Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C : Mise à jour

1. Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C :Mise à jour Chapitre6 – Médicaments contre le VHC en développementautres que le bocéprévir et le télaprévir Novembre 2012

2. Médicaments contre le VHC en développement autres que le bocépréviret le télaprévir Stephen D. Shafran, M.D., FRCPC, FACP Professeur, département des maladies infectieuses Faculté de médecine Université de l’Alberta

3. Médicaments en développement contre le VHC infectant les humains Antiviraux à action directe (AAD) Médicaments autres que les AAD Peg-interféron lambda (IFN-) Tarabivirine Promédicament de la ribavirine Taux de distribution plus élevé dans le foie que dans les globules rouges contrairement à la ribavirine Moins de cas d’anémie qu’avec la ribavirine Silibinine (extrait de Chardon-Marie, préparation pour administration intraveineuse) Inhibiteurs de la cyclophiline (p. ex. l’alisporivir*) * Développement interrompu en raison de cas de pancréatite

4. Peg-interféron lambda Les récepteurs de l’IFN- (un interféron de type III) sont exprimés dans les hépatocytesmais dans un moins grand nombre d’autres cellules que les récepteurs de l’IFN-a (un interféron de type I). Dans un essai de phase IIa mené auprès de patients jamais traités, une dose hebdomadaire de PEG-IFN- à 120 à 180 μg + RBV a provoqué, aux semaines 4 et 12, des réponses virologiquessemblables ou supérieures à celles du traitement par PEG-IFNa-2a + RBV, avec une toxicité moindre1. 1. Muir A et al. AASLD 2010, résumé 821

5. EMERGE : PEG-IFN-λ/RBVp/r à PEG-IFNa-2a/RBV Sem. 24 : GT2 ou GT3 Sem. 48 : GT1 ou GT4 PEG-IFNa-2a à 180 μg/sem. + RBV (n = 133) PEG-IFN-l à 120 μg/sem. + RBV (n = 128) Patients jamais traités infectés au VHC de génotype 1 ou 4 (n = 526) PEG-IFN-l à 180 μg/sem. + RBV (n = 131) PEG-IFN-l à 240 μg/sem. + RBV (n = 134) Zeuzem S et al. EASL 2011, résumé 1360

6. Étude EMERGE : PEG-IFN-l/RBV p/r à PEG-IFNa-2a/RBV : Résultats préliminaires à la semaine 12 * p < 0,05 comparativement au PEG-IFNa-2a Zeuzem S et al. EASL 2011, résumé 1360

7. EMERGE : PEG-IFN-l/RBV p/r à PEG-IFNa-2a/RBV : Efficacité et innocuité comme traitement contre les génotypes 2 et 3 100 75,9 80 65,5 60,0 53,3 60 RVS 24 (%) 40 20 30 29 29 30 n = 0 Alpha180 µg Lambda120 µg Lambda180 µg Lambda240 µg • Nombre réduit d’événements indésirables et d’élévations du taux d’ALAT/AST avec le PEG-IFN-l • Les taux de RVS sont comparables entre le groupe recevant le PEG-IFN-l p/r à celui recevant le PEG-IFNa-2a • La dose de 180 μg de PEG-IFN-l a été sélectionnée pour les essais de phase III Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 10

8. Protéines encodées par le génome du VHC : Trois cibles validées et quatre classes d’AAD 1 3 2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Capside Glycoprotéines d’enveloppe Protéase Sérine Protéase Cofacteur Sérine Protéase Liaison ARN Hélicase ARN polymérase ARN dépendante NS5A inhibiteurs NS3-4A Inhibiteurs de la protéase NS5B Inhibiteurs de la polymérase 2 1 Analogues nucléosidiques Analogues non nucléosidiques 3 4 Région 5’UTR ARN 9,6 kb Région 3’UTR Polyprotéine C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Traitement de la polyprotéine Polyprotéine D’après Asselah T, et al. Liver International 2011; 31 Suppl. 1:68-77

9. Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (1) Inhibent le clivage de la chaîne polyprotéinique virale, facteur essentiel à la réplication du VHC Très actifs contre le génotype (GT) 1 Une seule mutation du nucléotide dans la région NS3 (R155K) provoque une résistance dans les cas d’infection par le virus de GT1a. Il faut toutefois deux mutations pour qu’il y ait résistance dans les cas d’infection par le virus de GT1b. Certains présentent une activité contre les infections de génotypes autres que le GT1, mais il existe très peu de données cliniques pertinentes. Les IP NS3 de « première génération » (bocéprévir et télaprévir) sont des cétoamides linéaires et sont associés à l’anémie; Les IP NS3 de « deuxième génération » sont macrocycliques et ne sont pas associés à l’anémie.

10. Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (2) Les deux IP les plus développés après le BOC et le TVR sont le siméprévir (TMC-435)1 et le faldaprévir (BI-201335)2. Ces deux produits font actuellement l’objet d’études cliniques de phase III utilisant l’association PEG-IFN + RBV comme témoin actif; les résultats seront connus au début de 2013. Le siméprévir et le faldaprévir sont administrés 1 f.p.j. (à 150 et à 120 mg, respectivement) et n’aggravent pas l’anémie causée parPEG-IFN + RBV. Le siméprévir est associé à une augmentation de la bilirubine découlant de l’inhibition réversible des transporteurs OATP1B1 et MRP2. Le faldaprévir est un inhibiteur de la glucuronyl transférase et peut provoquer un pseudo-syndrome de Gilbert (comme c’est le cas de l’atazanavir, inhibiteur de la protéase du VIH). Le faldaprévir est également associé à des éruptions cutanées et à la photosensibilité. 1. Fried MW et al. AASLD 2010, résumé LB-5 2. Sulkowski M et al. EASL 2011, résumés 60 et 66

11. Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (3) Deux IP NS3 (le danoprévir1 et l’ABT-4502) sont en cours de développement pour être administrés avec le ritonavir à faible dose. Le ritonavir, un inhibiteur de la protéase du VIH, est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il augmente l’exposition aux médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4. D’autres IP NS3 sont en cours de développement, notamment l’asunaprévir (BMS-650032), le MK-5172, le GS-9451 et le sovaprévir (ACH-1625). Par contre, on a mis fin au développement de plusieurs autres IP. 1. Rouzier R et al. EASL 2011, résumé 62 2. Lawitz E et al. EASL 2011, résumé 1220

12. Inhibiteurs de la NS5A du VHC • La NS5A est une protéine sans fonction enzymatique connue, mais jouant un rôle précis quoique mal défini en matière de réplication virale. • Les inhibiteurs de la NS5A sont très puissants; leur mode d’action contre différents génotypes du VHC a été étudié au moyen de réplicons1. Ils sont significativement plus actifs en présence du génotype 1b que du génotype 1a. • Le daclatasvir, l’inhibiteur de la NS5A dont le développement est le plus avancé, est administré 1 f.p.j.. Il est évalué en phase III dans des patients infectés par le génotype 1 ou 4 et n’ayant jamais reçu de traitement. Des études de phase II sont également menées auprès de patients infectés par le génotype 2 ou 3 et auprès de patients coinfectés par le génotype 1 et par le VIH. • L’ABT-267 et le GS-5885 sont des inhibiteurs de la NS5A en phase II de développement clinique. • Les inhibiteurs de la NS5A n’ont pas démontré une toxicité qui leur est propre jusqu’à présent2. 1. Gao M et al. Nature 2010; 465:96-100 2. Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012; 12(9):671-7

13. Activité antivirale du daclatasvir associé au PEG-IFN2a + RBV chez les patients infectés au VHC de génotype 1 et n’ayant jamais reçu de traitement Sem. 72 Jour 1 Sem. 48 Placebo +PEG-IFN-2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j RVS 24 Daclatasvir à 3 mg 1 f.p.j. + PEG-IFN-2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Patients infectés par le VHC de GT 1 et n’ayant jamais été traités n = 48 Daclatasvir à 10 mg 1 f.p.j. + PEG-IFN-2a à 180 µg/sem. + RBV 1 000/1 200 mg/j Daclatasvir à 60 mg 1 f.p.j. + PEG-IFN-2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012;12(9):671-7

