Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum

1. Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Diabetes und Nierenerkrankung Gibt es Heilungsmöglichkeiten? Dr. Lutz Fricke Diabetikertreff 17.05.2010

2. Diabetes ist die häufigste Ursache für das Nierenversagenweltweit und in Deutschland

3. Anteil der Diabetiker an den Dialysepatienten - Inzidenz Quasi-Niere Bericht 2005/2006

4. Anteil der Diabetiker an den Dialysepatienten - Prävalenz Quasi-Niere Bericht 2005/2006

5. Stadien der diabetischen Nierenerkrankung (neue Klassifikation, DDG-Praxisleitlinie 2009) Stadium 1 Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion Stadium 1a Mikroalbuminurie 20-200 mg/l, Kreatininclearance > 90 ml/min/1,73m2 Stadium 1b Makroalbuminurie > 200 mg/l Kreatininclearance > 90 ml/min Stadium 2 leichtgradige Niereninsuffizienz Albuminausscheidung > 200 mg/l Kreatininclearance 60-89 ml/min/1,73m2

6. Stadien der diabetischen Nierenerkrankung (neue Klassifikation, DDG-Praxisleitlinie 2009) Stadium 3 mässiggradige Niereninsuffizienz Kreatininclearance 30-59 ml/min/1,73m2 Stadium 4 hochgradige Niereninsuffizienz Kreatininclearance 15-29 ml/min/1,73m2 Stadium 5 terminale Niereninsuffizienz Kreatininclearance < 15 ml/min/,173m2

7. Klassifikation der chronischen Niereninsuffizienz nach NKF/KDOQI Stadium 1 Nierenschädigung bei normaler Nierenfunktion GFR 90 -120 ml/min/1,73m2 Stadium 2 GFR 60 - 89 ml/min/1,73m2 Stadium 3 GFR 30 - 59 ml/min/1,73m2 Stadium 4 GFR 15 - 29 ml/min/1,73m2 Stadium 5 terminale Niereninsuffizienz GFR < 15 ml/min/,173m2

8. Nierenschäden bemerken- Diabetiker regelmäßig auf Nierenschäden kontrollieren Typ 1 Diabetiker : ab dem 5. Jahr nach Erstmanifestation jährlich Typ 2 Diabetiker : ab Erstmanifestation jährlich durch Untersuchung auf Mikroalbuminurie

9. Mikroalbuminurie Suchteste (z.B. Micral) : Teststreifenuntersuchung des ersten Morgenurins 3 x, krankhaft wenn 2x positiv Genaue Messung: im Morgenurin (normal bis 30mg/l) im 24-Std.Sammelurin (normal bis 20 mg/l oder 30 mg/Tag)

10. Diagnostik Laboruntersuchungen: Kreatinin im Serum Albumin- und Eiweißausscheidung im Urin Nierensonografie Nierenbiopsie

11. Wie kann die Entwicklung und das Fortschreiten einer diabetischen Nierenerkrankung verhindern werden ?

12. Diabeteseinstellung und Nephropathieentwicklung bei Typ-1 Diabetes I DiabetesComplicationandControlTrial 676/673 Typ 1-Diabetiker Diabetesdauer 12 Jahre, Beobachtungszeit 6,5 Jahre Kontrolle intensive Therapie Hba1c 9,1 % 7,4 % Microalbuminurie 12,9 % 7,4 % Macroalbuminurie 3,0 % 1,5 % NEJM 1993, 329: 977-986

13. Diabeteseinstellung und Nephropathieentwicklung bei Typ 1 Diabetes II Epidemiologyof Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study 8 Jahre Nachverfolgung der DCCT-Kollektive Kontrolle intensive Therapie HbA1c 8,2 % 8,0 % Neu Microalbuminurie 15,8 % 6,8 % Neu Makroalbuminurie 9,4 % 1,4 % Bluthochdruck 40,3 % 29,9 % EDIC-Study, Jama October 22/29 2003, Vol. 290, No.16

