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  1. Inhibidores de SLGT-2 (Glucosúricos) en el tratamiento de la Diabetes; 13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus Marzo 7, 2014 Morelia , Michoacán Dra Rosario ArechavaletaGranellEndocrinologa-internistaConsultante Clinica 48 IMSS Guadalajara

  2. Fisiopatología de DM Tipo 2 Disminución de la masa de células β y de la secreción de insulina. Disminución de la captación de glucosa y aumento en liberación de AGL. Disminución del efecto incretina Hiperglucemia Aumento de la secreción de glucagón (células α) Cambios en la reabsorción de glucosa Aumento de la Gluconeogénesis Disminución de la captación de glucosa Disfunción de neurotransmisores Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795

  3. Sitio de Acción de Antidiabéticos Orales Agonistas receptor de GLP1 SU/Glinidas i DPP4 Insulina Metformina TZD hígado Músculo Tej. Adiposo Glucosa Sanguínea intestino Riñón iAG Inhibidores de SGLT2 Bailey Cl. Trends in Pharmacological Sciences February 2011, Vol. 32, No. 2

  4. El papel del riñón en el balance de la glucosa

  5. Participación del Riñón en el Balance de la Glucosa Producción Vía Gluconeogénesis 20% de glucosa en estado posabsortivo Captación De glucosa de la circulación para energía Reabsorción De glucosa a circulación a partir del Filtrado Glomerular, conservación de glucosa Gerich JE Diabetic Medicine2010 27:136-42

  6. 600 500 Filtrada 400 Reabsorbida 300 Transporte máximo (Tm) Excretada 200 100 0 0 200 400 600 Tasa de filtración de glucosa es proporcional a la [glucosa plasmática] Reabsorción y excreción renal de glucosa La cantidad de glucosa filtrada que es reabsorbida, se incrementa linealmente con el incremento en la concentración plasmática de glucosa Hasta alcanzar la capacidad de transporte máximo de reabsorción por los túbulos Tmax(375 mg/min) Sobre un cierto límite, la glucosa plasmática aparece en la orina Tasas de filtración de glucosa/reabsorción / excreción (mg/min) Glucosuria aparece cuando la concentración de glucosa en plasma es  200 mg/dl Umbral renal Estos patrones del manejo de glucosa por el riñón reflejan las propiedades de los contrasportadores Sodio glucosa (SGLTs)en el túbulo proximal. Glucosa plasmática (mg/dl) Silverman M et al. Handbook of Physiology. Windhager, EE (ed.) New York, NY; Oxford University Press, 1992:2017–38.

  7. Reabsorción renal de la glucosa en individuos sanos1 Glucosa entra a glomérulo y es filtrada Riñon con función normal:filtra 180 L/dia de plasma y 160-180 gramos glucosa /dia Glucosa SGLT-2 Túbulo proximal Segmento S1 ~90% Túbuloscolectores SGLT-1 Segmento S3 ~10% No glucosuria 1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .

  8. CotransportadoresSodio-Glucosa (SGLT)

  9. ATPasa GLUT2 SGLT2 y GLUT2 Mecanismo de Transporte Membrana basolateral Lumen del Túbulo Proximal Sangre K+ K+ Na+ Na+ Na+ Na+ SGLT2 Glucosa Glucosa Glucosa Espacio intracelular lateral

  10. ¿Cómo se encuentra el transporte máximo de glucosa en un paciente con DM? Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano. Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un paciente con Diabetes. 90 180 200 270 200 90 180 270 mg/dL mg/dL DeFronzo; Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 5–14, 2012

  11. Incremento en la expresión de la proteína SGLT2 en incremento de la actividad del transportador de glucosa en la DMT2 ARNm SGLT2 PROTEÍNA GLUT2 CAPTURA de AMG * 6 2000 5 * 4 1500 4 3 Niveles normalizados del transportador de glucosa Veces de incremento CPM 1000 * 2 2 500 1 0 0 0 Control DMT2 DMT2 Control DMT2 Control Los datos que se presentan son promedios (EE) *p < 0.05–0.01 Producto de hiperglucemia crónica y posiblemente regulado por Factor hepático nuclear alfa 13 Adaptado de Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427–3434 Bayle C. TheLabcet/diabetes/endocrinology. Vol 1 ocubre 2013.

  12. Modo de acción de los inhibidores del SGLT-21 Glucosa Los inhibidores de SGLT-2 reducenen 30-50% la reabsorción de la glucosa en el túbulo proximal causando la excreciónurinaria de glucosa. SGLT-2 Inhibidor SGLT-2 SGLT-1 Excreciónurinaria de glucosa, pérdida de calorías 50-100 g/dia . 200-400 kc al x dia 1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .

  13. (180L/dia) ( 1000 mg/L)= 180 g/dia (180L/dia) ( 1000 mg/L)= 180 g/dia 0 g/dia 20 g/dia 15% ocupación 160 g/dia 50% ocupación 120 g/dia 100% ocupación Glucosuria de 60 g/dia No glucosuria

  14. ¿ Por qué los inhibidores de SGLT2 producen EUG que es < del 50% de la carga filtrada de glucosa ? Porque son inhibidores específicos de SGLT2 En condiciones fisiológicas, SGLT1 opera con una capacidad de transporte submáxima. La inhibición completa de SGLT2 fuerza a SGLT1 a reabsorber glucosa en su capacidad máxima y por esto, sólo la fracción de filtrado de glucosa que escapa a SGLT1 se excreta en la orina. Probablemente los inhibidores que además de a SGLT2 inhiban parcialmente a SGLT1 producirán un glucosuria mayor

  15. Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia Hiperglucemia Inhibición de SGLT2 Riñón Acción independiente de insulina Disminución de glucosa plasmática Músculo Excreción renal de glucosa Mayor captura de glucosa Aumento de la sensibilidad a la insulina Páncreas Hígado Mejora la sensibilidad a la insulina.  Secrecíón de glucagon  Paradójico en la producción hepática de glucosa Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192. Merovci A. Journal of ClinicalInvestigation 124(2) febrero 2014. 509-514

  16. Inhibidores de SGLT2 ¿Qué tan eficaces son?¿Cuándo podemos usarlos?

  17. Inhibidores de SGLT2

  18. Inhibidores de SGLT2 • Dapagliflozina: AprobadoporFDA, UE y en México • Canagliflozina: Aprobadopor FDA y en México • Empagliflozina: aún no aprobado

  19. Los Inhibidores de SGLT2 • Sin dependencia de insulina • Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 • Siempre y cuando exista buena función renal • Sin ganancia de peso • Con muy bajo riesgo de hipoglucemia • Pueden combinarse con las terapias ya existentes

  20. Dapaglifozina: Reducción de HbA1c estudios 24 semanas HbA1c basal (%) Dosis bajas Mono- Terapia (013) Aregadoa MET (014) Agregado A SU (04) Agregado a PIO (030) Agregado a Insulina (06) Dosis bajas 8.11 7.92 8.06 8.38 8.53  HbA1c (%) con95% IC * Statistically significant vs. placebo using Dunnett’s correction Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF) SCE Tables 6, 12 and 18ST App Table 9.1 (013, 030, 032)App Table 9.1 add. 01 (014) • Urinary glucose:creatinine ratio results were also dose dependent across all Phase 3 studies • Placebo-corrected adjusted mean change at Week 24 for urinary glucose creatinine ranges • 11.16 to 17.0 in the 2.5 mg groups; 16.7 to 35.6 in the 5 mg groups; 31.9 to 41.5 in the 10 mg groups

  21. Canagliflozina :Cambioen A1C desde el PrincipioEstudiosfase 2 controlados con Placebo Combinaciones añadidos a drogas Terapia actual En sujetosmayores (DIA3010)N = 714 Insulina (DIA3008)N = 1718 Monoterapia (DIA3005)N =584 Metformina (DIA3006)N = 1284 SU (DIA3008)N = 127 MET/SU (DIA3002)N = 469 MET/PIO (DIA3012)N = 342 Base Promedios A1C (%) 8.0 7.9 8.4 8.1 7.9 8.3 7.7 Placebo-subtracted LS mean change in A1C (%) (95% CI) CANA 300 mg CANA 100 mg Todos estudios a 26 semanas excpeto 18 semanas Insulina DIA3008 , SU sub-estudios *P<0.001 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF); CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC 25

  22. Diabetes , edad, función Renal e iSGLT2 • La diabetes se asocia con deterioro en función renal. Especialmente en viejos. • La iSGLT2 no interfiere con la filtración glomerular de glucosa pero requiere que sea la suficiente como para que llegue glucosa suficiente al TCP. • Por tanto la inhibición de SGLT2 no produce, ni afecta la progresión de la patología diabética glomerular. • Pero…. No es una buena terapia en pacientes con tasa de filtración glomerular muy disminuída Bailey C J. Trends in PharmalogicalSciences 32(2) 63. 2011

  23. Impacto en la función renal en la eficiencia de Dapagliflozina Disminución en HBA1c (%) TFG ml/min) Abdul-Gahni M. CurrDiabRep 12:230-38, 2012

