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Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non post embolica)

Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non post embolica). Chi trattare e come? Francesco Lo Giudice (Trieste). Classificazione WHO dell’Ipertensione Polmonare (Venezia 2003). Classe 1. Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH) Definizione emodinamica:

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Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non post embolica)

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Presentation Transcript

  1. Ipertensione Arteriosa PolmonareIdiopatica o Secondaria (non post embolica) Chi trattare e come? Francesco Lo Giudice (Trieste)

  2. Classificazione WHO dell’Ipertensione Polmonare (Venezia 2003) Classe 1. Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH) Definizione emodinamica: • 1.1 Idiopatica (IPAH)- mPAP > 25 mmHg • 1.2 Familiare (FPAH)- PAWP ± 15 mmHg • 1.3 Associata con (APAH)- PVR > 3 Woods • 1.3.1 malattia del connettivo (PAH-SSc) • 1.3.2 shunt sistemico-polmonari congeniti (PAH-CHD) • 1.3.3 ipertensione portale • 1.3.4 infezione da HIV • 1.3.5 farmaci e tossine (anoressizzanti) • 1.3.6 altre (tireopatie, malattie da accumulo di glicogeno, malattia di Gaucher, teleangiectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieolproliferativi, splenectomia) • 1.4 Associata a significativo coinvolgimento venoso o capillare • 1.4.1 Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD) • 1.4.2 Emangiomatosi capillare polmonare (PCH) • 1.5 IP persistente del neonato

  3. Big leaps in PAH management in the last decade Oral anticoagulants. High dose CCBs (acute vasoreactive test responders). LTX/HLTx Uncontrolled trials on long-term vasodilator treatments I.v. epoprostenol (PGI2). Balloon atrial spetostomy 1950 1990 2000 Empirical / various vasodilators for acute vasoreactivity testing TARGETED THERAPIES Disease awareness Reference centres Patient associations Clinical trial design/ methodology Screening High-risk groups Natural history Preclinical/ Clinical research National networks Disease registries Evidence-based guidelines EARLY intervention

  4. Obiettivi della terapia • Alleviare i sintomi • Migliorare la capacità d’esercizio e la Qualità di Vita • Migliorare l’emodinamica cardiopolmonare • Prevenire/ritardare lo scompenso cardiaco destro • Ridurre morbidità e mortalità • Ritardare il “Time to clinical worsening” • progressione dei sintomi e la necessità di aggiungere farmaci (epoprostenolo) • ospedalizzazione per PAH • decesso/SA/Tx

  5. Tipi di trattamento • Misure generali • Modifica dieta e stili di vita. Immunizzazioni. Gravidanza. • Anticoagulanti. Diuretici. Digossina. Ossigeno. • Trattamenti specifici • Calcioantagonisti: nifedipina (LA), diltiazem, amlodipina • Analoghi della prostaciclina: Epoprostenolo; Iloprost; Treprostinil • Inibitori PDE-5: Sildenafil; Tadalafil • Antagonisti recettoriali dell’Endotelina (ERAs): • duplice antagonismo: Bosentan • antagonismo selettivo recettore ETA: Sitaxsentan, Ambrisentan • Terapie chirurgiche: Settostomia atriale; Trapianto polmonare (singolo/doppio) e cardio-polmonare

  6. Via metabolica Endotelina Via metabolica Prostaciclina Cellule endoteliali Via metabolica NO Lume del vaso Prostaglandina I2 Acido arachidonico PROSTAGLANDINE Pre-proendotelina Proendotelina L-arginina L-citrullina Prostaciclina (prostaglandina I2)‏ Recettore ET A Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Derivati della prostaciclina Ossido Nitrico AMP ciclico Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 Vasodilatazione e antiproliferazione Cellule muscolari liscie Inibitori della PDA 5

  7. Flolan (Epoprostenolo)‏ RCTs: • IPAH in classe III-IV unico trattamento con RCT che dimostri aumento sopravvivenza ↑ 6-MWTD. Miglioramento parametri emodinamici e QoL • PAH-SSc Miglioramento emodinamico e 6-MWTD, non sopravvivenza (12ws) Studi osservazionali: • Altre forme di PAH - Somministrazione e.v. continua - Necessità di ottima compliance/attento f-u Indicazione IPAH e PAH-CTD in classe NYHA III-IV (IA)

  8. Ventavis (Iloprost) RCTs • IPAH, PAH-SSc, CTEPH ↑ 6-MWTD. Miglioramento classe funzionale - potente vasodilatore con emivita inferiore ai 30 minuti - somministrazione per via inalatoria da 6-9 volte/die - rischio emorragico (TAO) - effetti coll. freq.: tosse, cefalea, flushing. Indicazione Trattamento inalatorio: (EU) PAH NYHA III; (USA) PAH NYHA III-IV (IIa B).

