GESF – recorrência pós Tx renal

1. GESF – recorrência pós Tx renal Priscilla Nogueira Gomes Hissa R1 de Nefrologia do Hospital Geral de Fortaleza

2. GESF • É um termo utilizado para indicar lesão glomerular associado a diferentes características clínicas • Ocorre incapacidade das células epiteliais de se replicarem diminuição da densidade dos podócitos  desnudamento de áreas focais da MBG • Nos EUA , a GESF é responsável por 11% dos casos DRT na infância, e de 1 a 5% nos adultos • O diagnóstico da GESF é confirmado pela histologia renal

3. GESF - Primária • Idiopática, agudo ou subagudo • Geralmente está associada com Síndrome nefrótica • Hipertensão: 45 a 65% • Proteinúria nefrótica: 60 a 75% • Hematúria micro: 30 a 50% • Pode afetar tanto adultos como crianças • Responde aos agentes imunossupressores

4. GESF - Secundária • Apresenta-se com proteinúria não nefrótica e insuficiência renal • Pode haver algumas desordens associadas, como massa reduzida renal e/ou vasodilatação renal , obesidade, refluxo vesicoureteral • Resposta adaptativa à hipertrofia glomerular e hiperfiltração. • Tto: Diminuir a pressão intraglomerular, como inibidores da angiotensina • Outras causas: infecções, toxinas(heroína, interferon, ciclosporina e pamidronato

5. GESF – Classificação histológica: • GESF clássico (usual): a M.E :presença de alguns glomérulos com áreas segmentares de colapso e esclerose mesangial • Alterações escleróticas ocorrem mais nos glomérulos justamedulares • Colapsante: induzida por infecções(HIV) • Apresenta colapso e esclerose glomerular do tufo inteiro. • SN importante, menor taxa de sobrevida renal • Bastante resistentes a terapia

6. GESF – Classificação histológica • Variante perihilar: lesão esclerótica no hilo do glomérulo(>50%) • São semelhantes a GESF usual • associada a causas secundária tais como hiperfiltração glomerular e hipertensão arterial • Variante celular: pelo menos um glomérulo com hipercelularidadeendocapilar segmentar que oclui o lúmen capilar • Variante apical:lesão da célula epitelial, acúmulo de células próx ao início do túbulo proximal • Boa resposta ao uso de CE. • Pode haver remissão espontânea sem imunossupressão

7. GESF - pós Tx renal: • É difícil saber com exatidão a taxa de recorrência da GESF primária após o Tx (25 a 50%): • devido à natureza focal das lesões glomerulares, as quais podem não estar presentes no fragmento obtido por Bx do enxerto(25 glomérulos) • Em algumas casuísticas considerarem recorrência da GESF com base apenas no reaparecimento da proteinúria, sem confirmação histológica • Na GESF , o sucesso do TX renal pode está prejudicado pelo risco freqüente da recorrência da doença no aloenxerto • Há uma pobre taxa de sobrevivência do enxerto em pacientes com recidiva • No primeiro aloenxerto renal, aprox. 20 a 30 % dos pactes desenvolveram recorrência da GESF

8. GESF - pós Tx renal: • Biópsias precoces do enxerto podem mostrar glomérulos aparentemente normais por microscopia eletrônica • Evidencia-se apagamento difuso do processo podocitário • Pode haver vacuolização, degeneração,hipertrofia e descolamento para a MBG subjacente • Lesões esclerosantes segmentares foram associados com maior proliferação endocapilar. • Acumulação de células de “espuma” pode ocorrer mais tarde e progredir para esclerose glomerular e fibrose intersticial

10. GESF - pós Tx renal: • Patogênese: • A fenda diafragmática pode ser definida como o microambiente estrutural que se forma entre pedicelos paralelos sobre MBG interligados por proteínas que formam pontes ou diafragmas. • Estudos recentes demonstram que essas proteínas encontram-se danificadas nos glomérulos de pacientes com GESF • Atualmente, são conhecidas várias moléculas relacionadas à barreira de filtração glomerular • a Nefrina, a Podocina, a α-actinina 4 • Postula-se também que o fator de permeabilidade(responsável pela injúria glomerular recorrente) pode induzir a redistribuição e perda de nefrina bem como a expressão reduzida de podocina

11. GESF - pós Tx renal: • Patogênese: • Casos de GESF associado com mutação do gene NPHS2, que codifica a podocina, têm sido relatados tanto em forma familiar como em formas esporádicas de GESF • O risco de recorrência em pacientes com NPHS2 mutação (pedicelos) é cerca de 8% • A lesão dos podócitos poderia ser causada por umafator de circulação secretado por um clone anormal de células T • Savin et al constataram que a permeabilidade glomerular à albumina foi significativamente maior nos pacientes que tiveram recorrência de GESF após o Tx.

