Injúria Renal Aguda (AKI)

1. Injúria Renal Aguda (AKI) Curso de UTI 2009 Coordenador: Aécio Gois Residente responsável: Ricardo B.C de Souza

2. O Rim: Estrutura e Função • Funções: manter a volemia e equilibrio iônico; excreção de produtos de degradação metabólica fixos ou não-volateis (Cr, U, ac úrico); eliminação de substâncias e toxinas exógenas • Órgão endócrino: renina, eritropoetina, 1,25 vit D, prostaglandinas, cininas; catabolismo de proteínas de baixo peso; amoniogênese e gliconeogênese

3. Rim: estrutura e função • Córtex (glomérulos): 85% a 90% do fluxo renal (10% medula externa e 1 a 2% medula interna) • Glomérulo: cápsula de bowman Tufo glomerular (cels endoteliais, cel mesangial, cel epiteliais viscerais) -barreira entre sangue e espaço urinário: endotélio frenestrado, MBG (proteoglicanos): carga negativa, cels epiteliais viscerais (podócitos) -FSR <--> TFG (auto-regulação): Vasoconstritores (endotelina, Tx, AII, SNS, vasopressina): redução FSR Vasodilatadores (PGI2 e E2, peptídeos atriais, bradicinina, NO): aumentam o FSR

4. Rim: estrutura e Função • Aparelho Justaglomerular: situado no pólo vascular do glomérulo; -formado por 4 estruturas: mácula densa, arteríolas aferente (secreção de renina) e eferente, mesangio extraglomerular -retroalimentação tubuloglomerular -Túbulo Proximal: Na/K ATPase: força propulsora para absorção de solutos (glicose, aa, citrato, lactato, acetato, P) amoniogênese (Glu: NH3NH4+): intensificado na hopoK e ac metabólica secreção de substâncias, como algumas geradas no fígado (urato, oxalato, sais biliares)

5. Rim Estrutura e Função • Ramos Delgados da Alça de Henle (medula interna): concentração e diluição de urina -descendente: aquaporina I: muito permeável a agua e pouco aos solutos (aumento na concentração NaCl e U no liquido tubular) -ascendente: baixa permeabilidade osmótica a agua, moderada a uréia e alta ao NaCl) -Túbulo Distal: RAE: gera e mantém interstício medular hipertônico; Na-K-2Cl; absorção de Ca (passiva e PTH); principal local de absorção de Mg TCD: absorve Na; impermeável a agua; absorção de Ca -Ductos coletores: transporte água; cel intercalada: acidificação (anidrase) cel principal: Na/K (aldosterona)

6. Epidemiologia, Definição e Importância Uniformização da definição recente (>35 definições na literatura prévia) RIFLE: AKI pequenas alterações na função renal alteram desfecho Homem > mulher (califórnia 2002: 356 x 240 pmp/ano), aumento com a idade Incidência comparável à sepse grave e SDRA Prognóstico renal após RRT: multicêntrico (13% IRCT: sobretudo se IRC prévia) Desigler et al, crit care 2006: melhora nos últimos 10 anos após correção para severidade, idade e disfunção orgânica

10. Utilidade do RIFLE • Sobretudo para alertar importância da AKI e seu diagnóstico precoce, conforme demonstrado abaixo: -Tempo de internação: sem AKI = 6 dias; Risk = 8 dias; Injury = 10 dias; Failure = 16 dias -mortalidade: fator independente e classificação no RIFLE tem correlação com mortalidade -melhora da mortalidade: mortalidade constante, mas após correção para severidade, idade e disfunção de órgão, houve melhora após RRT nos últinos 10 anos -Prognóstico renal após RRT: estudo multicêntrico: 13% tornaram-se portadores de DRCT (maior risco se IRC prévia)

