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Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio

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Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio. Dr Gian Paolo Ussia Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania Cardiologia Invasiva, U.O. di Cardiologia Pediatrica, Ospedale Ferrarotto. Definizione Emodinamica di IAP.

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Presentation Transcript
ipertensione arteriosa polmonare epidemiologia e fattori di rischio

Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio

Dr Gian Paolo Ussia

Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania

Cardiologia Invasiva,U.O. di Cardiologia Pediatrica,

Ospedale Ferrarotto

slide2
Definizione Emodinamica di IAP

riposo ≥ 25 mmHg

sforzo ≥ 30 mmHg

< 15 mmHg

> 3 Unità Woods

Pressione Arteriosa Polmonare m

Pressione Capillare Polmonare

Resistenze Arteriose Polmonari

Rich et al . NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Med 1987

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Definizione Ecocardiografica di IAP

Pressione Arteriosa Polmonare sistolica derivata riposo

≥ 36-50 mmHg

Fattori che aumentano I valori di PAP s derivata

  • Età > 50 aa
  • BMI > 30 kg/m2
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Classificazione IAP

3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP)

1.1.Idiopatica

1.2.Familiare

1.3.Associata con:

1.3.1 Malattie del collagene vascolare

1.3.2 Shunts congeniti sistemici-polmonari

1.3.3 Ipertensione portale

1.3.4 Infezione HIV

1.3.5 Farmaci e tossine

1.3.6 Altri (disordini tiroidei, malattie del deposito del glicogeno, malattia di Gaucher, telengectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieloproliferativi, splenectomia)

1.4. Associata con coinvolgimenti significativi venosi capillari

1.4.1 Malattia veno-occlusiva polmonare

1.4.2. Emangiomatosi capillare polmonare

slide5

Classificazione IAP

3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003

2. Ipertensione polmonare con malattie del cuore sinistro

2.1. Malattie cardiache atriali o ventricolari sinistre

2.2. Malattie cardiache valvolari sinistre

3. Ipertensione polmonare associata con malattie polmonari e/o ipossiemia

3.1. Malattia polmonare ostruttiva cronica

3.2. Malattie interstiziali polmonari

3.3. Disordini respiratori del sonno

3.4. Disordini di ipoventilazione alveolare

3.5. Cronica esposizione in altitudine

3.6. Anormalita’ di sviluppo

4. Ipertensione polmonare dovuta a malattia trombotica e/o embolia cronica

4.1. Ostruzione tromboembolica delle arterie prossimali

4.2. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari distali

4.3. Embolismo polmonare non trombotico (tumori, parassiti, materiali estranei)

5. Miscellanea : Sarcoidosi, istiocitosi X, linfoangiomatosi, compressione dei vasi polmonari (adenopatie, tumori, mediastiniti fibrose)

slide6

Epidemiologia

IAP idiopatica

  • Incidenza annuale 1 - 2 casi per milione di abitanti
  • 300 nuovi casi diagnosticati annualmente negli USA
  • F/M 2/1
slide7

Epidemiologia

IAP familiare

  • familiarità 6% (autosomica dominante)
  • Mutazione del BMPR2 nel 50%
  • Nella IAP sporadica mutazione BMPR2 nel 10%
  • Fenomeno della “anticipazione” genetica

Newman et al, Genetic basis of Pulmonary Arterial Hypertension, JACC 2004

slide8

Epidemiologia

IAP associata-Anoressizanti

  • Fenfluramina 0.01%
  • l’incidenza 23 volte piu’ alta in chi ha assunto queste sostanze per piu di tre mesi
  • l’incidenza 6 volte piu’ alta se assunzione occasionale.
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Epidemiologia

IAP associata

  • SS/CREST 13%
  • LES 5,9%
  • HIV 0,01-0,5%
  • M. epatiche 0,73-2%
  • C. Congenite 3-50%

Mc Gregor , Rheumatology 2001

Pan TL et al, Lupus 2000

Speich et al, Chest 1991

Bundhiraja R eta , Chest 2003

Krowka et al, Liver transplant 2000

slide10

Fattori di Rischio

… A risk factor for PAH is any factor or condition that is suspected to play a predisposing or facilitated role in the development of the disease …

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

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Fattori di Rischio

Drugs and toxins

Definite/Very likely

  • Aminorex
  • Fenfluramine
  • Dexfenfluramine
  • toxic rapeseed oil
  • Amphetamines
  • L-tryptophan

Possible

  • Metamphetamines
  • Cocaine
  • Chemoterapeutic agents

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

slide12

Fattori di Rischio

Demographic and Medical condition

Definite

Gender

Possible

Pregnancy

Sistemic hypertension

Unlikely

obesity

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

slide13

Fattori di Rischio

Diseases

Definite/Very likely

  • HIV infection
  • Portal hypertension/portal disease
  • Collagen vascular disease
  • Congenital systemic pulmonary cardiac shunt