  9. Inibitori PDE5 NO GMP Guanylate cyclase Via metabolica Endotelina Via metabolica Prostaciclina PDE-5 causa le degradazione di GMP, inibendo la vasodilazione Cellule endoteliali Via metabolica NO Lume del vaso Prostaglandina I2 Acido arachidonico PDE-5 cGMP Pre-proendotelina Proendotelina L-arginina L-citrullina Prostaciclina (prostaglandina I2)‏ Recettore ET A sildenafil Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Derivati della prostaciclina Ossido Nitrico promuove vasodilatazione prevendo al degradazione di GMP AMP ciclico Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 vasodilatazione Vasodilatazione e antiproliferazione Cellule muscolari liscie Inibitori della PDA 5

  10. Revatio® (Sildenafil)‏ RCT • IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD • NYHA III, (II) ↑ 6-MWTD ↑ classe funzionale ↓ mPAP Dose - approvata 20 mg tid - testate (lungo termine) 80 mg tid Indicazione Trattamento PAH NYHA III (I A; IIa B NYHA IV) Tadalafil …

  11. Endotelina mediatore chiave nella patogenesi della PAH Ser Leu Ser N Cys Ser Cys Met Asp Lys C Tyr Trp Glu Cys Val Phe Cys His Leu Asp Ile Ile Antagonisti recettoriali Endotelina Via metabolica Endotelina Via metabolica Prostaciclina Vasocostrizione Cellule endoteliali Via metabolica NO ET Lume del vaso Ipertrofia Prostaglandina I2 Acido arachidonico Pre-proendotelina Proendotelina Proliferazione L-arginina L-citrullina Prostaciclina (prostaglandina I2)‏ Recettore ET A Infiammazione Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Derivati della prostaciclina Ossido Nitrico AMP ciclico Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Fibrosi Recettore ET B Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 Vasodilatazione e antiproliferazione Cellule muscolari liscie Inibitori della PDA 5

  12. Tracleer® (Bosentan) RCTs • IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD, CTEPH • NYHA III, (IV) ↑ 6-MWTD, classe funzionale ↓ mPAP/PVR, ↑ CI ↑ time to clinical worsening nRTs • PAH-HIV, PAH-PPI EARLY trial • IPAH, FPAH, PAH-CTD, anorex., HIV, CHD • NYHA II ↑ time to clinical worsening Aumento sopravvivenza ? Effetti collaterali: • epatici (controlli mensili AST/ALT) • anemia (emocromo/3 mesi) • teratogenicità (contraccezione) • Atrofia testicolare/infertilità maschile (classe) Dose: Indicazioni IPAH, PAH-SSc senza fibrosi, PAH-CHD NYHA III (I A), II (EMEA). Ulcere digitali.

  13. Volibris® Ambrisentan ARIES trials • IPAH, PAH-SSc, HIV, anorex. ↑ 6-MWTD, time to clinical worsening Alta affinità per recettore ETA Somministrazione singola/die (5-10 mg) Effetti coll. simili al Bosentan (> edemi perif.), possibile una migliore tollerabilità epatica Indicazioni IPAH e PAH – CTD (senza fibrosi polm.) NYHA II-III

  14. Thelin® Sitaxsentan STRIDE trials • IPAH, PAH-CTD, CHD ↑ 6-MWTD, classe funzionale Alta affinità per recettore ETA Somministrazione singola/die (100 mg) Effetti coll. simili al Bosentan, apparente migliore toll. epatica,; aumentata eff. TAO (riduzione dose 80%) Indicazioni IPAH e PAH-CTD (senza fibrosi polm.) NYHA III

  15. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension Circulation 2009; 119

  16. Effective PAH management requires regular monitoring and prompt action No functional impairment ----------------------------------------------------------------------------------------- Functional capacity Regular monitoring allows escalation of treatment Early intervention Progressive remodelling & right-heart failure In absence of treatment Late intervention Time

  17. Goal-oriented use of combination therapy (2008) Diagnosis of PHA Vasoreactivity test negative Baseline examination and 3-6 monthly re-evaluation to assess treatment goals (Clinically stable, NYHA II, 6-MWTD > 400 mt, RAP/CI normal) Treatment goals not met Treatment goals met Start ERA or PDE-5i Continue treatment Add PDE-5i or ERA Continue treatment Parenteral Prostanoids and/or Enrolment in clinical trials Continue treatment Urgent Lung Tx Modified from: Hoeper MM et al. Eur Resp J 2005; 26:858-63

  18. I costi* • Sildenafil 12 761$/anno (20 mg x 3) • Bosentan 55 890$/anno • Ambrisentan 56 736$/anno • Epoprostenolo 33 153$/anno (pz. 70 kg, dose min.) • Treprostinil 97 615$/anno *ACCF/AHA Expert Consensus Document/PH JACC ‘09

  19. Conclusioni • PAH patologia meno rara di quanto si credesse, comunque non frequente (15 casi/milione; IPAH 6 casi/milione) • Elavata morbilità e mortalità (15% entro un anno in terapia) • Disponibilità di nuove terapie mirate, ma evidenze limitate: • alcune forme di PAH (IPAH, FPAH, PAH-CTD, PAH-CHD) e PH (CTEPH) • dubbia efficacia sulla prognosi (1 RTC con PGE; meta-analisi ?) • efficacia su 6-MWTD, emodinamica, T to CW (entità?) • Intervento precoce (FPAH, PAH-SSc, CTEPH) • Necessità di definire gli obiettivi del trattamento con f-u regolari • Patologia complessa che richiede una gestione specialistica (centri di riferimento) e multidisciplinare

  20. Data-base IP Cardiologia TS IP pre-capillare totale = 36 pazienti

  21. Grazie! Il sonno del poeta. Irene Salvatori. Olio su tela.

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