15. Standardtherapie des Diabetes verhindert Nierenversagen bei Typ 1 Diabetiker Die Standardtherapie des Typ 1 Diabetes ist die intensivierte Insulintherapie nach dem Basis-Bolus-Prinzip oder die Insulinpumpentherapie mit einem Ziel-Hba1c von 6,5%

16. Strenge Diabeteskontrolle schützt die Nieren bei Typ 1 Diabetes

17. Der nierenkranke Diabetiker benötigt eine multifaktorielle Therapieam schönsten gezeigt in der Steno II Studie

18. Steno- 2 Studie: Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes (and microalbuminuria) 80 Patienten behandelt nach den nationalen (dänischen) Richtlinien • 80 Patienten behandelt mit intensivierter Therapie mit • - Einflussnahme auf Verhaltensweisen • - Ernährung • - Rauchen • - körperliche Bewegung • Medikamentöser Behandlung • - Diabeteseinstellung • - Hypertoniebehandlung • - Behandlung der Hyperlipidämie • - ASS Gaede,P.et al.: NEJM 348, January 30, 2003, No.5, 383-393

19. Steno II - Behandlungsziele

20. Steno II – diese Ziele wurden erreicht

21. Steno II – 61% weniger Nierenschädenbei „Intensive- Therapy“ Steno II

22. ACCORD und ADVANCE • Schadet eine intensive • Diabeteseinstellung beim • Typ 2 Diabetiker mit Folgeschäden? • NEJM 2008

23. ACCORD Studie • 10215 Patienten • mittleres Alter 62,5 Jahr • mittlerer HbA1c 8,1% • mittlere Diabetesdauer 10 Jahre • 35 % mit vorherigem kardiovasculären Ereignis • mittlere Verlaufsbeobachtung 3,5 Jahre • Intensivierte Therapie, Ziel HbA1c < 6 % • Standardtherapie, Ziel HbA1c 7,0 – 7,9

24. ACCORD Studie • Primärer kombinierter Endpunkt: • Makrovaskuläre Ereignisse: • Tod kardiovaskulärer Ursache • Nicht-tödlicher Myokardinfarkt • Nicht-tödlicher Schlaganfall

25. Schlussfolgerung der ACCORD-Studie • Verglichen mit der Standardtherapie führte eine intensivierter Therapie mit dem Ziel, über 3,5 Jahre den HbA1c zu normalisieren, zu einer erhöhten Mortalität, und verringert nicht signifikant größere kardiovasculäre Ereignisse. • Diese Ergebnisse identifizieren einen zuvor unerkannten Schaden der intensiven blutzuckersenkenden Therapie bei Hochriskopatienten mit Typ 2 Diabetes.

26. ADVANCE Studie • 11140 Patienten mit Typ 2 Diabetes • Mittleres Alter 66 Jahre • Durchschnittliche Diabetesdauer 8 Jahre • Makro- oder mikrovasculäre Erkrankung oder anderer kardiovsculärer Risikofaktor vorhanden • Standardterapie • Intensivierte Therapie mit Gliclazid plus anderen OAD, • Ziel HbA1c < 6,5% • Nach 5 Jahren mittlerer HbA1c 7,3 vs. 6,5 %

27. ADVANCE Studie • Primärer kombinierter Endpunkt: • Makrovaskuläre Ereignisse: • Tod kardiovaskulärer Ursache • nicht-tödlicher Myokardinfarkt • nicht tödlicher Schlaganfall • Mikrovaskuläre Ereignisse: • Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Nephropathie • Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie

28. Schlussfolgerung der ADVANCE-Studie • Eine intensivierte blutzuckersenkende Therapie (Glicazid und ggf. anderen Medikamenten), die den HbA1c auf 6,5 % absenkt, führte zu einer relativen Riskoreduktion von 10 % bezüglich des kombinierten Endpunktes von größeren makrovasculären und mikrovasculären Ereignissen, • primär wegen einer rel. Risikoreduktion von 21 %bezüglich der Entstehung einer Nephropathie.