14. Daclatasvir (DCV) avec PEG-IFN-2a + RBV :Réponse virologique aux semaines 4 et 12 et RVS (ITT) PR PR + DCV à 3 mg PR + DCV à 10 mg PR + DCV à 60 mg 100 92 83 83 83 83 83 80 58 60 % des patients avec ARN du VHC négatif (< 10 UI/mL par TaqMan de Roche) 42 42 42 40 25 20 8 0 RVR RVPc RVS 24 12 patients par groupe de traitement; la dose de 60 mg 1 f.p.j. a été sélectionnée pour les études de phase III Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012; 12(9):671-7

15. Inhibiteurs de la polymérase NS5B du VHC La NS5B est une ARN polymérase ARN dépendante responsable de la synthèse de l’ARN viral La polymérase virale est la cible « classique » des médicaments antiviraux (p. ex., ADN polymérase ADN dépendante dans le virus de l’herpès simplex et le virus varicelle-zona ou l’ADN polymérase ARN dépendante [transcriptase inverse] dans le VIH et le VHB) Comme pour les inhibiteurs de la transcriptase inverse, il existe deux sous-types d’inhibiteurs de la NS5B, Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques Ils agissent en tant que terminateurs de chaîne ARN Ils font fortement obstacle à la résistance Ils agissent contre tous les génotypes Inhibiteurs non nucléosidiques Classe d’AAD la moins puissante Ils font faiblement obstacle à la résistance

16. Inhibiteurs de la polymérase NS5B du VHC :Médicaments ayant une activité antivirale chez leshumains Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques Méricitabine (RG-7128) Sofosbuvir (GS-7977/PSI-7977) VX-135 (ALS-2200) Inhibiteurs non nucléosidiques Tégobuvir (GS-9190) Sétrobuvir (ANA-598) ABT-333 (INN principal d’Abbott) ABT-072 (INN secondaire d’Abbott) VX-222 BI-207127

17. Traitements oraux sans IFN pour lesquels des données sur la RVS sont disponibles • En date d’octobre 2012, 5 entreprises pharmaceutiques ont présenté des données d’études pilotes démontrant la possibilité d’obtenir une RVS dans de petits groupes de patients. • Jusqu’à présent, la majorité des traitements sans IFN continuent d’inclure la ribavirine. • Jusqu’à présent, une seule étude a été menée auprès de patients présentant une cirrhose (étude SOUND C-2). • L’association d’agents la plus courante dans les traitements sans IFN contre le VHC de génotype 1 est la trithérapie par un IP NS3, un inhibiteur non nucléosidique (INN) de la NS5B et la RBV. • Les traitements sans IFN ayant permis à des patients infectés par le GT 2 ou 3 d’obtenir une RVS sont le sofosbuvir en association avec la RBV ou avec le daclatasvir.

18. La RVS sans IFN : Le tout premier rapport (daclatasvir + asunaprévir chez des patients infectés par le GT 1 et ayant obtenu une réponse nulle) Daclatasvir + asunaprévir Suivi 7 6 5 Taux d’ARN du VHC (log10 UI/mL) 4 3 Limite inférieure de quantification Limite inférieure de détection 2 1 0 1 2 3 4 6 8 10 12 16 20 24 Post Tx 4 Post Tx 8 Post Tx 12 Post Tx 24 Post Tx 36 Post Tx 48 Semaine • RVS obtenue par 2 patients sur 9 infectés par le GT 1a et par 2 patients sur 2 infectés par le GT 1b et ayant obtenu une réponse nulle à un traitement antérieur de PEG-IFN + RBVaprès 24 sem. de DCV + ASV (aucun patient ne présentait une cirrhose) • Les percées virologiques pendant le traitement étaient plus fréquentes chez les patients infectées par le GT 1a Lok AS et al. EASL 2011; NEJM 2012;366:216-24

19. Bithérapie par le daclatasvir et l’asunaprévir x 24 semaines contre le VHC de GT1b • Étude menée au Japon • Tous les patients étaient infectés par le génotype 1b • Traités par l’asunaprévir (IP NS3) et le daclatasvir (inhibiteur de la NS5A) x 24 semaines Suzuki F, et al. EASL 2012, résumé 14

20. Étude PILOT : IP NS3 + INN + RBV :Réponses virologiques 100 100 100 91 91 82 80 60 Résultats négatifs au dépistage de l’ARN du VHC (%) 40 20 n/N 11/11 11/11 10/11 10/11 9/11 0 RVS 36 RVS 24 Sem. 4 (RVR) Sem. 12 (FDT) RVS 12 • n = 11, VHC de GT1, jamais traités, sans cirrhose; 8 cas de GT 1a, 3 cas de GT 1b • Seuls des patients IL-28B CC ont été inscrits, afin qu’ils aient une forte probabilité de sauvetage par PEG-IFN + RBV en cas d’échec du traitement oral • Tous ont été traités par ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j. +ABT-072 à 400 mg 1 f.p.j. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Lawitz E et al. EASL 2012, résumé 13

21. Étude CO-PILOT : IP NS3 + INN + RBV :Réponses virologiques RVR RVRp RVS 4 RVS 12 100 95 95 93 93 90 90 79 79 77 80 59 60 47 47 ARN du VHC négatif (%) 40 20 0 ABT-450/r à 250/100 mg 1 f.p.j+ ABT-333 + RBVPatients jamais traités(n = 19; 17 de GT 1a, 2 de GT 1b) ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j.+ ABT-333 + RBVPatients jamais traités(n = 14; 11 de GT 1a, 3 de GT 1b) ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j.+ ABT-333 + RBVPatients n’ayant pas répondu à PEG-IFN + RBV*(n = 17; 16 de GT 1a; 1 de GT 1b) * 11 répondeurs partiels, 6 répondeurs nuls • Vu les résultats favorables obtenus dans l’étude PILOT, CO-PILOT a enrôlée tous les génotypes IL-28B, ainsi que les patients n’ayant pas obtenu de réponse à PEG-IFN + RBV; • Tous étaient infectés par le génotype 1 et ne présentaient pas de cirrhose • Dans l’étude CO-PILOT, on a utilisé un inhibiteur non nucléosidique de la NS5B (ABT-333) différent de celui utilisé dans l’étude PILOT (ABT-072) Poordad F et al. EASL 2012, résumé 1399

22. Étude INFORM-SVR : IP NS3 + nucléoside + RBV comme traitement contre le GT 1 : RVS 12 par sous-type de VHC et génotype de l’IL28B Tous (n = 64) GT 1a (n = 43) GT 1b (n = 21) 100 100 76 80 80 71 60 60 50 RVS 12 (%) 44 41 40 40 32 27 26 25 20 20 n/N = 26/64 11/43 15/21 n/N = 6/19 4/15 2/4 20/45 7/28 13/17 0 0 Dans l’ensemble CC Non CC Génotype de l’IL28B • Données de patients traités par méricitabine + danoprévir/r + ribavirine pendant 24 semaines; aucun patient n’avait déjà été traité; aucun ne présentait une cirrhose • Les taux de RVS 12 étaient encourageants dans les cas de GT 1b, mais décevants dans les cas de GT 1a Gane E et al. EASL 2012, résumé 1412

23. Étude SOUND-C2 : IP NS3 + NN ± RBV :RVS 12 par groupe d’étude 100 80 68 61 59 RVS 12 (%) 56 60 39 40 20 n/N 49/80 48/81 43/77 53/78 18/46 0 3 f.p.j.16 sem.+ RBV 3 f.p.j.28 sem.+ RBV 3 f.p.j.28 sem.+ RBV 2 f.p.j.28 sem.+ RBV 3 f.p.j.28 sem. (sans RBV) BI 207127 Posologie • N = 362; la plus vaste étude sur un traitement sans IFN menée jusqu’à présent • Tous les patients étaient infectés par le GT 1, aucun n’avait déjà reçu detraitement, 10 % présentaient une cirrhose • Tous les patients ont reçu le faldaprévir à 120 mg 1 f.p.j. + RBV à 1 000/1 200 mg/j • Les patients ont été répartis aléatoirement en 5 groupes, 4 groupes recevant entre autres le BI-207127 à 600 mg 3 f.p.j. (3 groupes) ou à 600 mg 2 f.p.j. (1 groupe) pendant trois différentes durées de traitement. • Le traitement du groupe ne recevant pas la RBV a été arrêté prématurément en raison du taux élevé de rechute Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 101