11. Problemas do uso da Cr: não reflete a TFG enquanto não atingir novo estado de equilíbrio (Ex: IRA severa: Cr pode ser baixa por falta de tempo hábil para o seu acúmulo; aumento tardio); removido por diálise; diferentes cut-off; falso-positivos Cr: boa correlação com mortalidade em UTI. Entretanto, diurese não prediz independentemente mortalidade Impacto indefinido Azotemia e oligúria: doença ou resposta fisiológica (sem alternativas simples para o diagnóstico até o momento)  UTI: pré-renal é raro! Marcadores funcionais (Cr e diurese) provavelmente serão substituídos por marcadores de injúria celular renal: “novos biomarcadores troponina-like” Problemas do RIFLE

12. Critérios de AKIN • modificações do critério de RIFLE: -manteve definição de início abrupto (até 48h) de aumento Cr de 50% e oligúria de <0,5ml/kg/mi por mais de 6 horas, mas acrescenta um aumento absoluto de Cr > 0,3 no critério (baseado em dados epidemiológicos que associam este aumento a uma maior mortalidade de até 80%). -critério deve ser aplicado apenas após otimização volêmica -se oligúria como único critério, precisa excluir pós-renal. • “loss” e “ESRD” deixam de ser considerados estágios e são classificados como desfechos • incerto se superior ao RIFLE para predizer desfechos

13. Novos Biomarcadores AKI • -até o momento: AKI: oligúria e aumento Cr. • -oligúria: bem como a azotemia, pode significar resposta fisiológica a redução volemia ou do FSR (difícil diferenciar até o momento). IRA pré-renal = “acute renal success” (raro em hospitalizados!!!) • -Cr: tardio; influenciado por várias variáveis (massa muscular, secreção tubular, peso, sexo, volume, consumo de proteínas, metabolismo muscular), além de poder ocorrer doença renal sem aumento da Cr (reserva renal; secreção tubular) • “troponina-like”: diagnóstico precoce; específico; estratificação de risco • Novos Biomarcadores: • Plasma: NGAL e cistatina C • Urina: NGAL, IL-18, KIM-1. Problemas em anúricos, alteração na concentração da urina ou uso de diuréticos.

15. Novos Biomarcadores

16. Novos Biomarcadores -NGAL: produção epitelial: Rim, pulmão e TGI; início em 2h e pico em 6h; necessita ser validada em pacientes com maior comorbidades e fatores confusão (produção por cels epiteliais) -IL-18: só aumenta na NTA (diferencia das demais): início 6h e pico em 12h; já validado em SDRA; valor prognóstico per si. -cistatina C: proteína endógena produzida constantemente por cels nucleadas; livremente filtrada e não é absorvida ou secretada; vantagem: elevação precoce, não é afetada por idade, sexo, massa muscular, sendo assim útil em IRC, transplantados, desnutridos, cirróticos, extremos de idade desvantagem: marcador de filtração, mas não de injúria; -KIM-1: induzida em lesões túbulo proximal: diferencia NTA de pré-renal; parece melhor para NTA; não é afetada por IRC ou ITU; início 12-24h após o insulto (associação com os outros biomarcadores deverá ser necessária)

17. Etiologia e Abordagem AKI • Principais Síndromes Renais: • Doenças Glomerulares: ambas, aguda ou insidiosas e primárias ou secundárias (neoplasias, imune, drogas, infecções, genéticas) • A1) Sd Nefrítica: inclui todas as causas de GNRP; inflamação e urina ativa (hemáceas, leucocitos e cilindros) • A2) Sd Nefrótica: sem inflamação; proteinúria nefrótica e sedimento urinário inativo • b)Doenças Tubulo-Intersticiais: mais comum: NTA e nefrite tubulo-intersticial (drogas). Se crônico: Rins policisticos, auto-imune, sarcoidose, Sjogren • c)Doenças Vasculares: Aguda: principal = vasculites; outras: êmbolos, SHU, hipertensão maligna, esclerodermia; Crônica: nefroesclerose benigna, estenose artéria renal • d)Anormalidades Urinárias Assintomáticas • e)IRA (AKI): pré-renal; pós-renal; intra-renais/intrínseca. No hospital, maioria por causas hemodinâmicas e/ou tóxicas.