29. Schlussfolgerung der ADVANCE-Studie • Die intensivierte Therapie reduzierte das Risiko einer Nephropathie, aber nicht das Risiko makrovasculärer Ereignisse • Es gab keinen signifikanten Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen den beiden Gruppen • Diese Ergebnisse, zusammen mit denen der ACCORD Studie, werfen komplexe Fragen über die Rolle einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes auf.

30. Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Auch in ACCORD, ADVANCE und VADT profitieren am meisten die Patienten ohne fortgeschrittene Gefäßkomplikationen und kurzer Diabetesdauer von einer intensiven Therapie Hanefeld M., Diabetologie und Stoffwechsel, 1-2009; 4: 29-31 Dr. Lutz Fricke

31. UKPDS Nachbeobachtung (1997 – 2007) Zusammenfassung • Entwicklung HbA1c- und Blutdruck-Werte • rasche Konvergenz der ehemaligen Behandlungsgruppen • Verbesserung durch Therapieerweiterung während der Nachbeobachtung • Persistierende Langzeiteffekte der Blutzuckersenkung • weiterhin Vorteile bezüglich der Kombination aller Diabetesendpunkte und der mikrovaskulären Endpunkte • zusätzlich jetzt auch signifikante Vorteile hinsichtlich Myokardinfarkt und Mortalität • Keine Langzeiteffekte der Blutdrucksenkung

32. Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Update Evidenzbasierte Leitlinien DDG: Medikamentöse antiglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Ziel HbA1c weiter < 6,5 % Vermeidung schwerer Hypoglykämien Vermeidung ausgeprägter Gewichtszunahme Matthei et al, Diabetologie und Stoffwechsel 1-2009; 4: 32-64 Dr. Lutz Fricke

33. „MultifaktorielleIntervention“ • Life- Style – Intervention (Ernährung, Sport) • Einstellen des Nikotinkonsums • Diabeteseinstellung (Ziel Hba1c <7 % / < 6,5%) • Blutdruckeinstellung (Zielblutdruck < 130/80 mmHg, • unter 125/75 mmHg bei Eiweißausscheidung > 1 g/Tag • 5. Behandlung erhöhter Blutfette (in der Regel CSE-Hemmer) • 6. Thrombozytenaggregationshemmer (ASS 100 mg/Tag) • Bei Niereninsuffizienz • 7. Behandlung der renalen Anämie (Erythropoetin) • 8. Normalisierung erhöhter Serumphospatwerte • 9. Eiweiß- arme Diät

34. MAP (mmHg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 0 -2 r = 0.69; P < 0.05 -4 -6 GFR (mL/min/Jahr) Unbehandelter Bluthochdruck -8 -10 -12 130/85 140/90 -14 Metaanalyse: Niedrigerer Mittlerer Blutdruck führt zu geringerem Nierenfunktionsverlust bei Diabetikernund Nicht-Diabetikern • Parving HH, et al. Br Med J. 1989. Moschio G, et al. N Engl J Med. 1996. • Viberti GC, et al. JAMA. 1993. Bakris GL, et al. Kidney Int. 1996. • Klahr S, et al. N Eng J. Med 1994. Bakris GL. Hypertension. 1997. • Hebert L, et al. Kidney Int. 1994. The GISEN Group. Lancet. 1997. • Lebovitz H, et al. Kidney Int. 1994. Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661. www.hypertensiononline.org

35. Original ArticleEffects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus The ACCORD Study Group N Engl J Med Volume 362(17):1575-1585 April 29, 2010

36. Studienüberblick • In einer randomisierten Studie haben 4733 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die ein hohes Risko für kardiovasculäre Ereignisse hatten, eine Behandlung erhalten, die einen systolischen Blutdruck unter 120 mm Hg oder unter 140 mm Hg anstrebte. • Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 4,7 Jahren unterschieden sich die Ereignisraten der primären Endpunkte (nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder kardiovasculärer Tod) nicht signifikant zwischen den beiden Studiengrupppen.