  24. Los Inhibidores de SGLT2 • Sin dependencia de insulina • Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 • Reducción de peso • Excreción de 50-100 g de glucosa por la orina • Pérdida de 200-400 kcal por dia • Típica reducción de peso de 1,5 a 3 kg. • Con muy bajo riesgo de hipoglucemia • Pueden combinarse con las terapias ya existentes

  25. Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 104 semanas 0.2 DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) 0.0 Semana 104 HbA1c -0.14% (-0.25, -0.03) -0.2 -0.32% (-0.42, -0.21) Cambio en HbA1c* (%) -0.4 -0.6 -0.8 período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo -1.0 de dosis mantenimto. 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 HbA1c basal Semana del estudio 7.69% DAPA + MET 7.74% GLIP + MET *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; HbA1c, hemoglobina glucosilada; MET, metformina Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

  26. Cambio en el peso Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las104 semanas GLIP + MET (N=401) 3.0 DAPA + MET (N=400) 2.5 Peso en sem104 2.0 1.5 1.36 kg (0.88, 1.84) 1.0 0.5 0.0 -0.5 Cambio en peso corporal total* (kg) Diferencia de –5.06 kg -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -3.70 kg (-4.16, -3.24) -4.0 -4.5 períodotratam. DB cortoplazo período 1 ext. DB a largo plazo -5.0 mantenimto. de dosis 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 Semana del estudio Núm. pactes. por punto del tiempo DAPA + MET 400 386 368 369 355 340 335 323 314 271 243 234 Peso basal GLIP + MET 401 380 367 361 355 343 332 315 304 248 224 211 88.4 kg 87.6 kg *Los datos son el cambiomedioajustadorespecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelomixto de medicionesrepetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, dobleciego; GLIP, glipizida; MET, metformina Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

  27. Canagliflozina % Cambio en el Peso Corporal a partir de la base ‡Estudioscontroladosfase 3 Combinaciones añadidas a Terapia actual sujetos viejos (DIA3010)N = 714 Monoterapia (DIA3005)N =584 Metformina (DIA3006)N = 1284 SU (DIA3008)N = 127 MET/SU (DIA3002)N = 469 MET/PIO (DIA3012)N = 342 Insulina (DIA3008)N = 1718 Peso promedio Inicial (kg) 86.8 87.2 83.0 92.8 94.1 97.0 89.5 Placebo-subtracted LS mean % Change (95% CI) CANA 100 mg CANA 300 mg • *P<0.001; †P<0.05 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF). ‡Pre-specified secondary endpoint. • CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC Invokana[prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. 32

  28. Cambio del peso corporal en la semana 24 Monoterapia Agregado a MET Agregado a GLIM Agregado a PIO Agregado a insulina Estudio Valor basal (kg) n 88.77 75 94.13 69 87.74 136 86.28 133 80.94 145 80.56 151 86.40 139 94.21 188 94.63 192 2.5 1.64 2.0 1.5 1.0 0.02 0.5 0.0 -0.5 -1.0 Cambio del peso corporal (kg) -0.72 -1.5 -0.89 -2.0 -1.67* -2.5 -2.26* -3.0 -2.19 -2.86* -3.5 -4.0 -3.16 -4.5 Placebo Dapagliflozina 10 mg *Estadísticamente significativo vs. placebo tras un procedimiento secuencial de prueba con α=0.05. n es el número de pacientes con valores no faltantes basal y de LOCF en la semana 24.. Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado del ANCOVA utilizando el LOCF, y excluyen los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate. GLIM, glimepirida; MET, metformina; PIO, pioglitazona Parikh S, et al. EASD 2012; cartel 744

  29. Los Inhibidores de SGLT2 • Sin dependencia de insulina • Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 • Con muy bajo riesgo de hipoglucemia • En monoterapia o en combinación con drogas que no ocasionan hipoglucemia • Pero puede ocurrir si se combinan con SU o Insulina • Pueden combinarse con las terapias ya existentes

  30. Canagliflozina vs. Glimepirida + MET % de pacientes con Hipoglucemia documentada Cefalu W www.thelancet.com Published online July 12, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60683-2

  31. La frecuencia de hipoglucemia depende del tratamiento de base utilizado • La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio • Los estudios de dapagliflozina añadida a SU e insulina mostraron frecuencias más altas de hipoglucemia *En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

  32. Los Inhibidores de SGLT2 • Sin dependencia de insulina • Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 • Reducción de peso • Excreción de 50-100 g de glucosa por la orina • Pérdida de 200-400 kcal por dia • Típica reducción de peso de 1,5 a 3 kg. • Con muy bajo riesgo de hipoglucemia • Pueden combinarse con todas las terapias ya existentes

