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Genética, Genómica y Trastornos Adictivos. Actualidad y Perspectivas Futuras Dr. Julio J. Flores A. Médico Psiquiatra Universidad Central de Venezuela SVP Humana MA/CNS/OVSA. Agenda. Introducción Estudios de ligamiento Genético Estudios de asociación

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gen tica gen mica y trastornos adictivos

Genética, Genómicay Trastornos Adictivos

Actualidad y Perspectivas Futuras

Dr. Julio J. Flores A.

Médico Psiquiatra

Universidad Central de Venezuela

SVP

Humana

MA/CNS/OVSA

agenda
Agenda
  • Introducción
  • Estudios de ligamiento Genético
  • Estudios de asociación
  • Estudios del genoma en toda su extensión
  • Aplicabilidad
  • Conclusiones
trastornos adictivos y gen tica
Trastornos Adictivos y Genética
  • Los familiares consanguíneos de un individuo afectado con frecuencia tienen una incidencia mayor que la población general
  • Los trastornos adictivos son enfermedades complejas
enfermedades complejas fenotipos complejos
Enfermedades Complejas, Fenotipos Complejos
  • Tienden a agruparse en individuos de una misma familia
  • No ocurren en proporciones mendelianas dentro de un mismo pedigrí
  • Pueden manifestarse en forma continua o dicotómica
  • Su expresión no puede predecirse por el efecto aislado de factores individuales
estudios de ligamiento y mapeo gen tico
Estudios de Ligamiento y Mapeo Genético
  • Dentro de un mismo cromosoma los genes se encuentran unidos en grupos de encadenamiento que se heredan como una unidad aislada.
  • Los genes que se heredan de esta forma se dice que están ligados

Thomas Hunt Morgan: 1926

marcadores gen ticos
Marcadores Genéticos
  • Micro satélites: A T G C C G T A T A T A G
  • Secuencia de ADN: A T G C C G T A G T G A G
  • SNP: A T G C C G C A G G G A
  • Secuencia de ADN: A T G C C G T A G G G A G
  • Haplo-Tipos:Patrón particular
  • de SNPs secuenciales encontrados en
  • un cromosoma
desequilibrio en el ligamiento
Desequilibrio en el Ligamiento

Cosegregación de marcadores genéticos en una frecuencia mayor a lo esperado por segregación independiente en individuos con un rasgo específico

estudios de ligamiento 1
Estudios de Ligamiento: 1
  • Son estudios de cosegregación de marcadores genéticos en sujetos que presentan enfermedades que afectan a más de un miembro de una misma familia
  • Su objetivo es precisar en que regiones particulares del genoma humano podrían localizarse genes que predisponen al padecimiento de una enfermedad
estudios de ligamiento 2
Estudios de Ligamiento: 2

1/2

1/3

1/2

1/3

1/2

1/3

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1/2

1/3

2/3

2/3

IDB 1

IDB 0

IDB 2

the collaborative on the genetics of alcoholism coga 1
The Collaborative on the Genetics of Alcoholism (COGA): 1
  • Primera Fase: 987 personas (población general USA.) pertenecientes a 105 familias cada una con al menos tres miembros con Dx de dependencia alcohólica (DSM III R)
  • 291 marcadores genéticos examinados
  • Los resultados sugieren un fuerte ligamiento con el riesgo de dependencia alcohólica en los cromosomas 1 y 7, menos intenso para el cromosoma 2
  • Evidencia de locus de protección con ligamiento a genes que codifican para la enzima alcohol deshidrogenasa en el cromosoma 4

Reich y cols. Am J med Genet (1998) 81, 207-215

the collaborative on the genetics of alcoholism coga 2
The Collaborative on the Genetics of Alcoholism (COGA): 2
  • 1295 personas de 157 familias
  • Dx de dependencia alcohólica (DSM III R y CIE-10)
  • Identificadas las mismas regiones de los cromosomas 1 y 7 (menos soporte estadístico en esta muestra)
  • La data combinada aumenta el soporte estadístico en estos cromosomas
  • Datos que apuntan a los cromosomas 2 y 3 en solo uno de los análisis
  • Fuerte evidencia en la data combinada para el cromosoma 1 en individuos con Dx CIE-10
  • El intervalo de DNA del cromosoma 1 en el que se realizaron estos hallazgos es de 30 millones de pares de bases

