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Insulinoresistenza ed ipertensione arteriosa nell’iperteso diabetico

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Insulinoresistenza ed ipertensione arteriosa nell’iperteso diabetico

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  1. Insulinoresistenza ed ipertensione arteriosa nell’iperteso diabetico

  2. Epidemiologia Ipertensione e Diabete in Italia PREVALENZA IPERTENSIONE 20% PREVALENZA DIABETE 4-5% Ipertesi con diabete 8-10%* Diabetici con ipertensione >70% > 1 milione di ipertesi diabetici * Fino al 20% nei centri specialistici Schillaci et al. JAC. 2002;39:2005-2011 Haris et al.Diabetes Care. 1998;21:518 ESH-ESC Guidelines. J Hypertens. 2003;21:1011-1053 Data on file. Centro Ipertesnsione dell’anziano. Osp. Careggi. Fiirenze

  3. Un problema in rapido aumento % Prevalenza del diabete nella popolazione adulta mondiale 6 5,4 5 4,2 4 4 3 anno 1995 2000 2025 145 milioni 155 milioni 299 milioni King et al, Diabetes Care, 21(9),1998,1414-1431

  4. Diabete come fattoredimoltiplicazione del rischio CV nell’ipertensione Tasso di Mortalità cardiovascolare /10.000 pazienti-anno 250 Non diabetici Diabetici 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 < 120 120–139 140–159 160–179 180–199 ³ 200 Pressione arteriosa sistolica (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.

  5. Effettodell’ipertensionesullamortalitàneidiabeticinefropaticiEffettodell’ipertensionesullamortalitàneidiabeticinefropatici p <0.001 Diabetici Normotesi (10 morti) Diabetici Ipertesi (75 morti) *Tasso di mortalità corretto in base all’età Sievers ML, et al. Circulation. 1999;100(1):33-40.

  6. La proteinuria come fattore di rischioindipendente di mortalitànelDiabetedi Tipo2 1.0 Normoalbuminuria 0.9 Microalbuminuria 0.8 Sopravvivenza (mortalità per tutte le cause) 0.7 Macroalbuminuria 0.6 0.5 Anni 0 1 2 3 4 5 6 p<0.01 normo vs micro- e macroalbuminuria p<0.05 micro vs macroalbuminuria Gall MA et al. Diabetes 1995;44:1303-09

  7. Microalbuminuria • Escrezione urinaria di albumina 30-300 mg/24 ore • Marker precoce di danno renale e aumentato rischio cardiovascolare nel paziente iperteso e nel diabetico • L’aggiunta ad altri fattori di rischio aumenta esponenzialmente la possibilità di eventi • La sua ricerca è raccomandata nell’iperteso e essenziale nel diabetico (linee guida ESH-ESC 2003)

  8. Valore prognostico della microalbuminuria Correlazione tra microalbuminuria e IVS nell’iperteso MA: microalbuminuria IVS: ipertrofia ventricolare sinistra Pontremoli et. AJH. 1998;11:430-438

  9. Complicanzedell’ipertesodiabetico Tessuti coinvolti: nervi, cute, retina, vasi, reni, cuore, cervello Base comune è il danno su base macro e microcircolatoria Occhio Retinopatia Cecità Nervi Neuropatia Amputazioni Reni Nefropatia Morte terminale

  10. Retinopatia Danno d’organo su base microcircolatoria Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3

  11. Danno d’organo su base microcircolatoria Piede diabetico Ulcera grado 1 di Wagner Ulcera grado 2 di Wagner Ulcera grado 3 di Wagner Artropatia di Charcot

  12. Danno d’organo su base microcircolatoria Il glomerulo è il fulcro dell’insufficienza renale nell’iperteso diabetico Microscopio ottico Microscopio elettronico

  13. Storianaturaledellanefropatianeidiabeticiditipo 2 Variazione della funzionalità renale * Modifiche strutturali† Microalbuminuria Proteinuria Aumento livelli creatinina sierica Insufficienza renale terminale Insorgenza diabete Morte cardiovascolare 0 anni 2 5 10 20 30 * Alterazione dell’emodinamica renale, iperfiltrazione glomerulare † ispessimento della membrana basale glomerulare, espansione mesangiale, alterazioni microvascolari

  14. Nefropatia diabetica • Interessa circa il 20-40% dei pazienti • Tre stadi: • Incipiente (microalbuminuria, 30-299 mg/24h) • Manifesta (albuminuria 300 mg/24h) • Terminale (diabete prima causa) • Prevenzione con buon controllo glicemico e pressorio Glomerulosclerosi diabetica monolaterale, di caratteristico aspetto nodulare (Kimmelstiel-Wilson), visibile nel rene sx di un paziente con stenosi arteria renale dx.