  33. Dapagliflozina + InsulinamásADOsCambio en la media de HbA1c respecto del valor basal (%) DAPA 10 mg + INS (n = 194) PLA + INS (n = 193) 0.2 Cambiomedioajus. Valor basal a sem 24 (IC 95%) media (SD) -0.30 (-0.40, -0.20) 8.46 (0.76) -0.96 (-1.00, -0.80)* 8.58 (0.82) *P < 0.0001 vs. placebo 0 -0.2 Δ HbA1c (%) -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -4 0 4 8 12 16 20 24 Semana Las barras de error son IC 95% del cambio medio ajustado respecto del valor basal. Se excluyen datos post aum. insulina. Wilding et al. Ann InternMed 2012;156:405-415

  34. Los Inhibidores de SGLT2 • Producen un aumento en la diuresis de 200 a 400 ml por dia • Que dividido entre el número de veces que los pacientes orinan, no suele ser relevante. • Pero puede tener un efecto en la reducción de la TA sistólica hasta de 5 mm y de 2 mm en la diastólica. • En general, con bajo riesgo de hipotensión

  35. Cambio en la Presión Arterial Sistólica desde el inicio‡Estudios controlados fase 3 Combinaciones añadidas a Terapia actual En sujeots viejos (DIA3010)N = 714 Monoterapia (DIA3005)N =584 Metformina (DIA3006)N = 1284 SU (DIA3008)N = 127 MET/SU (DIA3002)N = 469 MET/PIO (DIA3012)N = 342 Insulina (DIA3008)N = 1718 Promedio TA( sistolica mmHg) 127.7 128.2 130.5 127.2 137.8 131.1 136.2 Placebo-subtracted LS mean change in SBP (mmHg) (95% CI) CANA 100 mg CANA 300 mg • *P<0.001; †P<0.05 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF). ‡Pre-specified secondary endpoint. • CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone Invokana[prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC 40

  36. Resultados sobre Seguridad

  37. Diagnóstico de Infecciones Genitales en estudios con Dapagliflozina ( hasta 24 semanas) Geerlings S

  38. Diagnóstico de Infecciones Urinarias en estudios con Dapagliflozina ( hasta 24 semanas) Geerlings S

  39. Factores de Riesgo: Eventosrelacionados con depleción de Volúmen CANA: canagliflozina; eTFG. Tasa estimada de filtrado glomerular Invokana[prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC

  40. Eventos de depleción de volumen similares al placebo a las 24 semanas *Incluidas deshidratación, hipovolemia o hipotensión. • Ocurrieron eventos graves en <0.2% de los pacientes y fueron similares entre los grupos No se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con depleción de volumen. Se recomienda suspender la dapagliflozina en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto.

  41. Perspectivas en la inhibición de SGLT2 • Consideraciones • Vulvoginitisporhongos • Limitación en suaccióncuando la TFG ( no usarse en menos de 30 ml/min) • InfeccionesUrinarias • No uso en sujetosmayores de 75 años • No usarse en pacientesqueutilizandiuréticos de ASA • VentajasPotenciales • Independiencia de accíóndeInsulina • Puedefuncionar en etapastempranas y tardías de la diabetes • Pérdida de Peso (50-60, 80g/diaglucosa en orina 200-240-300kcal/dia) • Bajoriesgo de hipoglucemia • Reducción en la TA

  42. Resumen: Inhibición de SGLT2 en Diabetes • El cotransportador de Sodio/Glucosa 2 es el más importante para la reabsorción renal de la glucosa. • La hiperglucemia crónica en los pacientes con DMT2 puede sobre-regular la reabsorción de glucosa por los riñones por encima del valor normal. • Los inhibidores de SGLT2 disminuyen el umbral para la glucosuria.

  43. Resumen: Inhibición de SGLT2 en Diabetes • Pueden usarse en monoterapia, en combinación con agentes orales y con insulina. Son al menos tan eficaces como las terapias actuales. • Quizá podrán usarse en DMT1 • Los iSGLT2 causan una diuresis osmótica y eliminación de calorías por la orina (glucosa), por lo que los beneficios de estos agentes pueden incluir una modesta reducción en la presión sanguínea y en el peso • Un hallazgo consistente en los estudios, es un incremento en las infecciones en el trato genital que son generalmente de origen micótico y de acuerdo a lo reportado , de tratamiento fácil • La presencia de infecciones en el tracto urinario, no se han encontrado consistentemente incrementada en todos los reportes

  44. Muchas Gracias

  45. Principales Características Farmacocinéticas de Dapagliflozina, Canagliflozina y Emplagliflozina Scheen A. ClinPharmacokinet. 2014 Jan 14. [Epub ahead of print

  46. EndocrinePracticeVol 19 No. 2 March /April 2013