Foroud y cols. Alcohol Clin (2000) 24, 933-945

confirmaci n de la existencia de genes de riesgo para la dependencia alcoh lica en el cromosoma 1
Confirmación de la Existencia de Genes de Riesgo para la Dependencia Alcohólica en el Cromosoma 1
  • 87 familias europeo norteamericanas (173 padres y 93 hijos)
  • Método de mapeo: 30 marcadores STR y Prueba de Desequilibrio en la Transmisión (TDT)
  • Dx dependencia alcohólica (DSM III R y DSM IV)
  • El o los genes que confieren riesgo para dependencia alcohólica en el cromosoma 1 se ubican próximos al área 126.1 cM
  • Intervalo conformado por 350.000 pares de bases

*Localización en el Mapa de Marshfield

Lappalainen y cols. Molecular Psychiatry (2004) 9, 312–319

estudios de asociaci n 1

1/2

1/3

1/2

2/2

1/1

1/2

1/3

1/1

1/2

1/2

2/2

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3/2

2/3

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1/3

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2/2

3/2

Estudios de asociación: 1

Casos

Controles

estudios de asociaci n 2
Estudios de Asociación: 2
  • Bajo esta aproximación se seleccionan genes (“candidatos”) sobre la base del conocimiento de la fisiología de los mismos o por estudios previos de ligamiento
  • Usualmente se seleccionan aquellos involucrados en las acciones farmacodinámicas de la droga en estudio (receptores, mensajeros intracelulares, enzimas etc.)
  • La frecuencia de las variantes alélicas de los marcadores dentro de los genes candidatos es determinada en los sujetos afectados y se compara con la obtenida de los controles
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Productos de los genes candidatos más importantes estudiados por asociación con trastornos adictivos
estudios de asociaci n 3
Estudios de Asociación: 3
  • Dos ejemplos importantes:
    • Polimorfismo del gen que codifica para la enzima aldehído deshidrogenasa
    • Receptores de opiáceos: variante A118G (Asn40Asp) del receptor -opioide
estudios del genoma en toda su extensi n
Estudios del Genoma en Toda su Extensión
  • Estudios en los que se cartografían miles de SNP´s a través de todo el genoma
  • Cada SNP puede ser evaluado a través de distintos grupos de pruebas de múltiple sobrecruzamiento para cada uno de los alelos y su orientación en la cadena de ADN
  • De esta manera se pueden determinar patrones de transmisión genética en los pedigríes
  • Dichos patrones son de utilidad en los análisis de ligamiento y ligamiento por desequilibrio en fenotipos complejos
abuso de m ltiples substancias cartografiado del genoma
Abuso de Múltiples Substancias: Cartografiado del Genoma
  • 1004 sujetos y 1490 SNPs monitoreados
  • Identificación de marcadores cromosómicos cuyos alelos distinguen a los individuos afectados de los controles
  • Entre los marcadores identificados positivamente están el locus de la alcohol deshidrogenasa y los flancos del locus del BDNF

Uhl GR; Am J Hum Genet 2001 Dec;69(6):1290-300    

an lisis de ligamiento en toda la extensi n del genoma para el trastorno bipolar
Análisis de ligamiento en toda la extensión del genoma para el trastorno bipolar
  • 25 familias multinucleares de origen portugués
  • Cartografiado simultaneo de 11560 SNPs a intervalos de 210.000 pares de bases (HMA10K)
  • Este estudio encontró evidencia de ligamiento en regiones cromosómicas de baja cobertura y poco contenido informativo en estudios previos con microsatélites
  • Las medidas estadísticas de ligamiento más altas se encontraron en el cromosoma 6q22 en la posición 128 Mb
  • Otras regiones sugestivas de ligamiento se hallaron en los cromosomas: 2, 4 y 20

Middleton FA: Am J. Genet 74: 886-897 2004

aplicabilidad
Aplicabilidad
  • Asesoramiento
  • Terapia Genética
  • Farmacogenética
conclusiones
Conclusiones
  • En la actualidad aún no ha sido posible localizar de una manera exacta y reproducible un gen que confiera riesgo para los trastornos de dependencia
  • Tampoco es posible distinguir entre los genes que confieren riesgo de dependencia en general y los relacionados con el consumo perjudicial de sustancias específicas
  • Existen resultados de estudios clínicos y nuevas herramientas a la mano que ofrecen la posibilidad de identificar genes y combinaciones que contribuyen al proceso de producción de los trastornos de dependencia
  • Estos hallazgos tendrán un impacto de gran importancia en la identificación de personas susceptibles y en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas