מקרה שקרה, כך קרה.....

מקרה שקרה, כך קרה.....

נער בן 14 שנים הופנה למרפאה נפרולוגית בגלל ממצא של חלבון בשתן. בדיקת השתן נעשתה בגלל כאבים במותן. • הנער נולד בשבוע 32 להיריון, ובמהלכו אמו סבלה מסוכרת מסוג 2 וטופלה בדיאטה דלת סוכר בלבד. הלידה הייתה בניתוח קיסרי עקב מצוקה עוברית, משקל לידה 3 ק"ג.

מיד לאחר הלידה נמצאה היפוגליקמיה, והוא טופל בעירוי גלוקוז. רמות הגלוקוז לאחר מכן היו תקינות. התינוק הונשם למשך כשבוע, שהה כחודש במחלקת פגים ושוחרר ללא סיבוכי פגות הנראים לעין.

המשך אורח חייו היה תקין על אף הכול, למעט אסטמה המטופלת במשאף ונטולין לפי הצורך, ומדי פעם נזקק לטיפול מונע בבודיקורט. • כאשר היה בן 10, המשפחה עברה להתגורר בארה"ב, ושם היו לו קשיי קליטה ואף עבר אירוע אלים בבית הספר. הוא הפך למופנם מאוד והתחיל לאכול באופן אובססיבי (כך לדברי אמו) ועלה במשקל עד שהגיע ל-85 ק"ג (גובה 140ס"מ).

בבדיקה פיזיקלית • במצב כללי טוב, אבל מתנשם במאמץ קל, לחץ דם 140/90, דופק 100, משקל – 100 ק"ג, גובה 160 ס"מ (BMI – 39). בדיקת לב, ריאות ובטן תקינה, טנר 2*, סטריאה** מפושטים על פני עור הירכיים והבטן. באזור בתי השחי עור כהה מאוד. • *טנר2 - שיטת מדד לגיל העצמות, בהשמנה גיל העצמות מבוגר מגיל הילד. • ** סטריאה - "סימני מתיחה" בעור הבטן, אלו קרעים שנוצרו בדרמיס בשל מתיחת הבטן עקב ההשמנה.

עור כהה באזור בתי השחי

סטריאה Striae- "סימני מתיחה" בעור הבטן

בבדיקות מעבדה • שתן לכללית – גלוקוז mg%300 חלבון mg%150 ללא אריטרוציטים. • גלוקוז בדם – mg%180 (הנער לא היה בצום), שאר המדדים של בדיקות דם לכימיה תקינים.

סיכום הממצאים • השמנת יתר קשה • ACANTOSIS NIGRICANS (התכהות העור באזורי הקפלים, קשור לתנגודת לאינסולין) • היפרגליקמיה(סוכר גבוה בדם) • פרוטאינוריה(חלבון בשתן) • אסתמה (קצרת הסמפונות)

סוכרת מסוג 2 - מגפה מודרנית? הגדרה: מחלה המתבטאת בעלייה של רמת הגלוקוז בדם ואינה נגרמת על ידי חסר מוחלט של אינסולין

בקרה על רמת הגלוקוז בדם • רמת גלוקוז בדם היא תוצאה של מאזן בין ייצור הגלוקוז (על ידי פירוק גליקוגן, גלוקונאוגנזה) לבין ניצול על ידי תאי הגוף השונים. • הגברת ייצור הגלוקוז מושפע מגורמים רבים: גלוקגון קורטיזול אפינפריןונוראפינפרין הורמון הגדילה

בקרה על רמת הגלוקוז בדם (המשך) • דיכוי ייצור הגלוקוז: על ידי האינסולין • עידוד ניצול הגלוקוז על ידי התאים בעזרת: אינסולין אפינפרין מאמץ גופני • ירידה בניצול הגלוקוזעל ידי: תנגודת לאינסולין היפוגליקמיה

קיימים שני מסלולים לכניסת הגלוקוז לתוך התא: • תלוי-אינסולין (בעיקר תאי שריר ושומן) • בלתי-תלוי באינסולין (מח ורקמות נוספות)

אינסולין פפטיד המיוצר על ידי תאי בטא של הלבלב: PREPROINSULIN PROINSULIN PEPTIDE C INSULIN (Peptides A+B) 51 amino acids

בקרה על הפרשת אינסולין רמת הגלוקוז בדם – המווסת החשוב ביותר: גלוקוז נכנס לתאי בטא דרך טרנספורטר 2GLUT לאחר פוספורלציה של גלוקוז נוצר ATP דיכוי תעלות Kדפולריזציה כניסת Ca הפרשת אינסולין

פעילות האינסולין • אינסולין נקשר לקולטן ספציפי על פני ממברנתהתא, דבר הגורם לשרשרת תגובות אנזימטיות המובילות ל: • כניסה מזורזת של גלוקוז לתוך התא • הגברת ייצור גליקוגןאנבוליזם • הגברת סינתזה של חלבון • הגברת ייצור ליפידים

פעילות אינסולין (המשך) • אינסולין הוא גם הורמון גדילה. • ביילודים לאימהות סוכרתיות יש הגדלה של איברי הגוף. • ייתכן שחלק מהנטייה של חולי סוכרת מסוג 2 לפתח ממאירות קשורה לפעילות זו של אינסולין.

סוגי סוכרת • INSULIN DEPENDENT DM (TYPE1) – חסר מוחלט של אינסולין • NON-INSULIN DEPENDENT DM (TYPE2) – תנגודת לאינסולין ו/או חסר יחסי של אינסולין

סוכרת מסוג 2 – גורמים פתוגנטיים • המחלה מאופיינת בהפרעה בייצור והפרשת אינסולין, תנגודת לאינסולין, ייצור מוגבר של גלוקוז בכבד, מטבוליזם לא תקין של שומן. • הגורם העיקרי הוא כנראה תנגודת לאינסולין. • קיים מרכיב גנטי ברור – סיכון להופעת מחלה בתאום זהה הוא 70%-90%. • כאשר לשני הורים יש סוכרת, הסיכון בצאצא הוא כ-40%. • נמצאו כמה גנים שפולימורפיזמים בהם קשורים לסיכון יתר לפתח סוכרת.

סוכרת מסוג 2 – גורמים פתוגנטיים (המשך) ישנן כמה צורות גנטיות שהן נדירות: • MODY – NATURE ONSET DIABETES OF YOUNG קיימות שש צורות שונות. • מוטציות בפקטורי טרנסקריפציה הגורמות להפרעה בהפרשת אינסולין על ידי תאי הלבלב.

תנגודת לאינסולין – האשם העיקרי ישנן סיבות נדירות לעמידות לאינסולין כגון: • הפרעה הורמונלית עם היפראנדרוגניזם ותסמונת של שחלות פוליציסטיות אצל בנות. • מחלה אוטו-אימונית עם נוגדנים לקולטני אינסולין. • ACANTOSIS NIGRICANS– התכהות העור באזורי הקפלים – קשור לתנגודת לאינסולין.

תנגודת לאינסולין – האשם העיקרי (המשך) אבלבמקום הראשון: הסיבה השכיחה ביותר לתנגודת לאינסולין היא השמנת יתר, ולכן היא גם הגורם המוביל לסוכרת בעולם המערבי. היא כוללת את התסמונת המטבולית: השמנה, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה (יתר שומנים בדם) והיפראוריצמיה (עודף נתרן של חומצת שתן בדם).

איך ההשמנה גורמת לתנגודת לאינסולין? • חומצות שומן ברמה גבוהה בדמם של הסובלים מהשמנה, מדכאות הפרשה של אינסולין. • חומרים המופרשים על ידי תאי שומן כגון LEPTIN, ADIPONECTIN, RESISTIN מפריעים לפעילות אינסולין. • רמתם של מתווכי דלקת (ציטוקינים) שונים, כגוןTNF , גבוהים יותר בלוקים בהשמנה, וגם אלה תורמים לעמידות לאינסולין.

הקשר בין התפתחות תוך רחמית וסוכרת • משקל לידה נמוך, בעיקר LOW FOR GESTATIONAL AGE, הוא גורם סיכון להתפתחות סוכרת בהמשך החיים, כנראה עקב הפרעה בהתפתחות תאי הלבלב. • פגות • משקל לידה גבוה (4 ק"ג ומעלה) גם כן מהווה גורם סיכון, כנראה עקב חשיפה לרמות סוכר גבוהות של האם.