  15. Linee Guida ESH-ESC 2007 Indicazioni per l’iperteso diabetico • Obiettivo trattamento antiipertensivo: <130/80 mmHg • Necessità frequente di una terapia di associazione • Raccomandato l’uso di farmaci ben tollerati, vista la necessità di associazione e di target pressori bassi • Importanza di una precoce ed efficace nefroprotezione ottenibile includendo nella terapia un bloccante del RAS • La presenza di microalbuminuria rappresenta un’indicazione al trattamento a prescindere dai valori pressori

  16. Linee Guida ESH-ESC 2003 Flow-chart del trattamento antipertensivo Scelta tra Se non viene raggiunto l’obiettivo pressorio Se non viene raggiunto l’obiettivo pressorio Monoterapia a dose minima Associazione di due farmaci a dosaggio ridotto Associazione di tre principi attivi a dose piena Precedente monoterapia a dose piena Passare a farmaco differente a dose minima Precedente associazione a dose piena Aggiungere un terzo principio attivo a dose ridotta Associazione di 2-3 principi attivi Monoterapia a dose piena ESH-ESC. J Hypertens. 2003;21:1011-1053

  17. Razionaledelleassociazionifisse a dosaggioridotto 165/105 mmHg Monoterapia (titolazione della dose, switches, aggiunta di un secondo farmaco…) Associazioni a dosaggio ridotto 130/80 mmHg Tratto da B Waeber. Presentazione ESH Milano, 2003

  18. Diabete e Patologie Cardiovascolari • Il Diabete è un fattore di rischio cardiovascolare • La patologia Cardiovascolare è la principale causa di morte nel diabetico (55%), particolarmente nel diabetico di tipo II. • I pazienti diabetici presentano da 2 a 4 volte più facilmente patologie cardiovascolari e morte per malattie cardiovascolari rispetto ai soggetti non diabetici.

  19. L’Insulinoresistenza è correlataallepatologieCardiovascolari Iperglicemia Iperinsulinemia Ipertensione Dislipidemia Rischio CV Insulino resistenza Riduzione dell’attività fibrinolitica(PAI-1) Disfunzione endoteliale Markers infiammatori di aterosclerosi Microalbuminuria

  20. Patogenesi della patologia macrovascolare diabetica Iperglicemia + Dislipidemia + Ipertensione causa Disfunzione Endoteliale produce Aggregazione di Macrofagi e Piastrine, Proliferazione di Cellule Muscolari Lisce, Deposizione di foam cells risultando in Aterogenesi Accelerata

  21. Diabete e Ipertensione • L’Ipertensione si presenta due volte più frequentemente nei diabetici rispetto ai non diabetici. • La coesistenza di Ipertensione e Diabete raddoppia il rischio di ictus e morte Cardiovascolare • L’Ipertensione accelera la progressione delle complicanze vascolari del Diabete

  22. Ipertensione nel Diabete di Tipo 1 e di Tipo 2 • DM tipo I • Associato con: • Sviluppo di nefropatia diabetica • DM tipo II • Associato con : • Insulino-resistenza • Intolleranza glucidica • Dislipidemia • Obesità • Accidenti coronarici • (sindrome metabolica)

  23. Diabete e Ipertensione:Obiettivi Terapeutici • Basati sulle Linee Guida: (Joint Task Force: EAS, ESC,ESH (1998); ADA Clinical Recommendations (1999); WHO/ISH (1999) • PA Target: <130/<85 mmHg • Obiettivo meno ambizioso nei soggetti anziani • Trattamento • Prima Linea: Scelta Aperta tra ACE inibitori, Beta-Bloccanti, Ca-antagonisti, bloccanti dei recettori AT1, alfa-bloccanti • Seconda Linea: Aggiungere un secondo agente

  24. Ipertensione Arteriosa • L'aumento della pressione arteriosa sia sistolica (PAS) che diastolica (PAD) si correla positivamente con il rischio cardiovascolare sia nei soggetti con diabete mellito che nei non diabetici. • Questa relazione è forte, continua, consistente, indipendente, eziologicamente significativa e ha valore predittivo. I rischi più bassi si osservano per PAS <120 mmHg e PAD <80 mmHg.