18. -1º Passo: buscar classificação entre Pré-Renal, intra-renal e pós renal, sobretudo através de dados da história e exame fisico, alterações posturais PA, exame de sangue e urina. • IRA pré-renal • -definição: resposta fisiológica à redução da volemia efetiva ou do fluxo sanguíneo renal, com função normal das células tubulares. • -Auto-regulação: preserva FSR mesmo com PAS < 70-80, sendo raro evoluir para lesão intrínseca • -Indícios de IRA pré-renal: Urina I normal ou próxima do normal (problema se IRC prévia); • Relação U e Cr: absorção Na e águaaum [U] intratubularaum absorção • Oligúria e história que sugira depleção de volume • FENa < 1%: representa a redução da excreção de Na corrigida pelo tecido renal funcionante. Obs: não necessariamente benigno (GN, sepse) • Importante: oligúria e azotemia com aumento osmolalidade urinária e redução Na urinário representa função tubular intacta e não pré-renal (Ex: IRC pode ter FENa> 1%: sempre avaliar pela história e otimizar volemia)

20. b) Obstrução Pós-renal -pode haver redução diurese ou anúria, mas também pode não ocorrer caso haja obstrução unilateral (não causa IRA), ou caso aumento da pressão supere obstrução; buscar antecedentes de uropatia ou bexigoma -Também apresenta Urina I normal ou com poucas alterações, a não ser que haja infecção sobreposta (sempre checar SVD e excluir com US) c) Causas Intra-Renais C1)Glomérulos: Infarto e/ou isquemia glomérulos: lesão vascular (esclerodermia, hipertensão maligna, eclâmpsia, microangiopatia), noradrenalina (?), AINE, contraste iodado (sobretudo se vasoconstricção renal preexistente associado a hipovolemia ou diabetes); doença ateroembólica artérias renais; oclusão tromboembólica artérias renais Inflamação: glomerulonefrites Padrão semelhante a pré-renal (aum U/Cr, urina concentrada com pouco sódio), mas pode ocorrer proteinúria e/ou hematúria (se cilindros = certamente renal!!) -Comum a ocorrência de HAS por retenção de sal e água (glomerulonefrite) ou liberação de renina (isquemia de tecido renal): importante no diferencial NTIA após excluir pré-renal ou NTA. -sinais da doença sistêmica ou dor em flanco (obstrução ou infarto renal)

21. C2) Lesão dos Tubulos Renais: causa mais comum!! Classicamente associada com cilindros contendo celulas tubulares lesadas (cilindros granulosos, que podem não ser excretados..). Se grave, pode haver também eritrócitos e cels inflamatórias. -auto-regulação: em geral, precisa de “segunda agressão” -Nefrotoxinas endógenas: Hb, mioglobina, proteínas (cadeia leve), cristais intratubulares, oxalatos -nefrotoxinas exógenas: Pb, ATB, QT Importante: concentração no liquido intratubular é fundamental (aumento do gradiente para absorção passiva) C3) Nefrite intersticial: presença de cels inflamatórias no interstício renal, em geral, secundário à lesões imunológicas (auto-imune ou alérgica) ou infecciosas. -drogas (71%): início das medicações é importante; tríade febre, rash e eosinofilia é raro  ATB, AINE, iBP, diuréticos, alopurinol, mesalamina -Urina I semelhante à NTA, mas há maior presença de PMN, sobretudo eosinófilos (melhor visto se coloração do sedimento por método hansel, ao invés do método de wright: S=67% e E=83%): leucócitos, hemáceas, cilindros leucocitários, sem proteinúria ou <1g/dia -Quando agudo, em geral por hipersensibilidade ou infecção, podendo seus respectivos sinais sistêmicos estarem presentes.

22. (Cont NTIA): -drogas (71%): início das medicações é importante; tríade febre, rash e eosinofilia é raro  ATB, AINE, iBP, diuréticos, alopurinol, mesalamina -infecção (15%), idiopática (8%), síndrome uveite e nefrite tubulointersticial (5%), auto-imune -achados de disfunção tubular como síndrome de fanconi, acidose tubular e HAS (sobretudo se excluído pré-renal e NTA, isto é, para diferenciar entre causas vasculares/glomerulares) na apresentação são dicas importantes. -FENa em geral > 1% (<1% em alguns raros casos não-oligúricos e com doença menos severa) -cintilografia com gálio: captação bilateral difusa e intensaapesar de vistos em outros casos, útil para descartar NTA (situação na qual a cintilografia é quase sempre negativa). -biópsia renal: única forma de confirmar -na ausência de doença severa  teste terapêutico = suspender a medicação (corticóide se necessário)

23. URINA I e Sedimento Urinário no diagnóstico AKI -É o exame fundamental: “biópsia líquida” -proteinúria: fita reagente detecta albumina, mas não outras proteínas como as cadeias leves; baixa sensibilidade (300 a 500mg/d); Teste ac. Sulfassalicilico: detecta todas as proteínas Quanttativo: urina 24h; relação albumina:Cr -fita reagente para hematúria, Hb, mioglobina -fita reagente para leucócitos: piúria estéril: nefrite intersticial, TB renal, nefrolitíase -Enterobactérias: nitratonitrito Sedimento Urinário: cristalúria: maior importancia se IRA e oxalato de cálcio (ingesta de etileno glicol) ou se IRA e ac úrico na urina (lise tumoral) celular: hemaceas, leucócitos, cels epiteliais, cels neoplásicas futuro: podocitúria: marcador de doença glomerular ativa

24. (cont: sedimentos urinários) -cilindros: Proteína de Tamn-Horsfall: secretada normalmente no ramo ascendente + redução fluxo urinário = agregação proteínas (cilindros hialinos); quando se agrega eritrocitos = cilindros hemáticos (conforme também ocorre na formação dos demais cilindros)  Cilindros = Lesão Renal (exceto o hialino) -Cilindros hialinos: urina concentrada -cilindros hemáticos: glomerulonefrite ou vasculite -cilindros leucocitários: doença tubulointersticial ou pielonefrite -Cilindros com cels epiteliais: NTA, GN aguda -Cilindros granulosos: cels epiteliais com restos associados a debris (sobretudo NTA)

26. Prevenção e Tratamento NTA

27. NTA • Nome não reflete as alterações patológicas encontradas • Def: síndrome clínica que pode haver perfusão renal adequada para manter integridade tubular, mas não para sustentar a filtração (pouca alteração no parênquima mesmo em disfunção severa) • Disfunção endotelial, anomalias coagulação, inflamação sistêmica, estresse oxidativo

28. Prevenção NTA: 1º : reconhecer individuos de alto risco

29. -2º : modificar fatores de risco possíveis: expansão volêmica antes de exposição a nefrotoxinas, otimizar a volemia (talvez com bicarbonato) • -iniciar prevenção indicada: evitar nefrotoxinas, controle hemodinâmico e hipovolemia. • -reconhecer pré-renal rapidamente e restaurar perfusão renal (muitas vezes, já há NTA mínima ou indetectável) • -Importante: na sepse, NTA pode não ser precedida de pré-renal. • -hipotensão prlongadaNTA (cirurgia de grande porte; sepse; hipovolemia; pancreatite grave) • -prevenção farmacológica: no momento, sem medicações validadas: • -fenoldopam: prevenção NTA na sepse e cirurgia cardíaca tendência a benefício: AKI (OR = 0,43); RRT (0,54); morte hospitalar (OR= 0,65); necessita estudos melhores desenhados. • diuréticos, DA e N-acetilcisteína: sem valor • Controle intensivo da insulina?? • Diversos agentes estudados na tentativa de manter função renal, visando aumentar fluxo renal, prevenir ou reverter obstrução tubular, mas sem benefício em estudos: diuréticos, ANP e DA, fenoldopam.