תרופות שגורמות להיפרגליקמיה • סטרואידים • חוסמי בטא • משתנים מסוג תיאזידים • תרופות אנטיפסיכוטיות (ריספרדון), עקב עלייה במשקל • תרופות נוגדות דחיית איברים (ציקלוספורין, טקרולימוס) בגלל פגיעה טוקסית בתאי הלבלב

אפידמיולוגיה של סוכרת מסוג 2 • לפני 15 שנים אחוז הילדים ובני הנוער (מתחת ל-18 שנים) עם סוכרת מסוג 2 מתוך כלל מקרי הסוכרת היה 3%, כעת מדובר על 30%! • בארה"ב – בשנות ה-80 המוקדמות שכיחות סוכרת מסוג 2 עלתה מ-0.7 ל-7.2 ל-100,00 (פי 10) ב-1994. • ישנם דיווחים דומים מארצות אחרות. • יש שכיחות גבוהה במיוחד באמריקאים ממוצא אפריקאי והיספאני. • בארץ ישנן שתי אוכלוסיות בסיכון: התימנים והאתיופים.

סימפטומים • לרוב אסימפטומטי • פוליאוריה (שתן מרובה) • פולידיפסיה (שתייה מרובה) • הפרשה מהנרתיק, גירוי בפות • נדיר: HYPEROSMOLAR COMA • עוד יותר נדיר: KETOACIDOSIS

אבחנה • רמת גלוקוז בצום - מעל mg%126 • מבחן העמסת גלוקוז לא תקין (רמה מעל mg%200 לאחר מתן גלוקוז דרך הפה לפי 1.75 מ"ג/ק"ג) • HEMOGLOBIN A1C >6.5%

כיצד מבחינים בין סוכרת מסוג 1 ל-2

טיפול בסוכרת מסוג 2 – לא פרמקולוגי • ירידה במשקל (אם נכשלים טיפולים שמרניים, שוקלים ניתוחים בריאטריים או ניתוחי הרזיה). • דיאטה מאוזנת (בעיקר דלת פחמימות). • פעילות גופנית אירובית תורמת לירידה במשקל, משפרת ניצול גלוקוז שאינו תלוי-אינסולין.

טיפול בסוכרת מסוג 2 – תרופות דרך הפה אינדיקציות: • קטואצידוזיס או קומה היפראוסמולרית • מטופל סימפטומטי • העדר איזון של רמות גלוקוז עם אמצעים לא תרופתיים בתוך 3 חודשים

קצת היסטוריה.... • את הטיפול באינסולין לחולי סוכרת גילה צוות באוניברסיטת טורונטו שבקנדה שכלל את פרדריק בנטינג, ג'ון מקלאוד, צ'ארלס בסט וג'יימס קוליפ. • זריקת האינסולין הראשונה ניתנה לחולה בן 14 בשם לאונרד תומפסון ב-11 בינואר1922.

המשך היסטוריה... • ילדים הנוטים למות מחמצת קטוטית סוכרתית הוחזקו במחלקות גדולות, פעמים רבות עם 50 או יותר חולים במחלקה, רובם בתרדמת. בני משפחה אבלים היו מצויים לידם ממתינים למוות (עד אז בלתי ניתן למניעה). באחת מההתרחשויות הדרמטיות ביותר של הרפואה, בנטינג, בסט וקוליפ עברו ממיטה למיטה, והזריקו למחלקה שלמה את האינסולין המטוהר. עוד לפני שהגיעו לילד האחרון הנוטה למות, הראשונים התחילו להתעורר מהתרדמת לקול צהלת קרוביהם ההמומים.

גם מוכשרים וגם אצילים... • בנטינג ומקלאוד זכו בפרס נובל על גילוי האינסולין ב-1923, ואף על פי שבסט וקוליפ לא הוכרזו כזוכים, הם חלקו אתם את כספי הפרס!

טיפול תרופתי – זריקת אינסולין • בחולים עם קטוזיס או היפרגליקמיה קשה מתחילים באינסולין. • כאשר רמות הגלוקוז מתקרבות לנורמה, אפשר לעבור לטיפולים אחרים הניתנים דרך הפה. • בהתחלה משלבים אותם עם אינסולין ובהדרגה "גומלים" את החולה מאינסולין. • תופעות לוואי – היפוגליקמיה גירויי עור באזור ההזרקה תנגודת לאינסולין

מה חדש עם אינסולין? • תכשירים עם שחרור איטי ופעילות ארוכת טווח. יש חשש מפני עלייה בשכיחות הממאירויות (אינסולין משפיע על הורמון הגדילה). • אינסולין במתן דרך הפה – קיימת בעיית פירוק על ידי חומצות בקיבה ואנזימים במעי. קפסולות ותכשירים במתן תחת הלשון או תחת לחי נמצאים בשלבי ניסוי שונים.

