insulinoresistenza ed ipertensione arteriosa nell iperteso diabetico
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Insulinoresistenza ed ipertensione arteriosa nell’iperteso diabetico

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Insulinoresistenza ed ipertensione arteriosa nell’iperteso diabetico . Epidemiologia Ipertensione e Diabete in Italia. PREVALENZA IPERTENSIONE 20\%. PREVALENZA DIABETE 4-5\%. Ipertesi con diabete 8-10\%*. Diabetici con ipertensione >70\%. > 1 milione di ipertesi diabetici .

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide2
Epidemiologia Ipertensione e Diabete in Italia

PREVALENZA IPERTENSIONE

20%

PREVALENZA DIABETE

4-5%

Ipertesi con diabete

8-10%*

Diabetici con ipertensione

>70%

> 1 milione di ipertesi diabetici

* Fino al 20% nei centri specialistici

Schillaci et al. JAC. 2002;39:2005-2011

Haris et al.Diabetes Care. 1998;21:518

ESH-ESC Guidelines. J Hypertens. 2003;21:1011-1053

Data on file. Centro Ipertesnsione dell’anziano. Osp. Careggi. Fiirenze

slide3
Un problema in rapido aumento

%

Prevalenza del diabete nella popolazione adulta mondiale

6

5,4

5

4,2

4

4

3

anno

1995

2000

2025

145 milioni

155 milioni

299 milioni

King et al, Diabetes Care, 21(9),1998,1414-1431

diabete come fattore di moltiplicazione del rischio cv nell ipertensione
Diabete come fattoredimoltiplicazione del rischio CV nell’ipertensione

Tasso di Mortalità

cardiovascolare

/10.000 pazienti-anno

250

Non diabetici

Diabetici

225

200

175

150

125

100

75

50

25

0

< 120

120–139

140–159

160–179

180–199

³ 200

Pressione arteriosa sistolica (mm Hg)

Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.

effetto dell ipertensione sulla mortalit nei diabetici nefropatici
Effettodell’ipertensionesullamortalitàneidiabeticinefropatici

p <0.001

Diabetici

Normotesi

(10 morti)

Diabetici

Ipertesi

(75 morti)

*Tasso di mortalità corretto in base all’età

Sievers ML, et al. Circulation. 1999;100(1):33-40.

la proteinuria come fattore di rischio indipendente di mortalit nel d iabete di t ipo 2
La proteinuria come fattore di rischioindipendente di mortalitànelDiabetedi Tipo2

1.0

Normoalbuminuria

0.9

Microalbuminuria

0.8

Sopravvivenza

(mortalità per tutte le cause)

0.7

Macroalbuminuria

0.6

0.5

Anni

0

1

2

3

4

5

6

p<0.01 normo vs micro- e macroalbuminuria

p<0.05 micro vs macroalbuminuria

Gall MA et al. Diabetes 1995;44:1303-09

slide7
Microalbuminuria
  • Escrezione urinaria di albumina 30-300 mg/24 ore
  • Marker precoce di danno renale e aumentato rischio cardiovascolare nel paziente iperteso e nel diabetico
  • L’aggiunta ad altri fattori di rischio aumenta esponenzialmente la possibilità di eventi
  • La sua ricerca è raccomandata nell’iperteso e essenziale nel diabetico (linee guida ESH-ESC 2003)
slide8
Valore prognostico della microalbuminuria

Correlazione tra microalbuminuria e IVS nell’iperteso

MA: microalbuminuria

IVS: ipertrofia ventricolare sinistra

Pontremoli et. AJH. 1998;11:430-438

complicanze dell iperteso diabetico
Complicanzedell’ipertesodiabetico

Tessuti coinvolti: nervi, cute, retina, vasi, reni, cuore, cervello

Base comune è il danno su base macro e microcircolatoria

Occhio Retinopatia Cecità

Nervi Neuropatia Amputazioni

Reni Nefropatia Morte

terminale

retinopatia
Retinopatia

Danno d’organo su base microcircolatoria

Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3

piede diabetico
Danno d’organo su base microcircolatoriaPiede diabetico

Ulcera grado 1 di Wagner

Ulcera grado 2 di Wagner

Ulcera grado 3 di Wagner

Artropatia di Charcot

slide12
Danno d’organo su base microcircolatoria

Il glomerulo è il fulcro dell’insufficienza renale nell’iperteso diabetico

Microscopio ottico

Microscopio elettronico

storia naturale della nefropatia nei diabetici di tipo 2
Storianaturaledellanefropatianeidiabeticiditipo 2