30. -mais recentemente, diversos agentes desenvolvidos na tentativa de preservar a viabilidade celular: bons resultados em animais, mas sem benefícios em clinical trials. -Agentes antiapoptóticos/necrose: Minociclina Guanosina (redução p53) PARP (reparo DNA) Radicais livres: deferoxamina; piruvato Fatores de crescimento: HGF, IGF-1; eritropoetina Heme-oxigenases: tranforma heme em Fe, CO (vasodilatação) e bileverdina (gerando bilirrubina, associada a menor injúria de reperfusão) Anti-inflamatórios: ação sobretudo na fase inflamatória inicial: anti ICAM-1; SIP (redução linfócitos no rim); PPAR (redução NF-kB), hormônio estimulador alfa-melanócitos (redução IL-8, ICAM-1, redução NO); estatinas Antioxidantes Agentes estimuladores da regeneração

31. -Tratamento: Sem tratamento específico amplamente validado: -etiologia: pré-renal e pós-renal: sempre excluir e reverter glomerulonefrites, nefrites tubulo-intersticiais e vasculites (corticosteróides, imunossupressores, plasmaférese) NTA: tratamento farmacológico ainda controvérsio e aguardando melhor validação, sendo fundamental: evitar “lesão adicional” (profilaxia: perfusão renal, evitar nefrotoxinas, correção de dose para função renal); controle das complicações (hipervolemia, restaurar equilíbrio H-E) e suporte dialítico quando necessário. -Tratamento farmacológico da NTA: a)Diurético: controle volemia (não postergar diálise) b)DA: sem valor c)Fenoldopam (agonista DA) 155 pacientes: 72h fenoldopam x placebo: redução necessidade diálise (16 x 25), mas mortalidade semelhante d)ANP: anaritide 200ng/kg/min por 24h x placebo redução diálise (43 x 47%), subgrupo não-oligúricos: pior com a medicação (48 x 59% sem diálise) Oligúrico (<400ml/d): benefício com anaritide (livre-diálise: 27%x8%) gerou novo estudo: sem benefício; -estudo com 50ng/kg/min até eventual diálise x placebo: redução de diálise (6x14%) e) IGF-1: sem valor até o momento

32. TRR: Príncípios Básicos Díalise: transporte água e soluto por membrana semi-permeável 2 mecanismos de remoção de soluto: -Difusão Passiva: obedece diferença de conc entre plasma e banho, depende peso e forma espacial do soluto, resistencia da membrana e da velocidade de fluxo; mais importante na HDI (usa filtro de menor permeabilidade) -Ultrafiltração: UF da água do plasma através da membrana carrega solutos por arraste; velocidade depende da PTM; pouco importante na HDI convencional, mas ganha importância nos métodos contínuos usando alto fluxo e membranas de alta permeabilidade (hemofiltros); clearence superior para moléculas de médio e grande tamanho (até 40kDalton), como os mediadores inflamatórios.

33. Métodos diáliticos: HDI: perda de solutos sobretudo por difusão passiva; filtro de menor permeabilidade CRRT: filtros de altíssima permeabilidade; perda de solutos por convecção ganha grande importância (sobretudo nas modalidades veno-venosas que usam bomba de impulsão que gera maior PTM e maior volume de UF por minuto). Há várias modalidades: -SCUF (UF lenta contínua): UF tem composição = plasma como não há reposição, a depuração de solutos é mínima (útil p/ controle de volemia) -CAVH: volume ultrafiltrado é reposto parcialmente ou totalmente (o que determinará o balanço final de água); transporte de soluto por convecção -CAVHD: semelhante a CAVH, mas também se utiliza solução dialisante: principal mecanismo de transporte de soluto é a difusão (pois como não há bomba impulsora, a PTM é baixa, levando a menor perda por convecção de soluto)