  25. Ipertensione Arteriosa L'attuale classificazione della pressione arteriosa nei soggetti adulti prevede le seguenti categorie : • ottimale (PAS <120 mmHg e PAD < 80 mmHg); • normale (PAS <130 mmHg e PAD < 85 mmHg); • ai limiti della norma (PAS 130-139 mmHg o PAD 85-89 mmHg); • ipertensione stadio 1 (PAS 140-159 mmHg o PAD 90-99 mmHg); • ipertensione stadio 2 (PAS 160-179 mmHg o PAD 100-109 mmHg); • ipertensione stadio 3 (PAS ≥180 mmHg o PAD ≥110 mmHg).

  26. Ipertensione Arteriosa Il soggetto diabetico, considerato l'elevato rischio cardiovascolare, presenta indicazione al trattamento farmacologico già per valori pressori che rientrano nella categoria ”ai limiti della norma". Teoricamente l'obiettivo della terapia anti-ipertensiva nei pazienti diabetici, non in gravidanza e di età uguale o superiore a 18 anni, è quello di ridurre e mantenere : • la PAS inferiore a 130 mmHg • la PAD inferiore a 80 mmHg.

  27. Ipertensione Arteriosa Nel paziente diabetico (studi HOT e UKPDS) sembra più importante il buon controllo pressorio che non il tipo di farmaco utilizzato. Va sottolineato, inoltre, che spesso è necessario ricorrere all'associazione di più farmaci. Alcuni farmaci anti-ipertensivi possono migliorare o normalizzare la disfunzione endoteliale: è probabile che questi farmaci possano essere particolarmente utili nel paziente diabetico, in cui la disfunzione dell'endotelio sembra essere costantemente presente

  28. Controllo della pressione arteriosa nel diabete • Obiettivi pressori • Pressione Accettabile Buona Ottimale • PAS (mmHg) <140 <130 <120 • PAD (mmHg) <85 <85 <80 • Strategia terapeutica non farmacologica • Normalizzazione del peso corporeo • Attività fisica regolare • NaCl <6 gr/die • Astensione dal fumo • Adeguato apporto di K, Ca, Mg

  29. NHANES III 1988-1994 PrevalenzadiIpertensioneArteriosa* in AdultiDiabetici Popolazione Totale, Totale Uomini Donne Bianchi non Ispanici, Totale Uomini Donne Neri non Ispanici, Totale Uomini Donne Americani Messicani, Totale Uomini Donne NHANES III=Third US National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994) *130/85 mmHg o impiego attuale di farmaci antipertensivi Geiss LS, et al. Am J Prev Med. 2002;22:42-48.

  30. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) - Tasso dieventi per Endpoint selezionatitraRigorosovsMenoRigorosocontrollodella PA P=0.005 Rigoroso(n=758) Media raggiunta di PA 144/82 mmHg Meno Rigoroso (n=390) Media raggiunta di PA 154/87 mmHg Eventi per 1000 pazienti-anno P=0.02 P=0.009 P=0.01 Morte correlata a Diabete Ogni Endpoint Diabete-correlato Complicanze Microvascolari Ictus UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.

  31. UKPDS - Riduzione del RischioRelativotraRigoroso* Vs MenoRigoroso† controllodella PA *n=758 (media raggiunta di PA di 144/82 mmHg) †n=390 (media raggiunta di PA di 154/87 mmHg) UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.

  32. UKPDS Kaplan-Meier Plots of Proportion diPazienti per ogni Endpoint Diabete-Correlato Meno Rigoroso controllo della PA Captopril Atenololo P=0.43 Pazienti con eventi (%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 N. Di pz a rischio: Anni dalla randomizzazione CaptoprilAtenololo 400358 327314 257237 124112 UKPDS Group. BMJ. 1998;317:713–720. Reprinted with permission from the BMJ Publishing Group.

  33. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 UKPDS – CurvadiKaplan-Meier - Pazientideceduti per PatologieDiabete-Correlate Meno Rigoroso Controllo della PA Captopril Atenololo P=0.28 Pazienti con eventi (%) N. Di pz a rischio: Anni dalla randomizzazione CaptoprilAtenololo 400358 383346 328303 172154 UKPDS Group. BMJ. 1998;317:713–720. Reprinted with permission from the BMJ Publishing Group.

  34. Beneficiodei Beta-BloccantinelDiabete:Importantirisultatidi un Trial Clinico Maggiore • UKPDS (1998) • Captopril e atenololo sono risultati ugualmente efficaci nel ridurre la PA ad un valore medio di 144/83 mmHg e 143/81 mmHg, rispettivamente, e hanno un effetto analogo sulle complicanze del diabete.