Variazione della funzionalità renale *

Modifiche strutturali†

Microalbuminuria

Proteinuria

Aumento livelli

creatinina sierica

Insufficienza renale terminale

Insorgenza

diabete

Morte cardiovascolare

0

anni

2

5

10

20

30

* Alterazione dell’emodinamica renale, iperfiltrazione glomerulare

† ispessimento della membrana basale glomerulare, espansione mesangiale, alterazioni microvascolari

nefropatia diabetica
Nefropatia diabetica
  • Interessa circa il 20-40% dei pazienti
  • Tre stadi:
    • Incipiente (microalbuminuria, 30-299 mg/24h)
    • Manifesta (albuminuria 300 mg/24h)
    • Terminale (diabete prima causa)
  • Prevenzione con buon controllo glicemico e pressorio

Glomerulosclerosi diabetica monolaterale, di caratteristico aspetto nodulare (Kimmelstiel-Wilson), visibile nel rene sx di un paziente con stenosi arteria renale dx.

linee guida esh esc 2007
Linee Guida ESH-ESC 2007

Indicazioni per l’iperteso diabetico

  • Obiettivo trattamento antiipertensivo: <130/80 mmHg
  • Necessità frequente di una terapia di associazione
  • Raccomandato l’uso di farmaci ben tollerati, vista la necessità di associazione e di target pressori bassi
  • Importanza di una precoce ed efficace nefroprotezione ottenibile includendo nella terapia un bloccante del RAS
  • La presenza di microalbuminuria rappresenta un’indicazione al trattamento a prescindere dai valori pressori
slide16
Linee Guida ESH-ESC 2003

Flow-chart del trattamento antipertensivo

Scelta tra

Se non viene raggiunto

l’obiettivo pressorio

Se non viene raggiunto

l’obiettivo pressorio

Monoterapia

a dose minima

Associazione di due farmaci

a dosaggio ridotto

Associazione di tre

principi attivi a dose piena

Precedente monoterapia a dose piena

Passare a farmaco differente a dose minima

Precedente associazione

a dose piena

Aggiungere un terzo

principio attivo a dose ridotta

Associazione di

2-3 principi attivi

Monoterapia

a dose piena

ESH-ESC. J Hypertens. 2003;21:1011-1053

razionale delle associazioni fisse a dosaggio ridotto
Razionaledelleassociazionifisse a dosaggioridotto

165/105 mmHg

Monoterapia (titolazione della dose, switches, aggiunta di un secondo farmaco…)

Associazioni a dosaggio ridotto

130/80 mmHg

Tratto da B Waeber. Presentazione ESH Milano, 2003

slide18
Diabete e Patologie Cardiovascolari
  • Il Diabete è un fattore di rischio cardiovascolare
  • La patologia Cardiovascolare è la principale causa di morte nel diabetico (55%), particolarmente nel diabetico di tipo II.
  • I pazienti diabetici presentano da 2 a 4 volte più facilmente patologie cardiovascolari e morte per malattie cardiovascolari rispetto ai soggetti non diabetici.
l insulinoresistenza correlata alle patologie cardiovascolari
L’Insulinoresistenza è correlataallepatologieCardiovascolari

Iperglicemia

Iperinsulinemia

Ipertensione

Dislipidemia

Rischio

CV

Insulino

resistenza

Riduzione dell’attività

fibrinolitica(PAI-1)

Disfunzione endoteliale

Markers infiammatori

di aterosclerosi

Microalbuminuria

slide20
Patogenesi della patologia macrovascolare diabetica

Iperglicemia + Dislipidemia + Ipertensione

causa

Disfunzione Endoteliale

produce

Aggregazione di Macrofagi e Piastrine,

Proliferazione di Cellule Muscolari Lisce,

Deposizione di foam cells

risultando in

Aterogenesi Accelerata

slide21
Diabete e Ipertensione
  • L’Ipertensione si presenta due volte più frequentemente nei diabetici rispetto ai non diabetici.
  • La coesistenza di Ipertensione e Diabete raddoppia il rischio di ictus e morte Cardiovascolare
  • L’Ipertensione accelera la progressione delle complicanze vascolari del Diabete
slide22
Ipertensione nel Diabete

di Tipo 1 e di Tipo 2

  • DM tipo I
  • Associato con:
    • Sviluppo di nefropatia diabetica
  • DM tipo II
  • Associato con :
    • Insulino-resistenza
    • Intolleranza glucidica
    • Dislipidemia
    • Obesità
    • Accidenti coronarici
    • (sindrome metabolica)
slide23
Diabete e Ipertensione:Obiettivi Terapeutici
  • Basati sulle Linee Guida: (Joint Task Force: EAS, ESC,ESH (1998); ADA Clinical Recommendations (1999); WHO/ISH (1999)
    • PA Target: <130/<85 mmHg
      • Obiettivo meno ambizioso nei soggetti anziani
    • Trattamento
      • Prima Linea: Scelta Aperta tra ACE inibitori, Beta-Bloccanti, Ca-antagonisti, bloccanti dei recettori AT1, alfa-bloccanti
      • Seconda Linea: Aggiungere un secondo agente
slide24
Ipertensione Arteriosa
  • L'aumento della pressione arteriosa sia sistolica (PAS) che diastolica (PAD) si correla positivamente con il rischio cardiovascolare sia nei soggetti con diabete mellito che nei non diabetici.
  • Questa relazione è forte, continua, consistente, indipendente, eziologicamente significativa e ha valore predittivo. I rischi più bassi si osservano per PAS <120 mmHg e PAD <80 mmHg.
slide25
Ipertensione Arteriosa

L'attuale classificazione della pressione arteriosa nei soggetti adulti prevede le seguenti categorie :

  • ottimale (PAS <120 mmHg e PAD < 80 mmHg);
  • normale (PAS <130 mmHg e PAD < 85 mmHg);
  • ai limiti della norma (PAS 130-139 mmHg o PAD 85-89 mmHg);
  • ipertensione stadio 1 (PAS 140-159 mmHg o PAD 90-99 mmHg);
  • ipertensione stadio 2 (PAS 160-179 mmHg o PAD 100-109 mmHg);
  • ipertensione stadio 3 (PAS ≥180 mmHg o PAD ≥110 mmHg).
slide26
Ipertensione Arteriosa

Il soggetto diabetico, considerato l'elevato rischio cardiovascolare, presenta indicazione al trattamento farmacologico già per valori pressori che rientrano nella categoria ”ai limiti della norma".

Teoricamente l'obiettivo della terapia anti-ipertensiva nei pazienti diabetici, non in gravidanza e di età uguale o superiore a 18 anni, è quello di ridurre e mantenere :

  • la PAS inferiore a 130 mmHg
  • la PAD inferiore a 80 mmHg.
slide27
Ipertensione Arteriosa

Nel paziente diabetico (studi HOT e UKPDS) sembra più importante il buon controllo pressorio che non il tipo di farmaco utilizzato.

Va sottolineato, inoltre, che spesso è necessario ricorrere all'associazione di più farmaci.

Alcuni farmaci anti-ipertensivi possono migliorare o normalizzare la disfunzione endoteliale: è probabile che questi farmaci possano essere particolarmente utili nel paziente diabetico, in cui la disfunzione dell'endotelio sembra essere costantemente presente

slide28
Controllo della pressione arteriosa nel diabete
  • Obiettivi pressori
  • Pressione Accettabile Buona Ottimale
  • PAS (mmHg) <140 <130 <120
  • PAD (mmHg) <85 <85 <80
  • Strategia terapeutica non farmacologica
  • Normalizzazione del peso corporeo
  • Attività fisica regolare
  • NaCl <6 gr/die
  • Astensione dal fumo
  • Adeguato apporto di K, Ca, Mg
nhanes iii 1988 1994 prevalenza di ipertensione arteriosa in adulti diabetici
NHANES III 1988-1994 PrevalenzadiIpertensioneArteriosa* in AdultiDiabetici

Popolazione Totale, Totale Uomini Donne

Bianchi non Ispanici, Totale Uomini Donne

Neri non Ispanici, Totale Uomini Donne

Americani Messicani, Totale Uomini Donne

NHANES III=Third US National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994)

*130/85 mmHg o impiego attuale di farmaci antipertensivi

Geiss LS, et al. Am J Prev Med. 2002;22:42-48.

slide30
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) - Tasso dieventi per Endpoint selezionatitraRigorosovsMenoRigorosocontrollodella PA

P=0.005

Rigoroso(n=758) Media raggiunta di PA 144/82 mmHg

Meno Rigoroso (n=390) Media raggiunta di PA 154/87 mmHg

Eventi per 1000 pazienti-anno

P=0.02

P=0.009

P=0.01

Morte correlata a Diabete

Ogni Endpoint Diabete-correlato

Complicanze Microvascolari

Ictus

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.

ukpds riduzione del rischio relativo tra rigoroso vs meno rigoroso controllo della pa
UKPDS - Riduzione del RischioRelativotraRigoroso* Vs MenoRigoroso† controllodella PA

*n=758 (media raggiunta di PA di 144/82 mmHg)

†n=390 (media raggiunta di PA di 154/87 mmHg)

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.

ukpds kaplan meier plots of proportion di pazienti per ogni endpoint diabete correlato
UKPDS Kaplan-Meier Plots of Proportion diPazienti per ogni Endpoint Diabete-Correlato

Meno Rigoroso controllo della PA

Captopril

Atenololo

P=0.43

Pazienti con eventi (%)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

N. Di pz a rischio:

Anni dalla randomizzazione

CaptoprilAtenololo

400358

327314

257237

124112

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:713–720.

Reprinted with permission from the BMJ Publishing Group.

ukpds curva di kaplan meier pazienti deceduti per patologie diabete correlate
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

UKPDS – CurvadiKaplan-Meier - Pazientideceduti per PatologieDiabete-Correlate

Meno Rigoroso Controllo della PA

Captopril

Atenololo

P=0.28

Pazienti con eventi (%)

N. Di pz a rischio:

Anni dalla randomizzazione

CaptoprilAtenololo

400358

383346

328303

172154

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:713–720.

Reprinted with permission from the BMJ Publishing Group.

beneficio dei beta bloccanti nel diabete importanti risultati di un trial clinico maggiore
Beneficiodei Beta-BloccantinelDiabete:Importantirisultatidi un Trial Clinico Maggiore
  • UKPDS (1998)
    • Captopril e atenololo sono risultati ugualmente efficaci nel ridurre la PA ad un valore medio di 144/83 mmHg e 143/81 mmHg, rispettivamente, e hanno un effetto analogo sulle complicanze del diabete.
ukpds risultati inerenti il rigoroso controllo della pa e della glicemia
UKPDS RisultatiinerentiilRigorosocontrollodella PA e dellaGlicemia
  • Rigoroso vs Meno Rigoroso controllo della PA riduce il rischio di
    • Ogni Endpoint Diabete-correlato 24% p=0.005
    • Complicanze Microvascolari 37% p=0.009
    • Ictus 44% p=0.01
  • Un Controllo Rigoroso della Glicemia rispetto ad un Controllo Convenzionale riduce il rischio di
    • Ogni Endpoint Diabete-correlato 12% P=0.03
    • Complicanze Microvascolari 25% P<0.01
    • Infarto Miocardico 16% P=0.05

Rigoroso Controllo (usando captopril o atenololo) PA media raggiunta di 144/82 mmHg (n=758)

Meno Rigoroso Controllo (evitando ACE-I e ß-bloccanti) PA media raggiunta di 154/87 mmHg (n=390)

Oltre I 10 anni, HbA1c era 7.0% (6.2-8.2) nei gruppi trattati intensivamente

con sulfaniluree o insulina (n=2,729) rispetto al 7.9% (6.9-8.8)

nel gruppo trattato in modo convenzionale (n=1,138) con modifiche della dieta

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–712.