24. Groupe de traitement à une fréquence de 2 f.p.j. de l’étude SOUND-C2 : Taux plus élevés de RVS 12 chez les patients infectés par le GT 1b ou le GT 1a IL28B CC RVS selon le sous-type de l’IL28B et du VHC :2 f.p.j. pendant 28 sem. + RBV (ITT) 100 84 82 75 80 60 RVS 12 (%) 40 32 20 n/N = 7/22 6/8 31/37 9/11 0 1bCC 1anon CC 1aCC 1bnon CC Sous-type du VHC et génotype de l’IL28B • Boehringer Ingelheim a décidé de mener des études supplémentaires sur ce schéma de 3 médicaments auprès des patients infectés par le VHC de GT 1b et de ceux infectés par le GT 1a qui présentent le GT de l’IL-28B CC Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 101

25. Sofosbuvir (GS-7977) • Inhibiteur nucléotidique de la NS5B • Posologie uniquotidienne par voie orale sans interaction avec la nourriture • Aucune toxicité décrite jusqu’à présent. Ils sont pangénotypiques • Aucune percée virologique signalée jusqu’à présent • Étudié en association avec la RBV, le daclatasvir ou le siméprévir* • Dans le groupe de patients infectés par le GT 2 ou 3, l’association sofosbuvir + RBV x 12 sem. a permis à 10 patients sur 10 d’obtenir une RVS 24 et l’association sofosbuvir + RBV x 8 sem. a permis à 10 patients sur 10 d’obtenir une RVS 12 (aucun d’entre eux ne présentait une cirrhose) • On a terminé l’inscription de tous les patients à deux essais contrôlés à répartition aléatoire de phase III menés auprès de patients infectés par le GT 2 et le GT 3 (incluant ceux présentant une cirrhose); les résultats seront présentés à l’EASL en 2013 • Étude FISSION : Patients n’ayant jamais reçu de traitement répartis aléatoirement pour recevoir le sofosbuvir + RBV x 12 sem. ou le PEG-IFN + RBV x 24 sem. • Étude FUSION : Patients ayant subi un échec thérapeutique répartis aléatoirement pour recevoir le sofosbuvir + RBV pendant 12 sem. ou 16 sem. * Aucune donnée sur le traitement par l’association sofosbuvir + siméprévir n’a été présentée Gane E et al. EASL 2012, résumé 1113

26. Sofosbuvir + RBV x 12 sem. :Résultats chez les patients infectés par le GT 1 et n’ayant jamais été traités 1. Gane E et al. EASL 2012, résumé 1113 2. Communiqué de presse de Gilead, 19 avril 2012 • Dans l’étude ELECTRON, 25 patients sur 25 ont terminé le traitement; 22 patients sur 25 (88 %) ont obtenu une RVS 4 et 3 patients sur 25 (12 %) ont subi une rechute1 • Dans l’étude QUANTUM, 17 patients sur 17 ont terminé le traitement; 10 patients sur 17 (59 %) ont obtenu une RVS 4 et 7 patients sur 10 (41 %) ont subi une rechute2 • Le taux de RVS combiné des études ELECTRON et QUANTUM menées auprès de patients infectés par le GT1 et n’ayant jamais reçu de traitement est de 32 sur 42 (76 %) • Seuls des patients qui ne présentaient pas de cirrhose ont été inscrits à l’étude ELECTRON ou QUANTUM • Des études futures menées auprès de patients infectés par le GT 1 porteront sur : • des durées de traitement par l’association sofosbuvir + RBV prolongées • l’ajout d’un troisième agent antiviral

27. La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus d’information, visitez le www.liver.ca ou téléphonez au 1-800-563-5483. Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, l’information et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc. La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens.