Insuline IL-6 ICAM-1 D-dimères VCAM-1 - 70 Sélectine-E Sélectine-P Adiponectine Marqueurs inflammatoires Dysfonction endothéliale Résistanceinsuline Hyper- coagulabilité Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26 SPIRAL

11. Corrélations entre ∆ biomarqueurs et ∆ lipides Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL Données exprimées sous forme du rhô de Spearman (p) Pas de corrélation entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ Sélectine-E, ∆ Sélectine-P, ∆ Adiponectine, ∆ D-dimères et les différents ∆ pour les lipides • Conclusion • Le changement d’un IP/r pour RAL a entrainé non seulement des modifications significatives des lipides mais également des modifications significatives de plusieurs marqueurs cardiovasculaires associés avec l’inflammation, la résistance à l’insuline et l’hypercoagulabilité • Les corrélations entre modifications des biomarqueurs et celle des lipides étaient peu nombreuses et faibles, suggérant que les diminutions des biomarqueurs étaient indépendantes de celles des lipides Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26 SPIRAL

12. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) • Procéduresà J0 et S48 • DEXA corps entier, vertèbres lombaires et hanche • Scanner abdominal (coupe unique épaisse 5 mm, niveau L4) • Protocole standardisé réalisé par un seul radiologue ne connaissant pas le traitement du patient • Critères de jugement • Principal : modification surface (cm2) graisse abdominale viscérale (GAV) • Secondaires : modifications graisse membres, graisse tronc, graisse totale, surface graisse abdominale totale (GAT), surface graisse abdominale sous-cutanée (GAS), rapport GAS/GAV, modifications densité minérale osseuse et T scores du corps entier, des vertèbres (L1-L4) et de la hanche (tête fémorale, et hanche totale) Curran A, AIDS 2012;26:475-81 SPIRAL

13. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) Caracactéristiques à l’inclusion des 74 patients Curran A, AIDS 2012;26:475-81 SPIRAL

14. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) Répartition graisse (modification médiane entre l’inclusion et S48) * p non significatif pour toutes les mesures Curran A, AIDS 2012;26:475-81 SPIRAL

15. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) 382 RAL IP/r g 307 cm2 21,4 20,7 % 12,8 171 11,9 10,9 5,1 23,7 3,6 Graisse totale 32 0 % -0,02 -0,25 -0,11 -1,9 - 28 -3,2 TAT TAS TAV TAS TAV TAS/TAV Graisse cuisse Graisse tronc Rapport Cuisse/ tronc TAT : Tissu Adipeux Total TAV : Tissu Adipeux Viscéral TAS : Tissu Adipeux Sous-cutané Valeurs médianes Toutes Ies différences IP/r vs RAL sont non significatives -359 Curran A, AIDS 2012;64:475-81 SPIRAL

16. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) Composition osseuse (modification médiane entre l’inclusion et S48) DMO : Densité Minérale Osseuse • Pas de différences significatives de DMO et de T scores dans chacun des 2 groupes, après ajustement sur l’utilisation concomitante de TDF Curran A, AIDS 2012;26:475-81 SPIRAL

17. Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) • Conclusion • Malgré l’absence de modifications significatives dans la graisse corporelle entre les 2 groupes, le maintien d’un traitement avec IP/r est associé avec une augmentation significative de la graisse abdominale viscérale et totale • Le switch pour RAL a entrainé une augmentation significative de la densité minérale osseuse de la tête fémorale (par rapport au maintien IP/r) Curran A, AIDS 2012;26:475-81 SPIRAL

18. Etude SPIRAL : comparaison ABC/3TC vs TDF/FTC * Echec du traitement : échec virologique, arrêt INTI pour événement indésirable, retrait consentement, perdu de vue • Dans le groupe RAL, la diminution des triglycérides et l’augmentation du HDL cholestérol à S48 avaient tendance à être plus marquées sous ABC/3TC que sous TDF/FTC • Les différences dans le rapport cholestérol total/HDL cholestérol entre les 2 associations d’INTI avaient tendance à être plus élevées dans le groupe RAL bien que les différences à S48 n’étaient pas significatives SPIRAL Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41

19. SPIRAL-MET : sous-étude sur les sous-classes de LDL et l’activité lipoprotéine-phospholipase A2 • 81 patients, groupe IP/r (n = 41), groupeRAL (n = 40) • Evaluation à l’inclusion et à S48 : • Taille des LDL et phénotype : • Phénotype A : taille LDL > 26,8 nm avec prédominance des sous-fractions larges, flottantes • Phénotype intermédiaire : taille LDL = 26,0-26,8 nm • Phénotype B : taille LDL < 26,0 nm avec prédominance des sous-fractions petites, denses • Activité totale phosholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2) • Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) • Paramètres lipidiques standard • Insuline, peptide C, index HOMA • Evaluation du risque cardiovasculaire (équation Framingham) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL

20. SPIRAL-MET • Caractéristiques à l’inclusion Les paramètres lipidiques n’étaient pas significativement différents entre les groupes, sauf pour APoB, plus bas dans le bras RAL (p = 0,035) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL

21. SPIRAL-MET • Résultats • Insuline, tour de taille • Différence significative pour le taux d’insuline entre les 2 bras, en faveur de RAL à S48 (p = 0,020) • Diminution index HOMA dans le groupe RAL (0,6 mU/l x mmol/l ; p = 0,032) à S48, pas de modification dans le bras IP/r • A S48, augmentation du tour de taille (3,95 cm ; p = 0,004) et du rapport hanche/taille (0,01 ; p = 0,022) dans le bras IP/r, pas de changement dans le groupe RAL • Pas de modification du nombre de patients sous hypolipidémiant • Evaluation du risque cardiovasculaire à S48 • Augmentation dans le bras IP/r (0,8 % ; p = 0,032) • Pas de modification dans le bras RAL • Pas de différence entre les bras à S48 • Augmentation significative de la TA systolique (+ 5 mm Hg) et diastolique (+ 8,5 mm Hg) dans le bras RAL, pas de modification dans le groupe IP/r Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL

22. SPIRAL-MET : modification médiane des lipides à S48 IP/r (n = 41) RAL (n = 40) 0,6 0,15 0,,11 0,4 0,10 0,29 0,2 0,05 0,03 0,10 0,07 0,06 0,05 0,0 0,00 -0,04 -0,01 Modification médiane, g/l (S48 – inclusion) Modification médiane, mmol/l (S48 – inclusion) -0,11 -0,2 -0,05 -0,04 -0,32 -0,4 -0,10 -0,36 -0,11 -0,12 -0,49 -0,6 -0,15 -0,71 -0,8 -0,20 -0,81 -1,0 -0,25 p < 0,001 0,023 0,108 < 0,001 < 0,001 0,026 0,004 < 0,001 0,073 TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL

23. SPIRAL-MET : modification médiane dans la répartition des phénotypes LDL-c à S48 Phénotype LDLc % 100 A Intermédiaire B 80 Groupe 1 : LPV/r, FPV/r Groupe 2 : ATV/r, SQV/r 60 0,088* < 0,001* 40 0,439* 20 0 Inclusion S48 Inclusion S48 Inclusion S48 Groupe 1 (n = 21)** Groupe 2 (n = 19) RAL (n = 40) * Test d’homogénéité pour comparer les propositions à l’inclusion et à S48 dans chaque groupe** Différence statistiquement significative entre LPV et RAL à S48 (test Chi-2 de Pearson) Phénotype A : LDL larges & en faible densité en esters de cholestérol (non athérogène) Phénotype B : LDL petites & en haute densité en esters de cholestérol (athérogène) Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7 SPIRAL

24. SPIRAL : sous-étude sur la fonction endothéliale • 35 patients, IP/r (n = 16), RAL (n = 19) • Fonction endothéliale évaluée par dilatation flux-médiée (DFM) de l’artère brachiale à l’inclusion, à S24 et S48 • Le cholestérol total, le LDL-c, et les triglycérides diminuent à S16 et S32 dans le bras RAL, pas de modification dans le bras IP/r • Le taux de triglycéride était significativement plus bas dans le bras RAL que dans le bras IP/r, à S16, S32 et S48 • Pas de modification significative à S24 et S48 de la DFM au sein de chaque groupe ni entre les 2 groupes. L’ajustement sur le diamètre artériel à l’inclusion ne modifie pas les différences de la DFM • La DFM avec des valeurs médianes normales à l’inclusion (> 5 %) et l’effectif limité ont pu rendre difficile la détection d’un éventuel effet de RAL ou de différences cliniquement pertinentes Masia M, JAC 2013; 68:409-413 SPIRAL