Possible

  • Thyroid disorders

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

slide14

Physical examination

Chest X-ray

ECG

Echocardiogram

Suspect PH

Linee guida valutazione IAP

Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S

Symptom evaluation - Screening – Incidental finding

detection

slide15

Linee guida valutazione IAP

Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S

Essential Testing

Pulmonary FT

Overnight oximetry

V/Q lung scan

Connecive Tissue Disease screen HIV

CBC platelet count

Liver Function Test

Antiphosfolipids antibodies

Assessment exercise capacity

Confirmartory Right heart catheterization

Vasodilator Testing

characterization

Contingent testing

TEE

Spiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary angiography

SaO2, Uric acid, BNP, troponin

Polisomnography

Lung biopsy

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Classificazione Funzionale WHO dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare

WHO Classe I : Pazienti con ipertensione polmonare ma senza limitazioni dell’attivita’ fisica. L’ordinaria attività fisica non causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia.

WHO Classe II : Pazienti con ipertensione polmonare con lieve limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a riposo. L’attivita’ fisica ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia.

WHO Classe III : Pazienti con ipertensione polmonare con marcata Limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a a riposo. Un’attività’ fisica più lieve dell’ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o sincope

WHO Classe IV: Pazienti con ipertensione polmonari incapaci di condurre Ogni attività fisica senza sintomi. Questi pazienti Manifestano segni di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o fatica possono essere presenti perfino a riposo. I sintomi sono aumentati da ogni attività fisica.

slide17

Prognosi

  • Sopravvivenza media 2.8 anni dalla la diagnosi
  • sopravvivenza a 5 anni 34%
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Indici prognostici sfavorevoli

emodinamici

  • Pressione media atrio dx > 20 mmHg
  • PAPm>50 mmHg
  • Saturazione arteriosa polmonare O2 < 63%
  • Indice cardiaco < 2,1 l/min/m2

D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991

Sitbon et al, JACC 2002

slide19

Indici prognostici sfavorevoli

ecocardiografici

Raymond et al, JACC 2002

slide20

Indici prognostici sfavorevoli

Capacità funzionale

  • ↓ 6MWT
  • classe WHO III/IV

Sitbon et al, JACC 2002

slide21

Prognosi Storia Naturale

Sopravvivenza pz con IAP idiopatica in base alla classe funzionale

slide22

98%

88%

81%

86%

64%

56%

Prognosi

Sopravvivenza a 7 anni in pz con IAP idiopatica in base alla distanza percorsa al 6MWT

Sitbon et al, JACC 2002

slide24

Conclusioni

  • Livello di attenzione nei confronti della IAP da parte della comunità medica e scientifica probabilmente modificherà l’epidemiologia di questa patologia una volta considerata rarissima.
  • L’individuazione di fattori di rischio permetterà lo screening e la diagnosi precoce e verosimilmente il trattamento precoce dei pazienti affetti da IAP
fisiopatologia
Fisiopatologia

La proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce e endoteliali svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della IP

fisiopatologia27
Fisiopatologia
  • Disfunzione endotelio abnorme proliferazione endotelio e cellule muscolari lisce
  • vasocostrizione/vasodilatazione
  • rimodellamento
  • trombosi
fisiopatologia28
Fisiopatologia
  • sintesi di NO e Prostaciclina
  • Endotelina 1A e 1B
    • tono vasomotore
    • rimodellamento vascolare
fisiopatologia29
Fisiopatologia
  • IP secondaria e primitiva hanno in comune
    • Trombosi in situ
    • ipertrofia delle cellule muscolari lisce
    • lesioni plessiformi
patobiologia

