Hasj og psykose. - PowerPoint PPT Presentation

jaden
hasj og psykose l.
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Hasj og psykose. PowerPoint Presentation
Download Presentation
Hasj og psykose.

play fullscreen
1 / 100
Download Presentation
Hasj og psykose.
562 Views
Download Presentation

Hasj og psykose.

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Hasj og psykose. Miniseminar Schizofrenidagene Stavanger 5. og 6. november 2008. Johnsen, overlege dr. med. jon.johnsen@sabhf.no

  2. Agenda • Hvordan påvirker cannabis signaloverføringen i sentralnervesystemet? • Hva er en psykose? • Hvordan diagnostisere en cannabis-indusert psykose? • PRISM-Psychiatric research interview for substance and mental disorders • Psykologisk behandling • Farmakologisk behandling

  3. HjernenBestår av nevroner og glia-celler • Antall nerveceller 1012 – 1013. • Hvert nevron har kontakt med 1000 andre celler. • Antall synapser 1015 - 1016

  4. Glia cellene deles i tre typer • Astrocytter – danner blod-hjerne barrieren. • Oligodendrocytter – produserer myelinskjeden. • Microglia – immunceller.

  5. Diagram over et typisk nervecelle Output Myelin skjede Celle kjerne Presynaptiske vesikler

  6. Ulike typer neurotransmisjon • Klassisk • Retrograd • Volume

  7. Klassisk neurotransmisjon Ved klassisk synaptisk neurotransmisjon vil impulser bli utløst i det presynaptiske neuron av neurotransmittorer, hormoner og nerveimpulser og en elektrisk impuls sendes nedover axonet. Den elektriske impulsen blir så konvertert til et kjemisk signal som stimulerer postsynaptiske reseptorer

  8. Modell av et dopaminergt nevron Krysser blod-/hjernebarrieren Somatodendritisk autoreseptor (følsomme) TyrosinP TyrosinB Nerveimpulser stimulerer dette enzymet Tyrosin hydroxylase L-Dopa Dopamin dekarboksylase Presynaptisk autoreseptor frigjørings- modulerende Dopamin Presynaptisk autoreseptor syntesemodulerende (følsomme) Reopptak D1 - kortex D2 - striatum D3 - limbiske system D4 - limbiske system D5 - ukjent MAO COMT Dopamin Homovaniljesyre Dopamin hydroxylase Postsynaptiske reseptorer Noradrenalin MAO COMT Signaloverføring via second messengers Metyl transferase Adrenalin Mandelsyre

  9. Retrograd neurotransmisjon Ved retrograd neurotransmisjon produsreres det neurotransmittorer i den postsynaptiske membran. Disse neurotransmittorene diffunderer så tilbake over den synaptiske kløft og binder seg til reseptorer på det presynaptiske neuron og påvirker dette neuronet

  10. Retrograd neurotransmisjon CB1 reseptor cGMP NGF EC NO NGF Endocannabinoid blir syntetisert på det postssynaptiske neuron og binder seg til CB1 reseptoren. Når EC bindes til CB1 reseptoren blir det frigjort mindre mengder neurotransmittor EC Endocannabinoid

  11. Endocannabinoider • Endocannabinoider er hjernens egen substanser som kan binde seg til cannabis reseptor type 1 (CB 1). • Endocannabinoidene blir kalt hjernens marijuana • Endocannabinoider er signalsubstanser som er amider, estere og etere av lang-kjedede flerumettede fettsyrer

  12. Hvilke endocannabinoider kjenner vi til? • N-arachidonoyl ethanolamide kalt anandamide var det første som ble indentifisert i 1992 • 2-arachidonoyl glycerol • Flere andre lipidmolekyler er identifisert som mulige endocannabinoider

  13. Cannabis baserte preparater som muligens kan bli fremtidige medikamenter CBR – agonister WIN-55 06 CBR-agonist Anti-inflammatorisk WIN 212 -2 Analgetisk Anti-revamisk Anxiolytisk HV-320 CBR-agonist Anti-inflammatorisk NON CBR-agonist Anti-revmatisk Anti-oksydant AjA CBR-agonist Anti-inflammatorisk NON CBR-agonist Analgetisk Anti-pyretisk Anti-revmatisk

  14. Cannabis baserte preparater som muligens kan bli fremtidige medikamenter fort. ES = Endocannabinoide system CBR = Cannabinoide reseptor AjA = Ajulemisk syre Disse preparatene kan benyttes i forhold til kronisk inflammasjon og som cytoprotektive medikamenter.

