HİPERANDROJENEMİ TEDAVİSİ

1. HİPERANDROJENEMİ TEDAVİSİ Prof. Dr. Hakan KAYA SDÜ Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Ocak 2009 / ANTALYA

2. Hiperandrojenemik hastalar Hafif androjen Ovulasyonlu polikistik LH İR yok, PKOS Obez, Hİ,İR normal yada fenotip ovaryan sendromu hafif yüksek LH Carmina E,RCE&Metabolism,2006

3. 873 HA hastanın dağılımı

4. Hafif androjen fenotip • Ovulasyonlu menstruel siklus • HA’nın klinik yada laboratuar bulguları • Polikistik overler ( > 7,5 ml over hacmi) • Non klasik 21 OH’lase eksikliği , androjen sentezleyen tümörler ve cushing sendromu olmaması • Normal serum lipid düzeyi • Hafif artmış kilo • Hafif İR

5. Plazma testosteron % 50 Androstenedion, % 25 Over, % 25 sürenal Normal Kadın : % 80 SHBG % 19 Albumin % 1 Serbest Hirşutizm : % 79 SHBG % 19 Albumin % 2 serbest

6. Testesteron • Normal değeri 20-80 ng/dL • Anovulasyon ve hirsutism li hastaların % 70 inde artmıştır • Total testesteron = SHBG ‘e bağlı + A bağlı + Serbest T • Serbest T ölçümü : Hassas ,zahmetli , ısı kontrollü, zaman alıcıdır Birçok laboratuar da 0,3-0,8 pg/ml.Equilibrium dialysis ve ultra centrifugation • PKOS’da serbest T ölçümü tarama yöntemi olarak kullanılamaz. Hastaların bir kısmında ve hipertekoziste T> 200ng/dL dir. • Yüksek değerleri tm için spesifik değildir. Tm varlığında üretim artsada normal sınırlar içinde kalabilir. • Anemnez belirgin olduğundan tanı konulup tedavi edilmektedir.

7. DHEAS • Sadece surenal kortekste yapılır.Kanda en yüksek steroiddir. Yarılanma ömrü yüksektir.Ölçümleri güvenilirdir. • Hiper PRL ve östrojen yüksekliğinde ve HA’de (fizyolojik düzeylerin üstünde) , PKOS’da artar. • Non KAH’nın 3β OHSD tipinde artmıştır. • PKOS’daki orta derecede DHEAS yüksekliği için adrenal enzim defekti araştırmaya gerek yoktur . Over süpresyonu ile normala döner. • 700 µg/dL üstünde değerleri nadirdir.Adrenal fonksiyon bozukluğunu gösterir. • DHEAS yüksekliğinin klinik yönetime katkısı yok denecek kadar azdır.

8. PKOS tanısı • Oligo/anovulasyon (< 8 mens/yıl yada siklus >35 gün ) • HA nın klinik yada laboratuvar bulguları • Polikistik overler ve diğer nedenlerin olmadığının gösterilmesi (Cushing sendromu , KAH , A üreten tümörler (En az iki kriterin olması ) PKOS 2003 Roterdam konsensusu Fertil,Steril 2004

9. PKOS Klinik Laboratuvar • Cilt bulguları Sebore , Akne ,Hirsutism ,Alopesi , Akantozis ,Nigrikans • Menstrual bozukluklar Oligo/amonere ,Anovulasyon ve infertilite , Polikistik overler (% 80-100) Disfonksiyonel uterin kanama , Artmış endometriyal kanser riski • Metabolik bulgular Obezite (% 50) , Bozulmuş glikoz toleransı , Tip II diabet , Hiperlipidemi Artmış KVH riski , • Laboratuvar bulguları SHBG LH:FSH > 2 ( Obez hastalar dışında) , Testesteron , FreeTestesteron , DHEAS , Anormal OGTT Trigliserid , LDL:HDL Somani,Dermatologic Therapy,2008

10. PKOS tedavi 1 • Anormal androjen üretiminin azaltılması • HA nın kıl folükülünde ve PSU ‘da etkilerinin bloke edilmesi • İnfertilite • Metabolik olumsuz etkilerinin azaltılması yada ortadan kaldırılması Obezitenin tedavisi ve düşük kalorili diyet , hipertansiyon , dislipidemi , KVH için proflaktik yaşam tarzı , bozulmuş glukoz toleransı ve diabetes mellitus. • Karşılanmamış östrojen ve endometrium kanseri riski