Istologia IP

a) normale

b) c) d ) ipertensione polmonare

Patobiologia
sintomi
Sintomi
  • Sono aspecifici e pertanto la diagnosi è spesso tardiva
    • dispnea ingravescente
    • precoldialgie
    • lipotimie
    • Astenia
    • dispnea da sforzo con  progressiva della tolleranza allo sforzo
  • sintomi tardivi
    • sincopi
    • morte improvvisa
esame obbiettivo
Esame Obbiettivo
  • PVG 
  • alla palpazione impulso ventricolare dx
  • soffio sistolico da rigurgito da insufficienza della valvola tricuspide
  • T2 
  • soffio sistolico eiettivo polmonare
  • polsi arteriosi piccoli isosfigmici
  • obbiettività polmonare aspecifica
diagnosi esami strumentali cardiologici
Diagnosi: esami strumentali cardiologici
  • ECG
  • RX torace
  • Ecocardiogramma transtoracico
  • cateterismo cardiaco destro
slide35
ECG
  • Ritmo sinusale
  • tachicardia sinusale
  • impegno atriale destro
  • Ipertrofia ventricolare destra
  • BBdx
rx torace
Rx torace
  • Segni di interstiziopatia (forme secondarie)
  • Segni di ipoperfusione (primitive)
  • Barrage polmonare (eisenmenger)
  • Ili polmonari dilatati
  • OC aumentata (sezioni destre e secondo arco sn)
ecocardiogramma tt
Ecocardiogramma TT
  • VCI dilatata con  escursioni respiratorie
  • dilatazione atrio e ventricolo destro
  • ipertrofia ventricolare destra
  • “D shaped” del ventricolo sinistro con appiattimento del SIV in sistole- segno di sovraccarico sistolico destro
  • Insufficienza della valvola tricuspide con PVdx derivata >35 mmHg
  • Insufficienza della valvola polmonare
  • Se presenza di DIA shunt bidirezionale
diagnosi eziologica esami strumentali
Diagnosi eziologica: esami strumentali
  • Prove di funzionalita respiratoria con DLCO
  • scintigrafia polmonare perfusionale-ventilatoria
  • CT polmone ad alta risoluzione
  • Angio-TC polmonare
  • Eco addome
prove di funzione respiratoria
Prove di funzione respiratoria
  • Normale
  • Pattern restrittivo/ostruttivo
  • DLCO utile per le forme associate
esami di laboratorio
Esami di Laboratorio
  • Routine
  • Funzione epatica
  • Screening per trombofilia
  • Funzionalità tiroidea
  • Screening malattie automimmuni
  • Markers epatite
  • HIV
follow up esami strumentali cardiologici
Follow up: esami strumentali cardiologici
  • Six Minute Walk Test
  • ECG
  • RX torace. Non necessario
  • Ecocardiogramma transtoracico
  • cateterismo cardiaco destro
6 minute walk test
6 Minute Walk Test

Correlazione con

  • emodinamica,
  • classe funzionale
  • sopravvivenza
    • <250 metri prognosi sfavorevole
prognosi sfavorevole clinica
Prognosi sfavorevole:clinica
  • Età < 14 aa e > 65 aa
  • Ridotta tolleranza allo sforzo, sincope, emoftoe
  • Segni di scompenso cardiaco destro
  • Classe funzionale WHO III e IV
cateterismo cardiaco
Cateterismo Cardiaco
  • Cateterismo cardiaco destro:
    • Pressioni Adx, Vdx, AP s/d/M, Capillare Polmonare Wedge
    • Sat. O2 in VCS, Adx, Vdx, AP, Asn e Vene polmonari (se comunicazione interatriale)
    • PC, IC, RAP, RAS.
  • Cateterismo cardiaco sinistro:
    • Pressione e Saturazioni in Ao, Vsn
    • Angiografia in Vsn se sospetto DIV
  • Coronarografia (non sempre necessaria)
test farmacologico di vasoreattivit polmonare
Test Farmacologico di Vasoreattività Polmonare
  • Ambiente calmo e comodo (UTIC box singolo)
  • Posizionamento di catetere dedicato in AP via vena giugulare interna destra sotto scopia
  • Monitoraggio continuo FC, Adx, PAP, SatO2
  • Emodinamica basale
  • Test con NO 40 ppm
  • Test con Epoprostenolo ev
    • dosi incrementali ogni 10 min
    • rilievi emodinamici ad ogni step
slide47

Test di Vasoreattività Polmonare

Nuova definizione di “Responder”

  • Normalizzazione della PAP
    • PAP media < 40 mmHg
    •  della PAP m > 10 mmHg
    • Portata cardiaca normale o aumentata
  • Mantenimento classe funzionale I o II per molti mesi in terapia cronica con Ca++ antagonista

Pazienti “Responder”< 10%

3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, Venezia 2003

terapia
Terapia
  • Trattamento Scompenso Cardiaco Congestizio
    • Diuretici
    • risparmiatori di K
    • Digitale
terapia50
Terapia
  • Warfarin
    • migliora sopravvivenza IPP ( Fuster V et al 1984)
    • INR compreso tra 2-2,5
  • Eparina a basso peso molecolare stessa efficacia ma mancano dati clinici
terapia ca antagonisti
Terapia- Ca++ antagonisti
  • Nifedipina
    • indicata solo nei Responder I-II classe WHO
      • IC>2,1 l/min/m2, SatO2 venoso misto >63%, Padx media < 10 mmHg
    • massimo dosaggio tollerato (60-120 mg/die)
    • Ipotensione sistemica
      • tachicardia riflessa
      • Ipertono simpatico
      • ischemia Vdx
prostaglandine
Prostaglandine
  • Vasodilatatori endogeni
  • inibiscono aggregazione piastrinica
  • agiscono sul rimodellamento vascolare polmonare
    • proprietà antiproliferative e citoprotettive
    •  VEGF
  •  danno endoteliale
  •  ipercoagulabilità
terapia prostaglandine
Terapia- Prostaglandine
  • Epoprostenolo (e.v.)
  • Iloprost (e.v. , inalazione)
  • Teprostinil (sotto cute)
  • Beraprost (per os)
epoprostenolo prostaciclina
Epoprostenolo (prostaciclina)