34. CVVH: método mais utilizado das CRRT -fluxo em geral entre 150 a 200ml/min -bomba impulsora: Alta PTM através de membrana de alta permeabilidade, levando a perda de água e soluto até 40kD) -filtrado é descartável e o líquido perdido é parcialmente substituído´por uma solução contendo os principais componentes cristalóides do plasma em níveis fisiológicos -se houver necessidade de maior depuração, acrescenta-se a diálise por difusão, ao fazer passar a solução de diálise pelo compartimento do dialisato -remoção de líquido é lenta e depuração de soluto baseia-se mais na convecção que na difusãosem grandes alterações na osmolaridade durante a diálise (idéia de se usar na insuficiência hepática, coma e TCE) membranas: celulose (cuprofane): alta permeabilidade para moléculas pequenas e baixa para as maiores; maior resposta inflamatória celulose modificada sintética: maior permeabilidade a moléculas médias e grandes; alta capacidade UF e alta permeabilidade a solutos urêmicos; menor resposta inflamatória anticoagulação: heparina (mais usado), citrato, prostaciclina solução dialisado: Na, Cl, K, glicose, bic, Ca, Mg; “remodelagem do sódio”

35. TRR na AKI • Início: prevenir uremia e morte imediata pelas complicações IRA: possível que tempo de início, modalidade e dose possam afetar desfechos, inclusive mortalidade • Inclui: hemodiálise intermitente (IHD) terapia de reposição renal contínua (CRRT) híbrida: SLED

36. a) Início da diálise -1970: BUN 90 a 100mg/dl x 150 a 200mg/dl: 3 estudos retrospectivos e 1 prospectivo melhora da sobrevida -mais recente: A1) retrospectivo, n=100: 41 início com BUN < 60 x 59 início com BUN >60 (sobrevida de 39 x 20%) A2) após cir cardiaca: início se oligúria <100ml/8h (mesmo com diurético) x parâmetros laboratoriais clássicosmelhora da sobrevida A3) PICARD: multicêntrico e observacional: BUN < 76 x BUN > 76: redução da mortalidade em 60 dias A4) 1 estudo randomizado e prospectivo: 106 oligúricos e avaliado sobrevida com diferentes tratamentos precoce e CVVH em alto volume (74% sobrevida), precoce e CVVH baixo volume (69%), tardio e baixo volume CVVH (75%): grande crítica = mortalidade muito acima da vista em AKI nas UTI’s

37. b) Escolha da Modalidade CRRT: hemofiltração contínua (convecção): clearence superior para moléculas médias e maiores hemodiafiltração: terapia convectiva e difusão Obs: venovenosa: maior clereance de solutos e sem complicações de canular uma artéria quando comparado a arteriovenosa B1)CRRT x IHD: pouca evidência também, mas parece comparáveis quanto à recuperação renal e sobrevida -hemo diafe study: prospectivo, randomizado, grupos semelhantes quanto à AKI e a DMO sobrevida em 60 anos: 32 x 33% e mesma taxa de hipotensão -recuperação função renal: CRRT benéfica?? (ainda não mostrado em estudos) -defensores CRRT: estabilidade hemodinâmica (?), aumento remoção Na e água permitindo melhor manejo de hipervolemia e requerimento nutricional; se TCE e IHAG: melhor perfusão cerebral; aumento clearence mediadores inflamatórios (convectivo)

38. B2) Diálise Peritoneal x CRRT: DP associada a pior sobrevida B3) SLED: sem comparação com IHD ou CRRT c) Dose Ótima de Diálise -844 pacientes, retrospectivos: IHD dose por sessão x frequencia: maior Kt/V associado a melhor sobrevida -ATN Study: intensivo (Kt/V= 1,2 a 1,4; CRRT 35ml/kg/h, 6x/semana) x menos intensivo (Kt/V = 1,2 a 1,4 por tratamento, 3x/semana, CRRT=20ml/kg/h)  sobrevida e recuperação semelhante, com maior hipotensão no grupo intensivo

