Évolution de la génomique : le passé, le présent, l’avenir

1. Évolution de la génomique :le passé, le présent, l’avenir Didier BOICHARD GABI, 78350 Jouy en Josas, France

2. Le passé • Évolution très rapide de cette science et de ses applications • 2001 : publication d’un article sur l’évaluation génomique (Meuwissenet al., Genetics, 57, 1819) • Sans conséquence pratique jusqu’à la publication de la séquence du génome bovin (2006) et la découverte de nombreux nouveaux marqueurs • 2007 : Lancement de la biopuce à panel de 50 k SNP® d’Illumina

3. SNP Polymorphisme de nucléotide simple(ou SNP – polymorphisme touchant un seul nucléotide) Substitution d’une base d’ADN 1 ..GAATCTGCTATACATAATTATATACTAATCGGGTATTGTTCTTAT.. 2 ..GAATCTGCTATACATAATTATATACTAATAGGGTATTGTTCTTAT..

4. Information fournie par les marqueurs Distinction des deuxchromosomes Mesure de la parenté Mesure de la consanguinité Suivi des transmissions M m

5. Principe de la sélection par génomique (SG) • Sélection génomique = sélection basée sur les valeurs d’élevage estimées par des marqueurs denses couvrant tout le génome • Cheptel ou population de référence : • Population dont on connaît le génotype (info tirée des SNP) et le phénotype (mesure des caractères) • Estimation de l’effet des marqueurs au moyen des statistiques • Candidats à la sélection • Animaux génotypés • D’une population présentant les mêmes associations • Prédiction de leurs valeurs d’élevage par l’estimation de l’effet des marqueurs

6. Populations de référence • Créées à partir de milliers de taureaux dont on a testé la progéniture Précision des VEÉG 0,8Précision des VEÉG 0,6  Nombre de relevés phénotypiques nécessaire pour atteindre ce niveau de précision (Hayes et al., JDS, 2009)

7. Populations de référence • Une force pour les Holstein : des milliers de taureaux dont on connaît l’ADN, en plus du phénotype précis • De vastes consortiums : Amérique du Nord, EuroGenomics… • Des VÉEG précises, pour tous les caractères sélectionnés • Plus besoin de tester la descendance, les taureaux dont on a évalué le génome peuvent être utilisés immédiatement

8. Pourquoi la SG est-elle si avantageuse chez les bovins laitiers? • Diminution de l’intervalle entre les générations • Bonne précision (R2 = 0,6 à 0,7) • Sélection des mâles et des femelles avec précision similaire • Génotypage économique => forte intensité de sélection(environ 50 génotypes pour sélectionner un taureau d’IA) • Bonne précision pour tous les caractères ciblés dans les objectifs de sélection, peu dépendants de l’h2 • Gain génétique presque doublé et plus équilibré d’un caractère à l’autre

9. Prévision annuelle de la tendance génétique et de la consanguinité • REF : SG pour la pré-sélection et pour le test de progéniture • AXMAX : seulement les jeunes taureaux, qui sont aussi tous des pères de taureaux • AXMIX : 50 % de l’IA par des jeunes taureaux, 50 % par des taureaux plus âgés avec de l’information sur leur progéniture • Ne plus tester la progéniture • Ne pas utiliser de taureaux dont on a de l’info sur la progéniture (en concurrence avec leurs fils, même leurs petits-fils…)

10. Mise en application : la situation en France • Résultats des taureaux : rendus officiels en juin 2009 • On ne fait plus de test sur la progéniture depuis 2009 • Changement de l’indice de mérite total, • avec moins d’accent (de 30 à 35 %) sur la production (cible = garder le même gain de production) • plus d’accent sur les caractères fonctionnels • (en plus du gain en fiabilité) • Utilisation de nombreux jeunes taureaux, avec un nombre de doses limité et une courte période d’activité • 30 % en 2010, 50 % en 2011, 70 % en 2012 • Recours aux jeunes taureaux comme pères de taureaux

11. Changements importants dans les pratiques de sélection • De nombreux taureaux sur le marché, de très grand mérite • Renouvellement rapide des taureaux, qui ont ainsi une plus courte carrière • Les taureaux ont chacun moins d’influence et sont moins populaires qu’avant • Accessibilité de la semence : limitée dans le temps et l’espace • La fin du « star system » • Les mères des jeunes taureaux se répartissent sur beaucoup plus de troupeaux qu’avant • En passant, les pedigrees se complexifient et leur analyse requiert des outils de calcul…

12. Vers la généralisation pour les femelles • Intérêt pour le producteur • Meilleur choix de génisses de renouvellement • Intérêt maximal quand on applique une bonne pression de sélection => gain maximal avec de la semence sexée • Rentable seulement si le prix est abordable • Intérêt pour le cheptel • Renouvellement de la population de référence • Sélection de nouveaux caractères • On doit encourager le génotypage des femelles Selon moi : d’ici 2 ans, 50 % des génisses génotypées

13. La biopuce à faible densité (FD) • Besoin impérieux de réduire le coût pour généraliser le génotypage dans le troupeau • Optimisée pour une imputation efficace avec 50 k SNP • Lancée par Illumina à l’automne 2011 • Il est important de garder des génotypes de 50 k pour les taureaux commerciaux, afin d’assurer d’un système des plus efficaces et durables 50 k 50 k imputé FD Père Mère

14. Et à l’avenir? • Généralisation du génotypage des femelles • De nouveaux caractères enregistrés et sélectionnés • De nouvelles relations entre les acteurs • Partage des populations de référence • Systèmes d’évaluation d’une race à l’autre • Nouveaux outils pour la gestion des populations • Prédiction des interactions Génome (G) X Environnement (E)

15. De nouveaux caractères • Gain génétique grandement accru => davantage de possibilités pour les objectifs de sélection • Caractères plus faciles à enregistrer dans les populations de référence (plusieurs milliers d’animaux) que dans tout le cheptel • La sélection est moins influencée par l’héritabilité : certains caractères deviennent de nouvelles cibles de sélection • Nouvelles exigences du marché et de la société • Nouvelles possibilités grâce à l’agriculture de précision

16. Exemples de nouveaux caractères • Composition du lait : profil des acidesgras et des protéines, estimé par la spectrométrie dans l’infrarouge moyen 2) Caractères reliés à la santé : • Affection des onglons (données du parage) • Information recueillie dans le registre sanitaire de chaque élevage=> toutes les maladies (mammite, fièvre vitulaire, cétose, métrite, etc.) • Stratégie contre des maladies importantes : maladie de Johne… • Tares génétiques, plus faciles à détecter et à éliminer qu’auparavant, dès l’apparition de quelques cas => observatoires consacrés 3) Conversion alimentaire et production de méthane Efficacité du processus de digestion

17. Nouvelles relations entre les acteurs • La sélection dépendra de la population de référence • Les phénotypes seront le facteur limitant • Investir dans le phénotypage profitera à la sélection • Plusieurs modèles économiques possibles • Fusion / ententes entre les organisations de contrôle laitier, d’enregistrement et d’amélioration génétique • Augmenter la population de référence pour mieux la contrôler / pour diminuer les coût qui lui sont reliés • Collaboration accrue pour les mêmes raisons • Mesures incitatives / paiements pour les phénotypes • Propriété intellectuelle accordée sur les populations de référence (situation actuelle en France)

18. Partage des populations de référence • Plus c’est grand, mieux c’est • Exemple de consortiums : Amérique du Nord, EuroGenomics => une façon de maximiser la précision tout en partageant l’investissement • Échange entre un avantage de départ (ex. un nouv. caractère, pour se différencier sur le marché) et le partage des coûts • Le partage s’impose pour les caractères qui coûtent très cher ou qui sont difficiles à mesurer, comme la production de méthane • Entre organisations, entre pays • Entre associations de race

19. Évaluation génomique d’une race à l’autre • Objectif : utiliser toute l’information disponible, au sein d’une même race et entre races, pour mieux estimer les valeurs d’élevage au sein d’une race donnée • Intérêts : • Partager les coûts • Maximiser la précision (particulièrement pour les caractères difficiles) • Recourir à toute la variabilité génétique (p. ex., pour estimer avec plus de précision l’effet d’une variante rare) • Il faudra des méthodes plus efficientes et plus solides pour tenir compte du manque de parenté et des générations, ce qui sera très bénéfique au sein d’une race donnée. • Cela rendra possible la sélection génomique dans les autres races et contribuera ainsi à maintenir la diversité.

20. Évaluation génomique entre races Méthode : • La plupart des approches actuelles, en particulier la meilleure prédiction linéaire non biaisée génomique (GBLUP), ne fonctionnent pas. • Elles sont très sensibles à la parenté entre les candidats et la population de référence. • À l’avenir, on se fiera davantage au déséquilibre de liaison entre les mutations causales et leurs marqueurs les plus proches. • Deux conditions : • Augmenter la densité des marqueurs (biopuce et séquençage HD) pour accéder aux segments de chromosomes partagés entre les races (< 10 kb) • D’autres méthodes statistiques, encore à inventer, pour tenir compte en particulier des déséquilibres de liaison de courte distance, des méthodes probablement davantage reliées aux méthodes bayésiennes actuelles

21. Évaluation génomique d’une race à l’autre Projet Génomes de 1000 taureaux (Ben Hayes) Projet français Gembal : 5000 bêtes génotypées à HD « 1,000 bulls genomes » project (B Hayes) Séquencées Race A Race B Race C Race A Race B Race C HD Imputation Population de référence Population de référence Population de référence 50 k Candidats Candidats Candidats 50 k ou faible densité

22. De nouveaux outils pour la gestion des populations • De nombreux taureaux disponibles • Politiques de renouvellement et de reproduction • La sélection au sein d’un troupeau permettra de dévier davantage de l’objectif général (grand éventail de taureaux, de nombreux caractères évalués, sélection des vaches) • On évalue avec précision les femelles, pour de nombreux caractères => davantage de critères pour planifier les croisements • Connaissance de la parenté réelle • Connaissance de la consanguinité réelle • Génotypage pyramidal, c.-à-d. accumulation des gènes ciblés au fil des générations

23. Interactions G x E • Un risque : une population de référence dans un environnement particulier qui diffère de l’environnement moyen de production • Une possibilité : de nombreuses vaches génotypées, sur une grande variété d’environnements => on pourra peut-être en déduire des équations de prédiction non seulement pour des valeurs d’élevage moyennes, mais aussi pour une composante particulière à l’environnement en question (G x E)

24. Conclusions • La génomique s’est avérée une révolution chez les bovins laitiers. • Un transfert très rapide entre la recherche et la mise en pratique • De nombreux changements déjà observés dans les pratiques de sélection et au sein des organisations • De nombreux changements prévus à l’avenir • De nouveaux caractères et objectifs de sélection • Gestion à la ferme

25. Collaborateurs et commanditaires • INRA • J.J. Colleau • P. Croiseau • R. Dassonneville (3) • T. Druet (1) • V. Ducrocq • Eggen (2) • F. Guillaume (3) • C. Hoze (4) • C. Patry (4) • F. Phocas • D. Boichard • UNCEIA • Baur • S. Fritz • C. Hoze (4) • C. Patry (4) • LABOGENA • M.N. Rossignol • L. Genestout • M.Y. Boscher INSTITUT DE L’ÉLEVAGE R. Dassonneville(3) F. Guillaume (3) J. Promp S. Minery S. Mattalia • Présentement à Liège • Présentement chez Illumina • INRA et Institut de l'Élevage • INRA et UNCEIA ProjetsCartoFine,AmasGen, Gembal, CartoSeq 3G