  15. Cannabis baserte preparater som muligens kan bli fremtidige medikamenter CBR- antagonister SR 141716A CB1R antagonist Anxiolytisk SR 144528 CB2R antagonist Anti-flammatorisk ES = Endocannabinoide system CB1R= Cannabis reseptor type 1 CB2R= Cannabis reseptor type 2 Cannabis reseptor type 2 ved aktivering av 2-AG ser ut til å stimulere inflammatoriske prosesser.

  16. Cannabis baserte preparater som muligens kan bli fremtidige medikamenter AMT – inhibitorer og FAAH – inhibitorer VCM 707 AMT-inhibitor Ukjent effekt OMDM-1 AMT-inhibitor Anti-spastisk MAFP FAAH-inhibitor Anti-glutaminerg aktivitet VBR597 FAAH-inhibitor Ukjent effekt AMT= AEA transporter AEA= Anandamid = endogent THC FAAH= Fettsyre amid hydrolase = bryter ned AEA Kan utvikles til neuroprotektive medikamenter.

  17. Endocannabinoider • Endocannabinoidene binder se til CB 1 reseptoren og har effekt på fysiologikse funksjoner som stresshåndtering, betennelsesreaksjoner, smerteopplevelse og apetittregulering • Endocannabinoider kan fjernes fra synapsen av en reopptakspumpe • Endocannabinoidene kan degraderes enzymatisk av enzymet fettsyre amid hydrolase ( FAAH) eller monoacylglycerid lipase ( MAGL)

  18. Volum transmisjon • Hvis det blir et overskudd av neurotransmittor i synapsen, vil denne neurotransmittoren kunne diffundere ut av synapsen og kunne påvirke reseptorer utenfor selve synapsen • Dette skjer med dopamin i hjernens forlapp

  19. Signalering mellom nevroner • Kjemiske synapser • Elektrisk synapser Raske synapser ionotrofe reseptor • Glutamat reseptor • Gaba reseptor Langsomme synapser – metabotrofe reseptor G-protein koblet LTP – long term potentaion LDP – long term depression

  20. Hva kjennetegner en person som har positive symptom? En person har positive symptomer når vedkommende har følgende symptomer: • Hallusinasjoner • Vrangforestillinger • Tankemessig desorganisering • Atferdsmessig desorganisering Positive symptomer er en overdrivelse eller forvrengning av normale funksjoner

  21. Hallusinasjoner • En feil følelse, f. eks. kulde, syn, hørsel, lukt osv. som ikke er forbundet med et ytre sensorisk stimuli. • En hallusinasjon kan tolkes inn i et system av vrangforestillinger. • Typer av hallusinasjoner • auditive (hørsel) • visuelle (syn) • taktile (berøring) • gustatorisk ( smak) • olfaktorisk ( lukt )

  22. Vrangforestillinger • En gal oppfatning basert på gale fornuft- slutninger om ytre realiteter, som ikke lar seg korrigere og som ikke står i forhold til pasientens intelligens eller kulturelle bakgrunn. • Typer av vrangforestillinger • persekutoriske • selvhenførende • grandiøse • religiøse • sjalusi • somatiske

  23. Disorganiserings - symptomer • Tenkningsforstyrrelse. Tenkningen er omstendelig, på siden av temaet eller med tvilsom logikk. Det er springende assosiasjoner, manglende sammenheng, irrelevante svar som umuliggjør kommunikasjonen. • Atferdsforstyrrelse: Upassende, merkelig eller menigsløs aktiviteter. Bevegelseshemming eller meningsløs motorisk aktivitet.

  24. Ulike typer av psykoser • Affektive psykoser Bipolar mani, bipolar depresjon, schizodepressiv, schizomani og psykoser ved depresjoner. • Psykoser med somatiske sykdommer. • Psykoser ved bruk av rusmidler. • Schizofreni.

  25. Rusmidler som kan utløse psykoser • Rusmidler som kan utløse psykoser: • Amfetamin intoksikasjon • Kokain intoksikasjon • Khat intoksikasjon • Cannabis (marihuana og hasj) intoksikasjon • Hallusinogen intoksikasjon • Heroin intoksikasjon • Alkohol intoksikasjon • Alkohol, opiat og benzodiazepin abstinens.

  26. Timeglass modellen ved psykoser Multiple etiologiske faktorer. Multiple patofysiologiske prosesser. Svikt i signal- overføringen. Kognitiv svikt. • Positive symptom • Negative symptom • Nevrologiske symptom

  27. Timeglassmodellen ved psykoser (1) Multiple etiologiske faktorer DNA Gen ekspresjon Virus Toksiner Ernæring Fødsels- skader Traumer og omsorgssvikt Forstyrrelser i utvikling av hjernen fra konsepsjon til ung voksen alder Neuron dannelsen Migrasjon Synaptogenese Pruning Apoptose Aktivitets- avhengige forandringer Anatomiske og funksjonelle forstyrrelser i hjernecellenes kommunikasjon Svekkelse i fundamentale kognitive prosesser

  28. Timeglassmodellen ved psykoser (2) Svekkelse i en eller flere kognitive funksjoner Oppmerksomhet Hukommelse Språk Følelser Eksekutive funksjoner Symptomer ved psykoser Hallusinasjoner Vrang- forestillinger Negative symptom Språk forstyrrelser Nevrologiske symptom Atferd- forstyrrelse

  29. Negative symptomer Negative symptomer er ikke så dramatiske som positive symptomer, men disse symptom- ene kan i vesentlig grad bidra til pasientens fall i psykososialt funksjonsnivå. Negative symptomer skyldes kognitiv svikt. Typiske negative symptom er: • Følelsesavflatning • Tap av viljestyrke • Interesseløshet • Språkfattigdom

  30. Hva skjer i hjernen, når man er psykotisk? • Positive symptomer skyldes et overskudd av dopamin i det limbiske system • Antipsykotisk effekt skyldes blokade av dopaminreseptorene Am J Psychiatry 160:1, 2003

  31. De fire dopaminerge baner i hjernen • Nigrostriatale bane EPS • Mesolimbiske bane Eufori og positive symptom • Mesokortikale bane Negative og kognitive symptom • Tuberoinfundibulære bane • Prolaktinsekresjon S.M.Stahl: Essential Psykopharmacology (2.ed) fig. 10-7, s. 375

  32. Modell av et dopaminergt nevron Krysser blod-/hjernebarrieren Somatodendritisk autoreseptor (følsomme) TyrosinP TyrosinB Nerveimpulser stimulerer dette enzymet Tyrosin hydroxylase L-Dopa Dopamin dekarboksylase Presynaptisk autoreseptor frigjørings- modulerende Dopamin Presynaptisk autoreseptor syntesemodulerende (følsomme) Reopptak D1 - kortex D2 - striatum D3 - limbiske system D4 - limbiske system D5 - ukjent MAO COMT Dopamin Homovaniljesyre Dopamin hydroxylase Postsynaptiske reseptorer Noradrenalin MAO COMT Signaloverføring via second messengers Metyl transferase Adrenalin Mandelsyre

  33. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en normal person Prefrontale cortex Thalamus Amygdala og hippocampus Nucleus accumbens Den mesolimbiskebane Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane

  34. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en pasient med schizofreni. Hjernens tenkende enhet Prefrontal kortex Thalamus (filteret) Senter for å huske sosiale settinger. Hippocampus Senter for memorering av følelser. Amygdala Kontrollbanen Belønnings- senteret Den mesolimbiskebane Belønningsbanen Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane

  35. De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet (1) Stadium 1: De akutte effekter av rusmidler. Dopaminfrigjøring påvirkning av dopamin reseptor type 1 aktivering av protein kinaser. • Aktivering av transkripsjonsfaktorer. • Dannelse av nye genprodukter. • Kortvarige nevroplastiske effekter som varer i opptil noen dager. Denne sekvensen kan føre til utvikling av rusmiddelavhengighet.

  36. De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet (2) Stadium 2: Overgang til rusmiddelavhengighet. Gjentatt hyppig dopaminfrigjøring. • Påvirkning av dopamin reseptor type 1. • Aktivering av protein kinaser. • Aktivering av transkripsjonsfaktorer med lang halveringstid. • Fører til langvarige nevroplastiske forandringer i dopamin og glutamatsystemet.

  37. De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet (3) Stadium 3: Kronisk rusmiddelavhengighet. • Sårbarhet for tilbakefall og sug vedvarer i mange år. Skyldes vedvarende cellulære forandringer indusert av nevroplastiske prosesser. • Disse cellulære forandringene forsterkes av gjentatte abstinensperioder. • Disse langvarige cellulære nevroadaptasjoner rammer prefrontal cortex og nucleus accumbens, og omfatter både det dopaminerge og glutaminerge system.

  38. Hvilke nevrotransmittor effekter oppstår i abstinens! Domapin Gir dysfori Serotonin Gir dysfori GABA Gir angst og panikk Nevropeptider Gir antistress Dynorphin Gir dysfori Adrenalin Gir stress CRF Gir stress

  39. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos enrusmiddelavhengig pasient Prefrontale cortex Thalamus Amygdala og hippocampus Den mesolimbiskebane Nucleus accumbens Den mesokortikale bane Ventrale tegmentale området

  40. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en ungdom med rusmiddelproblem Hjernens tenkende enhet Prefrontal kortex Thalamus (filteret) Senter for å huske sosiale settinger. Hippocampus Senter for memorering av følelser. Amygdala Kontrollbanen Belønnings- senteret Den mesolimbiskebane Belønningsbanen Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane

  41. Konsekvenser av neuroadaptasjon i striatum-caudatus- på grunn av rusmiddelavhenighet Neurobiologiske konsekvenser Dopamin Symptomer Økt sjanse for positive symptom Økt impulsivitet

  42. Konsekvenser av neuroadaptasjon i striatum-nucleus accumbems –på grunn av rusmidddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser Dopamin Symptomer Økt sug Økt anhedoni

  43. Konsekvenser av neuroadaptasjonen i prefrontal kortex på grunn av rusmiddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser Redusert dopamin funksjon i prefrontal kortex Symptomer Redusert signaltydelighet Redusert NMDA-aktivitet i pyramidecellene-kognitiv svikt Redusert GABA-funksjon

  44. Konsekvenser av neuroadaptasjon ved kronisk rusmiddelavhengighet • Dopamin hyperaktivitet i caudatus kan føre til positive symptomer • Dopamin hypoaktivitet i nucleus accumbens kan føre til anhedoni og sug • Dopamin hypoaktivitet i prefrontal kortex kan resultere i kognitiv svikt • Dette er en svart dårlig kombinasjon

  45. Konsekvenser av neuroadaptasjon på grunn av rusmiddelavhengighet i amygdala Neurobiologiske konsekvenser Noradrenalin CRF Symptomer Økt angst Økt sinne Økt startle respons

  46. Konsekvenser av neuroadaptasjon i NMDA-reseptorene på grunn av rusmiddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser NMDA - reseptor hypofunksjon Symptomer Økt sjanse for psykotiske symptom Økt sug Økt sjanse for kognitiv svikt Økt sjanse for angts

  47. NMDA-reseptor hypofunksjon and kognitive dysfunksjon GABA-A-reseptor PYRAMIDE NEURON IN PREFRONTAL CORTEX GLU NMDA-reseptor GABA GABA-INTERNEURON Redusert NMDA- reseptor funksjon fører til redusert aktivitet i de inhibitoriske GABA-neuroner og til mindre hemming av pyramideceller i preforntal kortex. Denne hyperaktiviteten i pyramidecellene kan forstyrre signaleringen mellom mellom nervecellene og føre til kognitive symptomer og neurotoksiske effekter.

  48. N-Methyl-D-Aspartat reseptorenionekanal reseptor - eksitatorisk Ekstracellulært 1 1 2 4 3 5 Intracellulært Ca++ Inaktivt aktivt fri enzym enzym radikaler ødelegger cellen Fem bindingssteder i NMDA reseptoren 1. Bindingssted for glutamat2. Bindingssted for glycin 3. Bindingssted for fencylidin (PCP) 4. Bindingssted for Zn++ 5. Bindingssted for Mg++ • Antagonister på disse bindingsstedene kan beskytte cellen mot skadelig hypereksitabilitet • Flere agonister kan samtidig føre til hypereksitabilitet - allosterisk modulasjon • Fri radikaler kan fanges opp av ulike lazaroider og uskadeliggjøres

  49. N-Methyl-D-Aspartat reseptorenionekanal reseptor - eksitatorisk Ekstracellulært 1 1 2 4 3 5 Intracellulært Fem bindingssteder i NMDA reseptoren 1. Bindingssted for glutamat2. Bindingssted for glycin 3. Bindingssted for fencylidin (PCP) 4. Bindingssted for Zn++ 5. Bindingssted for Mg++ Ca++ Inaktivt aktivt fri enzymenzym radikaler ødelegger cellen • Antagonister på disse bindingsstedene kan beskytte cellen mot skadelig hypereksitabilitet – negativ allosterisk modulasjon • Flere agonister kan samtidig føre til hypereksitabilitet – positiv allosterisk modulasjon Etanol virker som antagonist ved å redusere glycin binding til sin receptor. Resultatet av akutt etanol- inntak blir derfor redusert Ca++ - flux inn i cellen (negativ allosterisk modulasjon).Ved langvarig gjentatt etanol inntak vil antallet av- og aktiviteten i NMDA- reseptoren oppreguleres. Dette gir økt Ca++ -influx og eksitabilitet i CNS. Acamprosat vil virke som en negativ modulator og redusere Ca++ - flux inn i cellen.

  50. Grad av eksitasjon av glutamat Glutamat Glutamat Glutamat Glutamat Ekstra- cellulært Ione- kanal Intra- cellulært Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Normal Lett Hypereksitabilitet Hypereksitabilitet eksitasjon forhøyet Normal Mani Nevrodegenerasjon - Langsom nevro- nevrotransmisjon Panikk angst Mindre skader av degenerasjon dendritter - Alzheimers sykdom - Rask nevrodegenerasjon - Hjerneslag - Wernickes sykdom