12. GESF - pós Tx renal: • Patogênese: • Os autores levantaram a hipótese que a razão para o aumento da permeabilidade glomerularpode ser um fator de circulação ligada à proteína A com uma massa molecular aparente de ~ 50 kDa • O fator de permeabilidade parece ter uma afinidade elevada para a galactose •  A administração EV ou VO de galactose para um paciente de transplante com GESF recorrentes , marcadamente diminui a atividade da permeabilidade do soro. • sST2 proteína é um marcador de recorrência de síndrome nefrótica, mas não está envolvida no desenvolvimento da recorrência

13. GESF - pós Tx renal: • Geralmente a recorrência ocorre em 85% das crianças e em 40% dos adultos • Existem duas apresentações clínicas da GESF após o transplante: • Recorrência precoce: • A mais freqüente, caracterizada por uma proteinúria maciça dentro de horas ou dias após implante do novo rim • Proteinúrianefrótica • Pode preceder o desenvolvimento de lesões histológicas que se desenvolvem em uma média de 10-18 dias após Tx • Recorrência tardia: • desenvolve insidiosamente vários meses ou anos após o transplante

14. GESF - pós Tx renal

15. GESF – pós Tx renal • Curso clínico e prognóstico: • Os pactes que não apresentaram recorrência após o Tx , apresentaram melhor sobrevida do enxerto. • O segundo enxerto, naqueles que tiveram recorrência do primeiro enxerto, são geralmente acompanhados por uma maior recorrência. • Nem o tempo de diálise , nem o tipo de imunossupressão pós-transplanteinfluenciou o risco de recorrência. • Alguns pesquisadores descobriram que os pacientes que são homozigotos ou possuem complexas mutações heterozigotas podocitárias tem um baixa taxa de recorrência • Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

16. GESF – pós Tx renal • Curso clínico e prognóstico: • A sobrevida do enxerto é menor em crianças que em adultos, particularmente se o paciente é branco ou hispânico • Baum et al. revisaram os dados do NorteAmericana de Pediatria Estudo Cooperativo de Tr. Renal e descobriram que os resultados de transplantes inter vivos em crianças com GESF eram piores do que em crianças sem GESF. • A sobrevivência do enxerto em crianças foi semelhante ao observado em receptores cadavéricos de transplante renal sem GESF.

17. GESF – pós Tx renal • Curso clínico e prognóstico: • Perda do enxerto causada por GESF recorrentes é significativamente mais elevada em crianças recebendo transplantes de doadores vivos em comparação com doadores cadavérico • Comparando-se com outras doenças renais, a incidência do retardo da função do enxerto é maior, e a sobrevida do enxerto é menor em crianças com GESF, comparado com outros diagnósticos • Abbott et al. analisou o banco de dados USRDS e confirmou um maior riscode recorrência em receptores de transplante inter vivos (18,7%) do que em receptores de transplantes de doadores falecidos (7,8%), porém não há um consenso • Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1034–1036 doi: 10.1093/ndt/gfp745 Advance Access publication 18 January 2010

18. GESF – pós Tx renal • Curso clínico e prognóstico: • O transplante de doador vivo foi associado com melhor sobrevivência do enxerto global do que o doador cadáver. • A análise multivariada dos dados dos USRDS mostraram que, apesar da idadee da etnia, rejeição aguda e transplante de cadáver foram associados aos piores resultados.