39. Situações Frequentes em UTI • Oligúria, hipervolemia e diuréticos de alça • Rim da Sepse • Síndrome Cardiorrenal • Nefropatia por Contraste • Drogas Vasoativas e IRA/AKI • Rabdomiólise

40. Oligúria, hipervolemia e diuréticos Oligúria na UTI: lembrar que pré-renal é raro em UTI, mas prova de volume pode ser indicada para correção de suspeita de depleção volume (melhora desfechos? Aumento de diurese indica fluidoterapia?) Oligúria pode agravar e dificultar o manejo das complicações da IRA (dist H-E, hipervolemia, uremia, diminuição excreção mioglobinas/drogas/toxinas) Hipervolemia: edema periférico, ascite, efusão pleural, complicações cardiopulmonares, maior tempo em VM

41. -Cirurgia colorretal eletiva: reposição orientada por perdas, mesmo se reposição volêmica aumentasse PAM e diurese: menor incidencia de deiscência, sepse, sangramento, complicações cardiopulmonares, infecção de ferida operatória -Mesmo após ressuscitação inicial bem sucedida (PAM, DC, PVC, diurese), pode persistir oligúria ou desenvolver oligúria nas próximas horas ou dias -Furosemida: Devo usar? Teoria: reduçao consumo de oxigênio alça henle espessa ascendente, melhora hemodinâmica, propriedades imunossupressora (redução TNF, IL-6, IL-8) Benefício?? Estudos que mostram até aumento na mortalidade!!! (caso esteja usando com frequencia, talvez seja a hora de iniciar diálise) Atraso na diálise: aumento de mortalidade e menor recuperação renal Controle hipervolemia (natriurese e diurese), mantém acido-base e K

42. Drogas Vasoativas e AKI • Racional do uso: fora da área de auto-regulação, FSR PAM (PAM: meta para proteção renal, sobretudo se hipotensão após ressuscitação volêmica) • Preocupação: aumento da resistencia ser maior que aumento PAM, ocasionando redução FSR (bem como do fluxo sanguíneo ao TGI): parece verdade em pacientes hipotensos e hipovolêmicos

43. -Anderson WP, Korner PI, Selig SE: Mechanisms involved in the renal responses to intravenous and renal artery infusions of noradrenaline in conscious dogs. J Physiol 1981; 321:21–30 Doses clinicas Noradrenalina (0,2 a 0,4 ug/Kg/min) em cachorros com choque hiperdinâmicos e hipotensos, associadas a vasodilatação renal (aumento da PAM levando a menor resposta adrenérgica de barorreceptores renais??) Efeitos semelhantes com adrenalina -Qual vasopressor?? Martin C, Viviand X, Leone M, et al: Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000; 28:2758–2765 Dopamina (até 50ug/kg/min) x Noradrenalina (até 1ug/kg/min): NA se mostrou melhor para aumento PAM, menor aumento Cr, melhor diurese e melhor sobre aumento do lactato -Adrenalina: inotrópico positivo, aumento DC e VS, aumento PAM, vasoconstricção renal e redução fluxo renal (sem alt Clcr), aumento fluxo mesentérico, alterações metabólicas (hiperlactatemia, acidose, taquicardia, hiperglicemia)não é primeira escolha!!! -Vassopressina (baixas doses): provavel deficiencia relativa de AVP no choque séptico; aumento PAM, redução DC e FC, aumento de diurese e aumenta Clcr Vasopressin in Septic Shock Trial: baixa dose vasopressina associada a noradrenalina versus noradrenalina isolada: sem alterações nos desfechos