37. Zusammenfassung • Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mit hohem kardiovasculären RisikoIn, die einen systolischen Blutdruck unter 120 mm Hg anstrebten, im Vergleich mit einem Blutdruck unter 140 mm Hg, ließ sich die Rate der gemeinsamen Endpunkte von tödlichen und nicht tödlichen kardiovasculären Ereignissen nicht verringern.

38. Praxisleitlinien DDG Diabetische Nephropathie 2009 • Blutdruckeinstellung • Normotensive Typ-1 und Typ-2 Diabetiker mit persistierend erhöhter Albuminausscheidung sind mit einem ACE-Hemmer oder –bei Unverträglichkeit- mit einem AT1-Blocker zu behandeln. • Bei hypertensiven Patienten mit Nephropathie sollte der Blutdruck (soweit tolerabel) in den normotensiven Bereich (120-139/70-89 mmHg) gesenkt werden. Der Zielblutdruck ist individuell zu wählen in Abhängigkeit von: • der Urin-Albuminausscheidung • (je höher die Proteinurie, umso niedriger der Zielblutdruck), • Begleiterkrankungen. Dr. Lutz Fricke

39. Praxisleitlinien DDG Diabetische Nephropathie 2009 • Blutdruckeinstellung • Zur medikamentösen Therapie sollten primär eingesetzt werden: • Typ-1-Diabetes • ACE-Hemmer – bei Unverträglichkeit AT!-Blocker – allein oder in Kombination mit Diuretia und/oder anderen Substanzen • Typ -2-Diabetes • AT1-Blocker oder ACE-Hemmer allein oder in Kombination mit Diuretika und/oder anderen Substanzen Dr. Lutz Fricke

40. ACE-Behandlung schützt die Nieren bei Typ-1-Diabetes besser als konventionelle Therapie 100 75 50 25 0 Ausgangskreatinin >1.5 mg/dL % Pat.mit Verdopplungdes Ausgangs-kreatinins Placebo n=202 P<.001 Captopril n=207 0 1 2 3 4 Beobachtungsjahre Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.

41. Nierenschützende Effekte der AT-1-Blocker bei Typ 2 DiabetesRENAAL, IDTN, IMRA- Studie- verringerte Progression von der Mikroalbuminurie zur diabetischen Nephropathie- Reduktion des Fortschreitens zur terminalen Niereninsuffizienz- kein Vergleich mit ACE-HemmernBrenner et al., NEJM 2002, Lewis EJ et al, NEJM 2001, Parving HH et al, NEJM 2001, Dahlöf et al, Lancet 2002 Dr. Lutz Fricke

42. ACCOMPLISH-Studie Kaplan-Meier Kurven bezüglich Progression der chronischen Niereninsuffizienz plus kardiovasculäre Todesfälle für die intention-to-treat Gruppe The Lancet, Vol.375, April 3, 2010 Dr. Lutz Fricke

43. Das Vermeiden der Dialyse - oder besser des Nierenversagens - findet nicht im Endstadium der diabetischen Nierenerkrankung statt sondern während des gesamten Behandlungsverlaufs des Diabetes.Erfolge sind inzwischen nicht mehr zu übersehen

44. Behandlungserfolge bei Typ 1 Diabetikern American Journal of Kidney Diseases Vol. 42, No 1 (July) 2003, pp 117-124 9,3% 4,7% 3,6%

45. 70 1996 1998 2000 2002 2004 2006 60 50 40 % 30 20 10 7,3 2,5 23,4 31,9 69,3 65,6 0 Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 2 QUASI N I E R E sonstige Der Anteil der Typ 1 Diabetiker an der Dialyse geht zurück !

47. Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Fazit Die diabetische Nephropathie kann (oft) verhindert oder verzögert werden. Die Behandlung beginnt mit der Diagnose Diabetes. Gute Blutzuckereinstellung, Anstreben eines normalen Blutdruckes und Behandlung der kardiovasculären Risikofaktoren sind allesamt wichtig. (Multifaktorielle Intervention) Dr. Lutz Fricke

48. Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit www.dialyse-bochum.de Dr. Lutz Fricke