  35. UKPDS RisultatiinerentiilRigorosocontrollodella PA e dellaGlicemia • Rigoroso vs Meno Rigoroso controllo della PA riduce il rischio di • Ogni Endpoint Diabete-correlato 24% p=0.005 • Complicanze Microvascolari 37% p=0.009 • Ictus 44% p=0.01 • Un Controllo Rigoroso della Glicemia rispetto ad un Controllo Convenzionale riduce il rischio di • Ogni Endpoint Diabete-correlato 12% P=0.03 • Complicanze Microvascolari 25% P<0.01 • Infarto Miocardico 16% P=0.05 Rigoroso Controllo (usando captopril o atenololo) PA media raggiunta di 144/82 mmHg (n=758) Meno Rigoroso Controllo (evitando ACE-I e ß-bloccanti) PA media raggiunta di 154/87 mmHg (n=390) Oltre I 10 anni, HbA1c era 7.0% (6.2-8.2) nei gruppi trattati intensivamente con sulfaniluree o insulina (n=2,729) rispetto al 7.9% (6.9-8.8) nel gruppo trattato in modo convenzionale (n=1,138) con modifiche della dieta UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–712. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.

  36. Riduzione del RischioRelativo conACE-Inibitoriin ABCD, CAPPP e FACET Eventi Cardiovascolari Mortalità per tutte le cause IMA Ictus NS % Riduzione Rischio Relativo P=0.01 P<0.001 P<0.001 Pahor M, et al. Diabetes Care. 2000;23:888-892.

  37.  90  85  80 Risultati Studio HOT* Numero di eventi Eventi Cardiovascolari Maggiori Infarto Miocardico Stroke Mortalità Cardiovascolare Mortalità Totale *Le differenze nei risultati tra I differenti gruppi non erano statisticamente significative Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.

  38. HOT SottogruppoDiabetici - RiduzionediEventiCardiovascolari P=0.005 Numero di eventi* per 1000 pazienti-anno *Incluso infarto miocardico, ictus e tutte le altre morti cardiovascolari Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.

  39. BeneficiodeiCalcio-antagonistinelDiabete:ImportantiRisultatidi due Trial CliniciMaggiori • HOT (1998) • Una riduzione intensiva di PAD (basato sul confronto di PAD di 80 vs 85 vs 90 mmHg) con felodipina ha portato ad un minor numero di eventi cardiovascolari e ad una minore mortalità cardiovascolare • Syst-Eur (1997) • Il trattamento con nitrendipina ha ridotto significativamente il tasso di complicanze cardiovascolari nel diabetico • Nei pazienti diabetici anziani con Ipertensione Sistolica Isolata il trattamento con diidropiridine (nitrendipina) ha indotto benefici (1999)

  40. EFFICACIA DI LERCANIDIPINA INPAZIENTI DIABETICI IPERTESI 170 Enalapril plus HCTZ Enalapril plus lercanidipine 150 130 Blood pressure (mmHg) 110 90 70 Week 4 Week 12 Week 24 Time Agrawal R, 2006

  41. EFFICACIA DI LERCANIDIPINA INPAZIENTI DIABETICI IPERTESI 80 70 60 Response rate (%) 50 40 30 20 10 0 Lercanidipine- enalapril HCTZ-enalapril <130/85 mmHg LE <130/85 mmHg HE Percentuale di responders nei pazienti diabetici dopo 20 settimane di trattamento Agrawal R, 2006

  42. Syst-Eur - Endpoint CombinatiFatali e Non-Fatali Tutti gli endpoints Cardiovascolari Endpoints Cardiaci * Scompenso Cardiaco Infarto Miocardico Stroke - 26 % Riduzione Rischio Relativo - 29 - 30 - 31 P=0.03 P=0.12 P=0.12 - 42 P<0.001 P=0.003 *Incluso Scompenso cardiaco fatale e non-fatale, Infarto Miocardico fatale e non fatale e morte improvvisa Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.

  43. Diabetici (n=492) Non-diabetici (n=4,203) Syst-Eur- Risultatiin PazientiDiabeticie Non-Diabetici Mortalità per cause Cardiovascolari Tutti gli Eventi Cardiovascolari* Mortalità Totale % Riduzione Rischio Relativo P=0.04 P=0.02 P=0.01 *Inclusi eventi fatali e non fatali Tuomilehto J, et al. N Eng J Med. 1999;340:677-684.

  44. TOLLERABILITA’ DI LERCANIDIPINA 3400 Amiodipine 3380 Lercanidipine 3360 3340 Leg weight (g) 3320 3300 3280 3260 3240 After treatment Baseline Amlodipina produce più edema pretibiale di lercanidipine dopo 2 settimane di trattamento Borghi C, 2005

  45. Lercanidipina nel trattamento dell’ipertensione