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.

riduzione del rischio relativo con ace inibitori in abcd cappp e facet
Riduzione del RischioRelativo conACE-Inibitoriin ABCD, CAPPP e FACET

Eventi Cardiovascolari

Mortalità per tutte le cause

IMA

Ictus

NS

% Riduzione Rischio Relativo

P=0.01

P<0.001

P<0.001

Pahor M, et al. Diabetes Care. 2000;23:888-892.

risultati studio hot
 90

 85

 80

Risultati Studio HOT*

Numero di eventi

Eventi Cardiovascolari Maggiori

Infarto Miocardico

Stroke

Mortalità Cardiovascolare

Mortalità

Totale

*Le differenze nei risultati tra I differenti gruppi non erano statisticamente significative

Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.

hot sottogruppo diabetici riduzione di eventi cardiovascolari
HOT SottogruppoDiabetici - RiduzionediEventiCardiovascolari

P=0.005

Numero di eventi*

per 1000 pazienti-anno

*Incluso infarto miocardico, ictus e tutte le altre morti cardiovascolari

Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.

beneficio dei calcio antagonisti nel diabete importanti risultati di due trial clinici maggiori
BeneficiodeiCalcio-antagonistinelDiabete:ImportantiRisultatidi due Trial CliniciMaggiori
  • HOT (1998)
    • Una riduzione intensiva di PAD (basato sul confronto di PAD di 80 vs 85 vs 90 mmHg) con felodipina ha portato ad un minor numero di eventi cardiovascolari e ad una minore mortalità cardiovascolare
  • Syst-Eur (1997)
    • Il trattamento con nitrendipina ha ridotto significativamente il tasso di complicanze cardiovascolari nel diabetico
    • Nei pazienti diabetici anziani con Ipertensione Sistolica Isolata il trattamento con diidropiridine (nitrendipina) ha indotto benefici (1999)
slide40
EFFICACIA DI LERCANIDIPINA INPAZIENTI DIABETICI IPERTESI

170

Enalapril plus HCTZ

Enalapril plus lercanidipine

150

130

Blood pressure (mmHg)

110

90

70

Week 4

Week 12

Week 24

Time

Agrawal R, 2006

slide41
EFFICACIA DI LERCANIDIPINA INPAZIENTI DIABETICI IPERTESI

80

70

60

Response rate (%)

50

40

30

20

10

0

Lercanidipine- enalapril

HCTZ-enalapril

<130/85 mmHg LE

<130/85 mmHg HE

Percentuale di responders nei pazienti diabetici dopo 20 settimane di trattamento

Agrawal R, 2006

syst eur endpoint combinati fatali e non fatali
Syst-Eur - Endpoint CombinatiFatali e Non-Fatali

Tutti

gli endpoints

Cardiovascolari

Endpoints Cardiaci *

Scompenso Cardiaco

Infarto Miocardico

Stroke

- 26

% Riduzione Rischio Relativo

- 29

- 30

- 31

P=0.03

P=0.12

P=0.12

- 42

P<0.001

P=0.003

*Incluso Scompenso cardiaco fatale e non-fatale, Infarto Miocardico fatale e non fatale e morte improvvisa

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.

syst eur risultati in pazienti diabetici e non diabetici
Diabetici (n=492)

Non-diabetici (n=4,203)

Syst-Eur- Risultatiin PazientiDiabeticie Non-Diabetici

Mortalità per cause Cardiovascolari

Tutti gli Eventi Cardiovascolari*

Mortalità

Totale

% Riduzione Rischio Relativo

P=0.04

P=0.02

P=0.01

*Inclusi eventi fatali e non fatali

Tuomilehto J, et al. N Eng J Med. 1999;340:677-684.

slide44
TOLLERABILITA’ DI LERCANIDIPINA

3400

Amiodipine

3380

Lercanidipine

3360

3340

Leg weight (g)

3320

3300

3280

3260

3240

After treatment

Baseline

Amlodipina produce più edema pretibiale di lercanidipine

dopo 2 settimane di trattamento

Borghi C, 2005

ad