Terapia cronica:

  •  portata cardiaca e  RAP
  •  capacità funzionale e qualità della vita
  •  sopravvivenza nelle IPP III e IV classe
  • Miglioramento emodinamico e sopravvivenza nei Pz NON-Responder e in classe funzionale avanzata
  • Buoni risultati anche nelle forme di IP associata
epoprostenolo prostaciclina55
Epoprostenolo (prostaciclina)
  • Catetere permanenete Hickman tunnellizzato s.c.
  • Pompa infusione dedicata
  • Preparazione farmaco ogni 24 ore
  • Reservoir in confezione con ghiaccio secco
  • Accurata manutenzione della via centrale di infusione e della pompa
    • 2.53 eventi/anno malfunzionamento pompa
    • Infezione via infusione 0.1-0.4% anno
epoprostenolo prostaciclina56
Epoprostenolo (prostaciclina)
  • Dose farmaco aumentata progressivamente sino a massimo effetto terapeutico
  • Effetti collaterali
    • Dolore mandibolare
    • diarrea, dolori addominali
    • cefalea
    • flushing
    • artralgie, dolori muscolari
  • Alta portata ad alte dosi
  • Effetto rebound se sospensione (emivita 2-3 min)
epoprostenolo ev emodinamica
Epoprostenolo ev - emodinamica

Cardiac index

Mean pulmonary pressure

Pulmonary vascular resistance

Right atrial pressure

McLaughlin V et al Circulation 2002

iloprost ev
Iloprost ev
  • Emivita 20-30 minuti
  • Effetti emodinamici acuti e a breve termine = epoprostenolo
  • Dati limitati su efficacia a lungo termine
  • dose ev inferiore a epoprostenolo
  • non ancora approvata da FDA per utilizzo nell’ IP
iloprost nebulizzato
Iloprost nebulizzato
  • Iloprost nebulizzato potente vasodilatatore polmonare
  • Efficacia dimostrata in acuto e breve termine
  • Da dimostrare a lungo termine
  • Svantaggio: breve durata di azione (6-12 inalazioni/giorno)
  • in via di approvazione EMEA (Agenzia Europea)
bosentan
Bosentan

Antagonista recettori endoteline (ETA a ETB)

  • BREATHE-1
    • placebo vs Bosentan
    • 62.5 mg b.i.d. per 4 settimane
    • 125 mg b.i.d. o 250 mg b.i.d. per 12 settimane
  •  6MWT, Classe funzionale WHO
  •  indici ecocardiografici
  • Efficace nella IP associata a sclerodermia
  •  transaminasi epatiche
ossido nitrico no
Ossido Nitrico (NO)
  • Potente vasodilatatore polmonare
  • NON ha effetti sistemici
  • disponibile solo per inalazione
  • richiede un sistema di somministrazione sofisticato
  • ampiamente utilizzato nella terapia dell’IP persistente neonatale e nelle crisi ipertensive polmonari post CCH
  • Utilizzato nel Test acuto di vasoreattività polmonare
sildenafil
Sildenafil
  • Inibitore Fosfodiesterasi 5/6
  •  concentrazione intracellulare
    • cGMP (media azione vasodilatatrice NO)
    • cAMP (media azione vasodilatatrice prostaciclina)
  •  e prolunga azione Iloprost
  • in corso trial multicentrico
settostomia atriale
Settostomia Atriale
  • Palliativo-Indicazione in classe funzionale IV (PAPs sovrasistemica con  pressioni in atrio destro) e terapia medica inefficace
  • Creazione di comunicazione interatriale mediante perforazione del setto interatriale con ago trans-settale e dilatazione con palloncini di diametro crescenti
  • Lo shunt dxsn determina desaturazione lieve-moderata (75-85%)
  •  PAdx media e PVdx telediastolica
  • aumenta la portata cardiaca sistemica
chirurgia
Chirurgia
  • Trombo-Endoarterectomia Polmonare
  • Trapianto di Polmone
    • Classe funzionale IV
    • Limitata donazione di organi
    • lunga lista di attesa
    • morbilità
    • mortalità