44. Patofisiologia do Rim da Sepse • Provável combinação de fatores: imunológicos, tóxicos e inflamatórios, acometendo microcirculação e cels tubulares • Isquêmico e vasoconstriçao? Hiperemia e vasodilatação? Simples disfunção de cel tubular? Pode ocorrer todas as combinações! • Def: critérios de sepse + critérios RIFLE + ausência de outra causa

45. Patofisiologia do Rim da Sepse • Modelos animais: Brenner et al: desenvolvimento de AKI mesmo após aumento do fluxo renal Langenberg (kidney 2006): AKI hiperemica e melhora com dim DC, dim FSR e aumento resistencia vascular renal (vasodilatação eferente > vasodilatação aferente?) -Injúria não-hemodinâmica: tóxico? Imunológico? Parte da Disfunção de órgãos da Sepse!!! -Papel da Apoptose?? Ratos sem receptor TNF: menos AKI na sepse!! Correlação nível Fas-ligand e Cr -Organ cross-talk: Imai Y, JAMA 2003; 289: 2104-2112:VM protetora na SDRA: pode proteger AKI (menos resposta inflamatória)

46. Dificuldades na Sepse • Alterações urinárias sem valor diagnóstico e prognóstico (FENa, FEUr) • Sheldon Magder; J Intensive Care Med.2007, 22: 44-49: 26 oligúricos: após volume, 13 aumentaram o DC, mas apenas 1 melhorou diurese!!! • Choque séptico: disfunção mitocondrial: diálise e rim normal na necrópsia (semelhante à cardiodepressão)

47. Síndrome Cardiorrenal • 1 dos 3 fatores a seguir: ICC e DRC significativa; Piora da fç renal durante tratamento da ICC descompensada; resistência ao diurético • Prevalencia semelhante entre ICC sistólica e diastólica • Resistência aos diuréticos: congestão pulmonar persistente com ou sem piora da função renal • piora da fc renal ocorre comumente na ausência de sinais de congestão pulmonar, mas também na presença de congestão • Tanto resistência ao diurético, quanto pior da função renal ocorrem mais frequentemente em DRC

48. Table 1. Features of the cardiorenal syndrome Cardiorenal failure Mild: HF eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2 Moderate: HF eGFR 15–29 mL/min/1.73 m2 Severe: HF eGFR 15 mL/min/1.73 m2 or Dialysis Worsening renal function during treatment of ADHF Change in creatinine 0.3 mg/dL or 25% baseline Diuretic resistance Persistent congestion despite 80 mg furosemide/day 240 mg furosemide/day Continuous furosemide infusion Combination diuretic therapy (loopdiuretic + thiazide + aldosterone antagonist) HF, heart failure; eGFR, estimated glomerular filtration rate by Modification of Diet in Renal Disease equation; ADHF, acute descompensated heart failure

49. Patofisiologia da Sd cardiorrenal • ICC sistólica e diastólica: redução DC e preenchimento arterial(ativação SRAA + endotelina + ADH) x vasodilatadores (PG, Peptídeos natriuréticos, NO): perpetuação deste ciclo na ICC leva a hipóxia crônica no rim, inflamação e estresse oxidativo (doença renal intrínseca em pacientes jovens com CMP dilatada sem outras comorbidades, DM e HAS, ou aterosclerose)

50. Fisiopatologia da piora da TFG na ICC descompensada Classicamente: pré-renal por depleção de volume (?) e redução DC apesar de hipervolemia (?) Nohria A, Lewis E, Stevenson LW: Medical management of advanced heart failure.JAMA 2002; 287:628–640: dim TFG com pressões de enchimento normais ou baixas, mas também no início do tratamento (quando ainda há hipervolemia e aumento VEC) Fluxo renal: preservado até IC < 1,5L/m2 Pacientes com desregulação cardiorrenal: vasodilatadores e diuréticos normalizam as pressões de enchimento sem reduzir DC (curvas DC x pós-carga e Frank-Starling) Se pensamento simplista: dim volume arterial?volume para pacientes congestos!!!