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Mecanismos de Acción de las Drogas de Acción Directa en Hepatitis C. 21 va Reunión Anual de Unidades Centinelas para Hepatitis Virales. Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires. Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C. Evolución del Tratamiento. 100.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Mecanismos de Acción de las Drogas

de Acción Directa en Hepatitis C

21vaReuniónAnual de UnidadesCentinelaspara Hepatitis Virales

Alejandra Villamil

Hospital Italiano de Buenos Aires.

slide2

Hemos recorrido un largo camino

en Hepatitis Crónica C

Evolución del Tratamiento

100

PegIFN/RBV

(6-12 meses)

80

Interferon/RBV

(6-12 meses)

50-60 %

60

PegIFNmonoterapia

(6-12 meses)

RVS (%)

Interferon

(12-18 meses)

38-43 %

40

Interferon

(6 meses)

25-30 %

15-20 %

20

8-12 %

0

1995

1998

2001

1991

CarithersRL Jr, Hepatology1997; Zeuzem S, NEJM 2000; PoynardT, Lancet 1998; McHutchisonJG, NEJM 1998; Lindsay KL, Hepatology 2001; Fried MW, NEJM 2002; MannsMP, Lancet 2001.

slide3

A dónde hemos llegado

en Hepatitis Crónica C?

“Standard of care”

Peg IFN + Ribavirina

Genotipo 2 y 3

Genotipo 1 y 4

< 50 %

> 80 %

Efectividad

NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002

slide4

A dónde hemos llegado

en Hepatitis Crónica C?

Respuestavirológicasostenida con “standard of care”

100

100

82

76

80

80

56

60

60

54

SVR (%)

46

42

40

40

20

20

511

348

163

453

298

140

0

0

Total

Genotipo

1

Genotipo

2/3

Total

Genotiipo

1

Genotipo

2/3

IFN –Peg alfa-2b 1.5 µg/kg/sem con RBV 800 mg/ díapor 48 sem

IFN –Peg alfa-2a 180 µg/sem con RBV (1000 /1200 mg/día)por 48 sem

Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002.

Manns MP, Lancet. 2001.

slide5

A dónde hemos llegado

en Hepatitis Crónica C?

“Standard of care”

Peg IFN + Ribavirina

Genotipo 2 y 3

Genotipo 1 y 4

Efectividad

> 80 %

50 %

70 – 80 % EEUU

60 % Europa

> 60 % Argentina

NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002

Estudio Argentino Multicéntrico. 49ª AASLD Hepatology, 1998

I Simposio Internacional Genotipos del HCV (FAPLHE)(Marzo 1997).

slide6

A dónde hemos llegado

en Hepatitis Crónica C?

“Standard of care”

Peg IFN + Ribavirina

  • Terapia prolongada
  • Efectos adversos
  • Suspensión
  • Costosa

Genotipo 2 y 3

Genotipo 1 y 4

50 %

> 80 %

NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002

slide7

Consecuencias si no se modifica

la efectividad del tratamiento actual

Progresión estimada de la enfermedad hepática crónica en la población infectada por HCV de 2009 a 2029

Trasplante Hepático

Individuos

Hepatocarcinoma

Cirrosis

Descompensada

Se estima que se cuadruplicará el número de pacientes con hepatopatía avanzada

en los próximos 20 años

Año

“El gigante despertando”

Armstrong GL, et al. Hepatology. 2000

Pyenson B, Milliman Report 2009

slide8

Consecuencias si no se modifica

la efectividad del tratamiento actual

Impacto en la sobrevida

Hepatitis Crónica sin cirrosis

Cirrosis compensada

Igual a población general

Mortalidad anual

Hepatocarcinoma

Cirrosis descompensada

13 %

86 %

Trasplante hepático

21 % primer año post-trasplante

5.7 % a partir del 2do año

Pyenson B, Milliman Report 2009

slide9

Consecuencias si no se modifica

la efectividad del tratamiento actual

Porcentaje anual de costos médicos por hepatopatía crónica avanzada* en la población infectada por HCV de 2009 a 2029

* Cirrosis descmpensada, hepatocarcinoma y trasplante hepático

Se estima que se triplicará el costo de pacientes con hepatopatía avanzada

en los próximos 20 años

Pyenson B, Milliman Report 2009

slide10

Situación de los pacientes con

HepatitisCrónica C Genotipo 1

42-46 % de respuesta virológica sostenida

Necesidad de tratamientos de mayor efectividad

slide11

Hacia un tratamiento ideal “a medida”

  • Mayor efectividad
  • Menos costoso
  • Menos efectos adversos
  • Mejor tolerancia
  • Libre de Interferon
  • Menor tiempo de tratamiento

… para Todos y Todas!

slide12

Definiendo el objetivo del

tratamiento del HCV

Objetivo primario

Erradicación viral HCV

Respuesta virológica sostenida:

  • Presencia de RNA - HCV INDETECTABLE a las 24 semanas
  • post tratamiento

La hepatitis crónica por HCV es curable

Mc Hutchinson J, Hepatology 2001

Pawlotsky JM, Hepatology2006

NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002

slide13

Que implica la erradicación viral del HCV?

Cinética de la infección HCV en condiciones basales

Hígado del

paciente infectado

Hepatocitos

no infectados

Hepatocitos

infectados

Circulación

périferica

Replicación

HCV

Carga

viral

Viriones

Neumann AV, Science 1988

slide14

Que implica la erradicación viral del HCV?

Cinética de la infección HCV en condiciones basales

Hígado del

paciente infectado

Hepatocitos

no infectados

Circulación

périferica

Hepatocitos

infectados

Sitios

Extrahepáticos

Replicación en linfos B

y cels dendríticas

Viriones

Neumann AV, Science 1988

Gostagny N, J InfDis 2003

Lerat H, Blood 1998

Negro F, Hepatology 1998

Degradación

slide15

Que implica la erradicación viral del HCV?

Cinética de la infección HCV en condiciones basales

Hígado del

paciente infectado

Hepatocitos

no infectados

Circulación

périferica

Muerte celular

por apoptosis

Viriones

Hepatocitos

infectados

Vida media en circulación periférica:

2.7 horas

Recambio del 50 % de la carga viral cada 3 horas

Neumann AV, Science 1988

Pawlotsky JM, Consenso NIH 2002.

slide16

Que implica la erradicación viral del HCV?

Cinética de la infección HCV en condiciones basales

Infección de

nuevas células

Muerte de

células infectadas

Liberación de

nuevos viriones

Degradación

de viriones

Pool de hepatocitos infectados

estable

Carga viral

estable

Neumann AV, Science 1988

slide17

Qué implica la erradicación viral del HCV?

Requerimientos para la erradicación viral

Hepatocitos

no infectados

Hepatocitos

infectados

Viriones

  • Suprimir la producción de viriones.
  • Inhibir la infección de novode hepatocitos.
  • Clearence de hepatocitos infectados.

El “no cumplimiento” de uno de estos puntos no permite efecto durable

Neumann AV, Science 1988

slide18

Hemos cumplido hasta ahora los

requerimientos para la erradicación HCV?

Tratamiento con Peg- Interferón + Ribavirina

Apunta a efectos antivirales y/o inmunomoduladores inespecíficos

Agradecimiento Dr José Luis Fernandez, Curso Bienal de Hepatología AAEEH 2012

slide19

Mayor conocimiento de la virología del HCV

Con qué contamos hoy para un cambio?

Proliferación de diseños de nuevas drogas

slide20

Un cambio en el “paradigma” del

tratamiento del HCV

Mayor conocimiento de la virología del HCV

Permitió clarificar diversos puntos “oscuros”

del ciclo vital HCV

SpecificallyTargeted AntiviralTherapy

STAT- C

Cada punto se convirtió en “target potencial”

de nuevas terapéuticas

slide21

Un cambio en el “paradigma” del

tratamiento del HCV

Uso de efectos antivirales y/o inmunomoduladores

inespecíficos

Dirigir la terapia específicamente contra el virus

Más efectividad con menos efectos colaterales

slide22

El ciclo vital del HCV

Anclaje y endocitosis al hepatocito

Fusión y liberación RNA

Translación

“The HCV LifeCycle”, Merck 2011

slide23

El ciclo vital del HCV

Procesamiento de poliproteina

Replicación de RNA

“The HCV LifeCycle”, Merck 2011

slide24

El ciclo vital del HCV

Ensamblaje viral

y liberación

“The HCV LifeCycle”, Merck 2011

slide25

Nuevos targets en el tratamiento del HCV

Anclaje y endocitosis

Ensamblaje viral

y liberación

Anticuerpos neutralizadores:

mAbs anti E2 / CD 81

PRO 206

Celgosivir

Translación

Oligonucleotidosantisentido:

ISIS 14803

AVI 4065

Ribozimas:

Heptazyme

Molec (-) IRES:

VGX 410 C

(-)res fosforilación F2:

Nitazoxanida

Procesamiento de poliproteina

Replicación de RNA

Inhibidores de proteasas

Inhibidores de polimerasa. NNU, NU

Inhibidores ciclofilina B

Bruno R, Digestive and Liver Disease 2011

slide26

Nuevos targets en el tratamiento del HCV

Anclaje y endocitosis

Ensamblaje viral

y liberación

Anticuerpos neutralizadores:

mAbs anti E2 / CD 81

PRO 206

Celgosivir

Translación

Oligonucleotidosantisentido:

ISIS 14803

AVI 4065

Ribozimas:

Heptazyme

Molec (-) IRES:

VGX 410 C

(-)res fosforilación F2:

Nitazoxanida

Procesamiento de poliproteina

Replicación de RNA

Inhibidores de proteasas

Inhibidores de polimerasa. NNU, NU

Inhibidores ciclofilina B

Bruno R, Digestive and Liver Disease 2011

slide27

Punto clave en el desarrollo de nuevos tratamientos

Procesamiento de la poliproteina

IRES

RNA HCV + (genoma)

5‘NCR

3‘NCR

Translación

Poliproteina

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS

4A

NS

4B

NS

5A

NS

5B

NS 2-3

Proteasa

Peptidasas del huesped

Proteasa NS 3/ 4a

Procesamiento

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS

4A

NS

4B

NS

5A

NS

5B

ARN

Polimerasa

ARN-dep

?

Serina

Proteasa

NS3

Helicasa

RNA

Cofactor

Serina

Proteasa

?

?

Core

Glicoproteinas

E1 y E2

Proteasa

NS2

slide28

Principales targets de las Drogas de Acción Directa

?

Serina

Proteasa

NS3

Helicasa

RNA

Cofactor

Serina

Proteasa

ARN

Polimerasa

ARN-dep

Proteasa

NS2

Core

Glicoproteinas

E1 y E2

?

?

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS

4A

NS

4B

NS

5A

NS

5B

Inhibidores de Proteasa

Inhibidores de NS5A

Inhibidores de Polimerasa

slide29

Principales targets de las Drogas de Acción Directa

?

Serin

Proteasa

NS3

Helicasa

RNA

Cofactor

Serin

Proteasa

ARN

Polimerasa

ARN-dep

Proteasa

NS2

Core

Glicoproteinas

E1 y E2

?

?

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS

4A

NS

4B

NS

5A

NS

5B

  • Interviene en clivaje de las proteínas
  • no estructurales

Paso fundamental en la conformación

del aparato replicativo del virus

Serin Proteasa

NS3/4A

Tellinghuisen TL, et al. J Virol. 2007.

slide30

Principales targets de las Drogas de Acción Directa

?

Serin

Proteasa

NS3

Helicasa

RNA

Cofactor

Serin

Proteasa

ARN

Polimerasa

ARN-dep

Proteasa

NS2

Core

Glicoproteinas

E1 y E2

?

?

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS

4A

NS

4B

NS

5A

NS

5B

  • Interviene en clivaje de las proteínas
  • no estructurales

Paso fundamental en la conformación

del aparato replicativo del virus

  • Interfiere con los mecanismos
  • intracelulares de IFN tipo I (Inhibe IRF 3)

Serin Proteasa

NS3/4ª

“TheSwissArmyKnife”

Evadir la respuesta innata

Gale M, Nature 2005.

slide31

Inhibidores de Proteasa

Primera Generación

Precursor: BILN 2061

Cardiotoxicidad

Sitio activo

Superficial

S139

Boceprevir

Telaprevir

  • Elevada eficacia antiviral
  • Altamente específicos a genotipo
  • Importante número de comprimidos / tomas
  • Efectos adversos (anemia / rash)

Qiu P, Nucleic Acids Res 2009.

Lamarre D, Nature 2003.

slide32

Inhibidores de Proteasa

Aprendiendo de los primeros trabajos con telaprevir

Pacientes tratados con TPV +/- PEG IFN por 2 semanas

Caída de 1 log

con 1 o 2 dosis IFN

Caída de 3 a 4 log en

3 a 4 dias y amesetamiento

Desarrollo

de resistencia

El gran desafío es el desarrollo de resistencia antiviral

Estasdrogas no pueden ser usadascomomonoterapia

Kieffer TL, Hepatology 2007

slide33

Algunos conceptos de resistencia viral

Factores condicionantes del desarrollo de

variantes resistentes clínicamente significativas

  • Presión selectiva de la droga
  • Barrera genética a la resistencia
  • Capacidad replicativa de las variantes resistentes (fitness)

Mc Cown MF, AntimicrobAgentsChemother 2009.

slide34

Algunos conceptos de resistencia viral

Factores condicionantes del desarrollo de

variantes resistentes clínicamente significativas

  • Presión selectiva de la droga
  • Barrera genética a la resistencia
  • Capacidad replicativa de las variantes resistentes (fitness)

Ojo: Mutaciones secundarias!

Mc Cown MF, AntimicrobAgentsChemother 2009.

Sarrazin C, Gastroenterology 2007

slide35

Mutaciones reconocidas de resistencia

a inhibidores de proteasa

Mutaciones reconocidas de resistencia a telaprevir / boceprevir

Representación esquemática

de sitios de resistencia a telaprevir

Bruno R, DigLiverDisease 2011.

Mc Cown MF, AntimicrobAgentsChemother 2009.

slide36

Inhibidores de Proteasa

Primera Generación

Telaprevir

Boceprevir

  • Elevada eficacia antiviral
  • Altamente específicos a genotipo
  • Importante número de comprimidos /tomas
  • Efectos adversos (anemia / rash)
  • Baja barrera genética
  • Solo pueden ser usadas asociadas a Interferón c /s RBV

Qiu P, Nucleic Acids Res 2009.

slide37

BIT 225

MK 5172

CTS-1027

IDX320

  • Danoprevir
  • (Genentech)
  • Asunaprevir B
  • MS 650032

Inhibidores de Proteasa

Segunda Generación

  • BMS 650032
  • BI 201335

Vaniprevir

MK 7009

  • TMC435
  • (Simeprevir)
  • GS 9256
  • ABT 450
  • ACH 1625

FaseI

ACH-1625

GS 9451

MK-5172

VX-985

En fase de investigación clínica

(Fase II)

slide38

BIT 225

MK 5172

CTS-1027

IDX320

  • Danoprevir
  • (Genentech)
  • Asunaprevir B
  • MS 650032

Mejor tolerancia

Mayor efectividad

  • BMS 650032
  • BI 201335

Vaniprevir

MK 7009

  • TMC435
  • (Simeprevir)
  • GS 9256
  • ABT 450
  • ACH 1625

Fase I

ACH-1625

GS 9451

MK-5172

VX-985

En fase de investigación clínica

(Fase II)

slide39

Principales targets de las Drogas de Acción Directa

?

Serina

Proteasa

NS3

Helicasa

RNA

Cofactor

Serina

Proteasa

ARN

Polimerasa

ARN-dep

Proteasa

NS2

Core

Glicoproteinas

E1 y E2

?

?

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS

4A

NS

4B

NS

5A

NS

5B

  • Fundamental para la síntesis de ARN
  • Carece de lectura de prueba
  • Elevada tasa de error

1012virionesproducidospordía

Polimerasa NS5B

RNA - dependiente

slide40

Inhibidores de Polimerasa NS5B

Inhibidores Nucleósidos:

Simulan el sustrato de la polimerasa

Son incorporados al ARN

Frenan la progresión de la cadena

Inhibidores No Nucleósidos

Sitio activo estable en la Polimerasa NS5B

en los diversos genotipos

Se unen a diversos sitios de la

polimerasa

Actividad pangenotipo

Cambio conformacional de la enzima

Butcher SJ, Nature 2001.

slide41

IDX184

PSI-7977

Mericitabine

(RG7128 )

PSI 938

Inhibidores Nucleósidos

Inhibidores de Polimerasa NS5B

BI 207127

Tegobuvir

IDX375

VX-759

Inhibidores No Nucleósidos

VX-222

ABT-333

ABT-072

Filibuvir

Setrobuvir

(ANA 598)

BMS-791325

slide42

Principales targets de las Drogas de Acción Directa

?

Serina

Proteasa

NS3

Helicasa

RNA

Cofactor

Serina

Proteasa

ARN

Polimerasa

ARN-dep

Proteasa

NS2

Core

Glicoproteinas

E1 y E2

?

?

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS

4A

NS

4B

NS

5A

NS

5B

  • Proteína no estructural
  • No posee actividad enzimática
  • Poder regulador de la replicación
  • einteracción con huésped

Proteína no estructural NS5A

Love RA, J Virol. 2009

slide43

Inhibidores de NS5A

Fase II

Fase I

A-831

PPI-461

Daclatasvir

BMS-824393

CF102

slide44

En resúmen

“Un pequeño paso para el hombre…

… un gran paso para la Humanidad”

Neil Armstrong, 20 Julio de 1969

slide45

Hemos recorrido un largo camino

en Hepatitis Crónica C

Evolución del Tratamiento

PegIFN/RBV +DAA

(6-12 meses)

100

PegIFN/RBV

(6-12 meses)

70-75 %

80

Interferon/RBV

(6-12 meses)

50-60 %

PegIFNmonoterapia

(6-12 meses)

60

RVS (%)

Interferon

(12-18 meses)

38-43 %

40

Interferon

(6 meses)

25-30 %

15-20 %

20

8-12 %

0

1995

1998

2001

1991

2011

CarithersRL Jr, Hepatology1997; Zeuzem S, NEJM 2000; PoynardT, Lancet 1998; McHutchisonJG, NEJM 1998; Lindsay KL, Hepatology 2001; Fried MW, NEJM 2002; MannsMP, Lancet 2001; Jacobson IM, NEJM 2011; Sherman KE, NEJM 2011; Zeuzem S, NEJM 2011; PoordadF, NEJM 2011; Bacon BR, NEJM 2011.

slide46

Hemos recorrido un largo camino

en Hepatitis Crónica C

  • Un nuevo escenario se abre en el manejo de la hepatitis C
  • La incorporación de inhibidores de proteasa al tratamiento de los pacientes
  • con genotipo 1 optimizará la erradicación viral y abrirá la posibilidad de
  • tratamientos más cortos
  • Pero nos enfrentará a más efectos adversos y la posibilidad de resistencia.
  • Se acompañará de un incremento significativo en los costos.
slide47

Hacia un tratamiento ideal “a medida”

  • Mayor efectividad
  • Menor tiempo de tratamiento
  • Menos costoso
  • Menos efectos adversos
  • Mejor tolerancia
  • Libre de Interferón

El objetivo del tratamiento ideal aún no ha sido cumplido

slide48

Hacia donde vamos?

  • Incorporación de nuevas moléculas
  • Regímenes libres de interferón
  • Tratamientos combinados, atacando simultáneamente
  • diversos pasos del ciclo de replicación viral

Objetivo Final:

La curación definitiva de la enfermedad por HCV

slide51

we identified previously known major resistant mutations, including a recently reported mutation V55A. In addition, a novel mutation V158I was identified, and we further confirmed its resistance to boceprevir in protease enzyme and replicon assay. We also extended the approach to analyze potential interactions between individual mutations and identified three pairs of correlated changes. Our data suggests that selection pressure-based analysis and correlation mapping could provide useful tools to analyze large amount of sequencing data from clinical samples and to identify new drug resistance mutations as well as their linkage and correlations.

Qiu P, Sanfiorenzo V, Curry S, Guo Z, Liu S, Skelton A, Xia E, Cullen C, Ralston R, Greene J, Tong X - Nucleic Acids Res. (2009)