טיפול תרופתי:Biguanides 1. • METFORMIN – הנציג היחיד מקבוצה זו שמאושר לשימוש בילדים. • שמות נוספים:Glucophage ,Glucomin • מנגנון פעולה: דיכוי ייצור גלוקוז בכבד ושיפור תנגודת לאינסולין • תופעות לוואי: כאבי בטן, שלשול חמצת לקטית– יש לנקוט זהירות בחולים עם אי-ספיקת כליות או כל מחלה אחרת שיכולה לגרום לחמצת.

טיפול תרופתי: Sulfonylureas, Meglitinides .2 • מנגנון פעולה: הגברת הפרשה של אינסולין על ידי פעולה על תעלות אשלגן. יעילים יותר בסוכרת "חדשה". • שמות נוספים: Amaryl ,Gluco-Rite,Glibetic • תופעות לוואי: היפוגליקמיה עלייה במשקל אינטראקציה עם תרופות נוספות

טיפול תרופתי: 3. מעכבי Alpha-glucosidase • מנגנון פעולה: עיכוב ספיגה של גלוקוז לאחר הארוחות במעי על ידי עיכוב האנזים המפרק אוליגוסוכרים במעי הדק. נלקחים לפני הארוחה. • שמות נוספים: Prandase • תופעות לוואי: כאבי בטן היפוגליקמיה, אם ניתנים עם תכשירים נוספים. לא מומלצים בחולים עם מחלות מעי/כבד ואי ספיקת כליות.

:טיפול תרופתיThiazolidinediones4. • מנגנון פעולה: הורדת תנגודת לאינסולין • שמות נוספים: Avandia • תופעות לוואי: בצקת אי ספיקת לב עלייה בסיכון לאוטם שריר הלב שברים בעצמות בצקת במקולה • חלק מהתרופות הוצאו משימוש.

טיפולים חדשים - 1 • Incretin’smimetics–GLP-1, GDIP - חלבונים המופרשים במעי בתגובה לעלייה ברמת הסוכר לאחר הארוחה. הם מאטים את ריקון הקיבה, מאיצים הפרשת אינסולין ומדכאים תיאבון, וכך ממתנים את המשך עליית הרמה של גלוקוז בדם. • אינקרטינים מפורקים על ידי האנזים 4-.DPP • שמות: Exenatide • פותחו בעזרת חלבון שנמצא בלטאות. • ניתנים בהזרקה תת-עורית.

טיפולים חדשים - 2 • מעכבי 4–DPP: מונעים את הפירוק של אינקרטינים. • מעכבי נשא של גלוקוז בכליה: הגברת הפרשה של גלוקוז בשתן – עדיין בניסוים קליניים. • HDACI : מעכבי דה-אצטילציה של היסטונים: מקטינים תנגודת לאינסולין, מעודדים התפתחות של תאי בטא, מגבירים הפרשת אינסולין, מורידים הפרשת ציטוקינים.

סיפורי סבתא? תוספי מזון שנחשבים כיעילים בטיפול בסוכרת: • Chromium • חִלבה • כורכום וקינמון * מסתבר שאלו יעילים.

איתור של גורמי סיכון נוספים למחלות לב ולכלי דם: • יתר לחץ דם • היפרליפידמיה(במיוחד HDL גבוה) • עישון

סיבוכי הסוכרת • מחלות לב וכלי דם (מחלת לב איסכמית, מחלת כלי דם פריפרית)ׂ • נפרופתיה • רטינופתיה • ניורופתיה • דיסליפידמיה • נטייה לממאירות (מעי גס, שד, רחם ועוד)

סיבוכי סוכרת מסוג 2 בילדים ובני נוער עם סוכרת מסוג 2 הסיבוכים, כגון: פרוטאינוריהורטינופתיה, מופיעים מוקדם יותר מאשר באלה עם סוכרת מסוג 1.

נחזור לחולה שלנו מה יכולות להיות הסיבות לפרוטאינוריה (חלבון בשתן) אצל החולה שלנו?

פרוטאינוריהעקב: • סוכרת • השמנת יתר • פרוטאינוריהאורטוסטטית(חלבון בשתן רק בעמידה ולא בישיבה). • מחלת כליות שאינה קשורה לסוכרת.

כיצד נבחין בין האפשרויות? • תיעשה בדיקת חלבון בשתן לילה • איסוף שתן לאלבומין • בירור הדמייתי וסרולוגי • בדיקת קרקעיות עיניים • ביופסיה של הכליה

מקרה שקרה, כך קרה.....