11. PKOS tedavi-infertilite 2 • Hastaların % 80 den fazlası anovulatuvardır. (Kausta 1999 , Balen 2003) • Oİ ‘ da amaç en az follikül gelişimidir (tek follikül ideal). • Obezitede kilo kaybı yalnız başına ovulasyonlu siklusları çözebilir.(Clark 1995,Clark 1998) • CC Oİ için ilk seçilecek ilaç olmalıdır. >100 mg/gün dozu genellikle yan etkilerini ön plana çıkarır.(Balen 2004) Çoğul gebelik riski ≤ % 10 .(Balen 2004) • CC ile ovulasyon oranı % 70-80 gebelik oranı % 35-40 dır.(6 siklus dan daha fazla) .(Balen 2004) • CC ‘a % 20-25 cevap alınamaz (Imani 1998, Balen 2003,2005) Bunların çoğunu İR’lı hastalar oluşturur.(Balen 2005) • BMI > 25 olup CC’a rezistanslı kadınlarda metformin ilavesi ovulasyonu çözerek gebelik oranını arttırabilir (Lord 2003) Hİ ‘li PKOS’ ta metformin yalnız kullanılabileceği gibi CC yada gonodotropin ile kombine edilebilir (Homburg 2002 , Lord 2003 )

12. PKOS tedavi-infertilite 3 • Hİ’li PKOS ‘da metformin kullanımı hem güvenli hemde gebelik kaybını azaltmaktadır (Glueck 2002 ,Jakubowicz 2002 , Balen 2005) • Gonadotropinlerle Oİ : low dose step-up protokol ile tek folliküler ovulasyon hedeflenir.(Hayden 1999, Christin-Maitre 2003 , Balen 2004 ) 6-12 siklus Oİ ile % 60-70 kümülatifgebelik oranına ulaşılmıştır.(Balen 1994 , Howles 1999 , Balen 2004) • GnRH agonist kullanımı long protokolde seçilmelidir. GnRH antogonistleri ile low dose rec. FSH tedavisi kombinasyonu verileri yenidir.(Hirsch 2003)

13. PKOS tedavi-infertilite 4 • Laparoskopik ovaryan diatermi : Tedavinin etkinliği gebelik oranı ve düşük oranları gonadotropinlerle karşılaştırılabilir orandadır (Farquhar 2001 , Balen 2005 ) • Ovulasyon % 75 gebelik % 50 oranındadır. OHSS ve çoğul gebelik riski yoktur • Adezyon riski yüksektir.Her iki overe 4-5 noktada 40 W koagulasyonla uygulanmaktadır. (Balen 2005 ) • Giderek terk edilme eğilimindedir. Gonadotropinlerle Oİ ‘yi götüremiyecek düşük gelir grubundaki hastalarda kullanım alanı bulabilir.

14. Hirşutizm etioloji • Lokal PSU sensitivite artışı • Ovarian PKOS IR HA ,IR ,AN (HAIR-AN) Hipertekozis Familiyal ovarian hiperplazi Hilus hücreli hiperplazi Ovarian tümörler ( Hilus hücreli tm ,adrenal rest tm , brenner tm, Granuloza hücreli tm Stroma leydig hücreli tm ,Teratoma ) • Adrenal KAH , NKAH , Cushing sendromu , Adrenal tümörler • Hipofiz Cushing hastalığı , Akromegali , Hiperprolaktinemi • İdiyopatik Gizli hiperandrojenizm (Sitimulasyon testleri ile ortaya konan ) ,Priferik artmış 5 α-R aktivitesi ,değişken androjen reseptör işlevi , • Gebelik Luteoma , Hiperreaksiyoluteinalis ,

15. Hirsutism ,history,clinical,testing

16. Continued Somani ,dermatologic Therapy 2008

17. Incidentaloma • Bilateralitede metastaz ihtimali yüksektir. • Adrenal lezyonlarda büyüklük malignite ile koreledir.3 cm den küçük ve bilateral ise metastaz ihtimali yüksektir. • 4 cm den büyük unilataral ise feokromositoma ekarta edilmeli ve cerrahiye yakın durulmalıdır. • Küçük lezyonların izlenmesinde 3.,9. ve 18. aylarda BT yapılır.18 aydan sonra lezyon stabil kalıyorsa yerinde bırakılabilir. • Adrenal hiperplazi için cerrahiye gerek yoktur.

18. Teenage sendromu • Düşük doğum ağırlığı, Hİ ,anormal lipid – lipoprotein profili, normal kilo, prematür adrenarş dan sonra anovulasyon , HA ve PKOS • OGTT yapılmalıdır. Açlık glukoz/Açlık insülin çalışılmasının yararı tartışmalıdır. • Metformin HA ve Hİ ‘nin düzeltilmesinde etkilidir.

19. Clinical Evaluation of Hirsutism Algorithm Hirsutism Metabolic syndrome (insulin resistance,high , lipids) More severe hirsutism Sudden onset & severe hirsutism RApid progression Irregular menses Regular menses Idiopathic Hirsutism Tumor HAIR-AN PCOS ,HAIR-AN Hyperthecosis CAH,Hyperprolactinemia Cushing’s Disease,Acromegaly, Thyroid Disease Obesity more likely Acanthosis Nigricans Obesity less likely No Acanthosis Nigricans PCOS, HAIR-AN,Hyperthecosis Cushing’s Disease,Acromegaly CAH,Thyroid Disease Lean PCOS, Hyperprolactinemia Diffuse hair loss, Hot/cold intolerance Tremor,weight change Thyroid Disease Coarse hands &face Visual fields defect Hyperhidrosis Acromegaly Premature pubarche, Primary amenorrhea Acne CAH Spontenaus or expressible Galactorrhoea Visual Field Defects Hyperprolactinemia Striae,fat redistribution, Easy bruising,acne Cushing’s Disease Hyperthecosis,HAIR-AN,PCOS (PCOS may or may not have polycystic ovaries

20. Hirşutizm- İlaç • Adrogenic medications Testosterone ,Danazole ,ACTH ,Metyrapone , Phenothiazine • Anabolic steroids • Androgenic progestins Levonorgestrel , Norgestrel , Norethindrone • Acetazolamide • Valproic acid • Nonandrogenic medications Cyclosporine ,Phenytoin ,Diazoxide ,Minoxidil ,Minocycline ,High-dose glucocorticoids , Hexachlorobenzene ,Penicillamine ,Psoralens

21. Hirşutizm medikal tedavi Antiandrogenas • Cyproterone acetate • Clormadinane acetate • Dienogest • Drospirenone • Spironolactone • Flutamide and bicalutamide Enzyme inhibitors • Finasteride • Eflornithine Insulin – sensitizing agents • Metformin • Rosizlitazone • Pioglitazone Gonadotropic releasing hormone analogs • Leuprolide • Nafarelin Adjuvants to MT Epilation methods • Physical and chemical epilation (tweezer ,shaving , waxing ,sugaring ,threading) • Electrolysis or electroepilation • Laser / photoepilation

22. Hirşutism tedavisi 1 • 2008 Endocrine society guidelines : Hastanın tedaviden memnuniyeti F-G skorlamasındaki değerlerden daha önemlidir: • F-G skorlama sistemi eleştirilmektedir. • F-G skorlama sistemi bir ırkta tanımlanmıştır.Kıl büyümesinde expressivite ırklarda çok farklılık gösterir • Hirşutism F-G skorlama sistemine göre >8 olarak tanımlanmasına rağmen bir çok kadın’a göre skorun >3 olmasında kendilerini hirşut olarak değerlendirirler. • Birçok kadın ilk muayeneye gelmeden önce kozmatik metodlar kullandığından dolayı hirşutism skorlaması zordur • Özetle , F-G skorlama sistemine göre hirşutism yerine hasta için önemsenen hirşutism geçerlidir.

23. Hirşutism tedavisi 2 • Overyan baskılanma ve lazer epilasyonu en etkili tedavidir. • 6 aydan az olmamak üzere 1-2 yıl sürdürülür. • Elektroliz yada lazer epilasyonla medikal tedaviden en erken 6 ay süre sonra başlanmalıdır. • Dermal papilla ortadan kaldırılmadan kıl büyümesi değiştirilemez. • Tedavi kesildikten sonra testesteron baskılanması 6 ay- 2 yıl sürer • Anovulasyon varsa hirşutism kaçınılmaz tekrar ortaya çıkar .

24. Hirşutism tedavisi 3 • Medikal tedavi seçenekleri Oral kontraseptifler GnRH agonistleri Progestinler Dexametazon Oral antidiyabetikler Anti androjenler : Spironolakton Spiroteronasetat Flutamid Finasterid Drospirenon Topikal tedavi Kombine tedavi

25. Hirşutism tedavisi OKS 4 • Hastaların çoğunda ilk seçilecek ilaç OKS dir. • Hirşutism yanında kontrasepsiyon yararlanımı ve endemetrial hiperpilazi önüne geçilmesi de gerçekleşir. • LH sekresyonu azaltılmasıyla ovaryan androjen üretimi azalır. Östrojen içeriği ile SHBG sentezi arttırılır. Adrenal androjen sekresyonu azalır.PRG etkisiyle 5 α redüktaz etkisi baskılanır. • Androjen sekresyonu hastaların tamamına yakınında azalmasına rağmen hirsutismdeki etkisi sınırlıdır. • Plasabo ile karşılaştırıldığında FG skor sistemine göre 8 azalma olmuştur.(Martin Endokrinol metab 2008 , Burgman 1993) • Drog içeriğinde etinil östradiol 30-35 mg den az olmamalıdır. • Progesteron komponenti SPA yada drosprenon olabilir.Levenorgestrel seçiminde hirsutismin artacağı beklenmesine rağmen aynı derecede yaralı etki görülmüştür.(Braitkopf ,Contraception 2003) • Antiandrojen tedavide bile OKS eklenmelidir.

26. Hirşutism tedavisi AA 5 • Anti androjenler tek başına kullanılmamalıdır.(Endometrial hiperplazi gözden kaçırılması , hastaların çoğunun ovulatuvar disfonksiyonlu olmasından dolayı gebelikle birlikte erkek fetusta feminizasyon riski ve androjen üretiminin tam baskılanamaması ) • Spironolakton : Kısmi over-adrenal A sentez inhibisyonu , 5α R aktivitesinin baskılanması ve PSU da A reseptörü ile yarışma olur Kortizon , DHEAS değişmezken androstenedion azalır • SPA : Gonado tropin sekresyonu azalır. DHT ile yarışır OKS nin progestin komponenti olarak düşük doz kullanılır ( 2 mg ) • Flutamid : Steroid olmayan A reseptör antagonistidir.Alopeside etkili bulunmuştur . Prostat kanserinde kullanılmıştır . Hepatotoksiktir.

27. Hirşutism tedavisi AA 5 • Finasterid : 5 α R nin tip 2 sini inhibe eder . Hirsutism için uygun değildir.Prostat SA tedavisinde kullanılmıştır (Proscar). Yan etkisi çok azdır • Drospirenon : Etkili bir anti androjendir. Spironolakton analoğudur. Yalnız başına kullanılmaz.30 mcg etinil östrodiol ile birlikte OKS olarak kullanılır.

28. Hirşutism tedavisi 5 • SP , Finasterid ,Flutamid plasebo ile karşılaştırıldıklarında etkili bulunmuşlardır. Birbirleriyle karşılaştırılmalı çalışmaları yoktur . Benzer etkili görünmektedirler. • Sadece OKS (düşük doz SPA içerikli) ile finasterid karşılaştırılmış benzer etkili bulunmuştur.(Swiglo , J Clin , Endocrinol Metabol 2008) • SP yada finasterid OKS ile birlikte kullanımı yalnız OKS den hafif daha etkili bulunmuştur.(Van Der ,Database Syst Rev 2003, Farquhar ,Cohrane Database Syst Rev 2003) • Flutamid yada SP metformin ile karşılaştırıldığında AA belirgin olarak daha etkilidir.(Swiglo , J Clin , Endocrinol Metabol 2008)

29. Hirşutism tedavisi GnRHa 5 • GnRH agonistleri OKS tedavisinden daha başarılıdır. • GnRH + SPA yalnız GnRH dan farksızdır. • Uzun süre kullanılmaz. • Ağır Hİ + HA da ve hipertekoziste tedavi başlangıcında kullanılabilir. İdamesi OKS , SPA yada SP ile olabilir.

30. Hirşutism tedavisi Metformin 6 • Glukoneogenez azalır , hedef dokuda insülin’e duyarlılık artar • PCOS + Obezitede Hİ azalır , LH azalır , F T azalır • Bel kalça oranı düzelmeden HA azalmasına rağmen Hİ düzelmemektedir. • Hİ varlığında OKS ile kombine edilebilir.

31. Hirşutism tedavisi dexametazon 7 • Sadece sürrenal kökenli HA da kullanılabilir. • Hİ varlığında insüline rezistansı arttırdığından kullanılmamalıdır.

32. Hirşutism tedavisi topikal tedavi 8 • Vaniqa (Eflornithin hidroklorid) Dermal papillada ornitinde karboksilazı inhibe eder. Lazer tedavisine yanıtı hızlandırır. Akneleri kötüleştirir. Menapoz sonrası üst dudaktaki hirsutism de kullanılabilir.

33. TEŞEKKÜRLER