19. GESF – pós Tx renal • Curso clínico e prognóstico: • Pacientes com GESF que receberam um enxerto cadavérico 0 mismatch ou >1 mismatch apresentaram taxas significativamente maiores de perdas do enxerto  (44,1 e 63,2 por 1000 pacientes por ano, respectivamente) que aqueles que receberam um rim de 0 mismatch de um doador vivo.  • Pardon et al.  relataram uma taxa de sobrevida do enxerto de 73% em 5 anos em 33 adultos transplantados com GESF, com uma diferença significativa entre os pacientescom (57%) ou sem (82%) recorrência

20. GESF – pós Tx renal • Curso clínico e prognóstico: • Choi et al.  relataram por 10 anos: • sobrevida do enxerto de 41% nos pacientes que receberam um enxerto de doadores com < de 40 anos x nenhum dos enxertos dedoadores > 40 anos estava funcionando em 10 anos • Orisco de recorrência é semelhante para os GESF clássicos e variante colapsante • Porém o desenvolvimento de GESF colapsante após transplante renal está associado a graves alterações vasculares, maior Cr sérica eum grau mais elevado de falha do enxerto do que as formas não-colapsantes.

21. GESF – pós Tx renal • Tratamento: • O manejo de pacientes com GESF recorrentes e síndrome nefrótica é difícil e não está bem estabelecida • Imunoglobulina: • A imunoglobulina intravenosa pode também ser útil para tratar a GESF recorrente • Se os pactes são significativamente hipogamaglo-bulinêmicos ou PCRs virais(+) • 400 mg / kg/dia por 5 dias com DU repetida na 3° semana, se houver uma resposta à terapia inicial e o paciente permanecer hipogamaglobulinêmicos • Se não houver hipogamaglobulinemia, tenta-se plasmaferese • Não há dados publicados para este protocolo 

22. GESF – pós Tx renal • Tratamento: • Adsorção de proteínas e plasmaférese • Como a proteinúria é mediada por um fator de permeabilidade da MBG, a plasmaférese atuaria removendo o "fator humoral", com conseqüente redução da permeabilidade glomerular e melhora da proteinúria • Seis dos 9 pacientes tratados dentro de uma semana do início da proteinúria tiveram uma redução na excreção de proteína de 11,5 até 0,8 g / dia • Essas remissões mantiveram-se por até 27 meses •  Usa-se a plasmaférese se iniciado logo após o aparecimento da doença recorrente(antes da hialinose ou mais graves alterações histológicas)

23. GESF – pós Tx renal • Tratamento: • A profilaxia com plasmaferese não demonstrou redução na frequência da GESF recorrente • Plasmaférese durante três dias consecutivos, em seguida a cada dois dias, para um total de duas semanas. • Recidiva tardia: > 1ano • Administrar 100 mg de ciclofosfamida VO diária como substituto para o antimetabólito como a azatioprina ou o micofenolato de mofetil.  • Se não houver nenhuma resposta a este agente, após 6 a 12 semanas, tenta-se plasmaférese. • Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

24. GESF – pós Tx renal • Tratamento: • Plasmaferese + ciclosporina - evidência limitada • A administração de ciclosporina, altas doses de esteróides, além da plasmaférese proporciona remissão sustentada em pacientes com doença recorrente • Ciclosporina - evidência limitada • não parecem prevenir a recorrência do Tx quando administrado como parte do esquema imunossupressor inicial • Tto para síndrome nefrótica

25. GESF após Transplante renal • Tratamento: • Corticosteróides – evidência limitada • prolongados, diariamente, doses elevadas são rotineiramente utilizados para o tratamento de GESF em pacientes não-transplantados • Rituximab - foram testados com sucesso variável • Melhor resposta em crianças • 375mg/m2 a cada 2 semanas, total de 2 a 4 doses • 375mg/m2 toda semana por 4 semanas • IECA ou BRA - também devem ser iniciados a menos que existirem contra-indicações.  • Estatinas :controle da dislipidemia Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Th terapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

26. Tratamento: • Galactose: • O fator de permeabilidade consiste em uma proteína de baixo peso molecular, a qual tem uma alta afinidade pela galactose • Teste Palb- > avaliar a permeabilidade do capilar glomerular -> está relacionado com a atividade do fator de permeabilidade • > 0,5 estão associados a maior incidência • Tratamento por 7 meses • VO ou EV • Aipo, beterraba, manjericão, leite e mel Transplantation • Volume 91, Number 6, March 27, 2011

27. Bibliografia: • Up todate • Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1034–1036 doi: 10.1093/ndt/gfp745 Advance Access publication 18 January 2010 • Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009 • Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 25–31 doi: 10.1093/ndt/gfp538 Advance Access publication 28 October 2009 • Transplantation • Volume 91, Number 6, March 27, 2011

28. Obrigada!!