Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

1. Disciplina de Gastroenterologia Departamento de PediatriaEscola Paulista de MedicinaUniversidade Federal de São Paulo Linfangiectasia Intestinal: diagnóstico e tratamento Marcela Lie Kawasaki Residente de 3° Ano

2. Introdução • Linfangiectasia intestinal primária é uma enteropatia perdedora de proteínas congênita e rara • É caracterizada pela malformação nos canais linfáticos levando à dilatação dos vasos linfáticos da mucosa e submucosa principalmente do intestino delgado, resultando no vazamento da linfa para o lúmen intestinal sendo responsável pelo edema, linfocitopenia, hipoalbuminemia e hipogamaglobulinemia Current treatment options in gastroenterology (2004) 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5 JPGN (2010); vol 50, n° 0

3. Introdução • Linfangiectasia intestinal secundária é uma Síndrome clínica similar, mas é causada por outras doenças que danificam ou obstruem os vasos linfáticos intestinais • Os distúrbios incluem malignidade, fibrose retroperitoneal, pancreatite aguda, pericardite constritiva, doença do miocárdio, trauma, doença de Behcet intestinal, sarcoidose, doença de Crohn, Síndrome de Budd Chiari, doença de Whipple • O tratamanto destes casos é dirigido à causa subjacente ao dano linfático Indian J Surg (march-april 2010), 72:149-151 Orphanet Journal of rare Diseases 2008, 3:5

4. Introdução • Linfangiectasia intestinal (LI) pode ser generalizada ou localizada, dependendo do local do bloqueio da drenagem linfática • A localização mais comum é no mesentério, seguido pelo omento, mesocólon, retroperitônio; no intestino delgado e apêndice são mais raros • O envolvimento de órgãos abdominais é raro e representa 1,6% dos casos Indian J Surg (march-april 2010), 72:149-151

5. Introdução • Em 1961, Waldmann e col. descreveram os primeiros 18 casos da "Hipoproteinemia hipercatabólica idiopática“, também chamada de Linfangiectasia Intestinal. Estes pacientes apresentavam edema associado à hipoproteinemia com baixos níveis de albumina e gamaglobulina • A etiologia da linfangiectasia intestinal ainda é desconhecida • Forma familiar da doença é rara, mas as anomalias genéticas ainda devem ser estudadas Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

6. Quadro clínico • Edema periférico é a principal característica clínica (95%). O grau pode ser variável, de leve a intenso, geralmente simétrico, incluindo a face e a genitália externa • Moderados derrames cavitários (derrame pleural, pericardite, ascite quilosa) são comuns e potencialmente fatais • Anasarca raramente pode ocorrer durante todo o curso da doença Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

7. Jornal Português de Gastroenterologia (janeiro/fevereiro 2010); vol 17

8. Quadro clínico • O edema ocorre devido a baixa pressão oncótica, resultante da hipoalbuminemia • A suspeita diagnóstica pode ser feita durante a gestação ou ao nascimento, com base em imagens de ultrassonografia, que pode detectar ascite fetal ou linfedema inferior • Em crianças, o diagnóstico geralmente é feito antes dos 3 anos de idade e pode ter como sintomas, fadiga, dor abdominal, náusea, vômito, perda de peso, déficit pondero estatural. Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5 J Clin Gastroenterol, jan 2010, vol 44

9. Quadro clínico • A má absorção pode causar deficiência de vitaminas lipossolúveis e hipocalcemia levando à convulsão • Linfedema é localizado principalmente nos membros inferiores (pé, tornozelo, panturrilha, coxa raramente) e geralmente é bilateral. O envolvimento dos membros superiores (mão e antebraço), mamas e genitália externa também pode estar presente • Diarréia moderada e descontínua é o principal sintoma digestivo Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5 Ann Diagn Paediatr Pathol (1998) 2:31-35

10. Quadro clínico • Esteatorréia • Hemorragia digestiva alta ou baixa, leve ou maciça • Pode ocorrer má absorção se grandes segmentos do intestino delgado estiverem envolvidos Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

11. Quadro clínico • Íleo mecânico causado pelo edema intestinal que leva ao espessamento da parede e diminuição do lúmen pode ocorrer • Anemia por deficiência de Ferro é secundária aperda crônica de sangue pelas múltiplas úlceras não específicas no intestino delgado • Eritema migratório necrolítico pode ser visto Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

12. Quadro clínico • Síndrome hemolítico-urêmica recorrente • Osteomalácia resultante da deficiência de vitamina D • Cegueira pelo edema de mácula, o qual é reversível • Hipoplasia do esmalte dentário permanente e gengivite podem ocorrer secundários à linfocitopenia, hipoproteinemia e hipocalcemia Orphanet Journal of rare Diseases (2008); 3:5 International J of Paediatric Dentistry (2005); 15:380-384

13. Quadro clínico • Uma apresentação mais aguda da doença, com sinais e sintomas que mimetizam a apendicite aguda também tem sido descrita • Uma associação com doença celíaca tem sido relatada em crianças • Ao exame físico, o paciente pode apresentar uma massa abdominal no epigástrio que corresponde ao edema intestinal Int J Colorect Dis (1996); 11:198-199

15. Diagnóstico • O diagnóstico é confirmado pelos achados endoscópicos e pela histologia • As características da LI vistas à macroscopia são: vilosidades distorcidas com pontos leitosos amarelados, nódulos esbranquiçados na mucosa e submucosa • A densidade da linfangiectasia é variável e o tamanho varia de milímetros à centímetros Digestive Endoscopy (2006); 18:141-143

16. Diagnóstico • A Endoscopia pode revelar um resultado falso negativo quando a lesão intestinal é focal ou segmentar. Porisso é importante realizar múltiplas biópsias do intestino. Nesses casos, a cápsula endoscópica tem a vantagem de detectar a LI, definir sua localização, assim como medir sua extensão Digestive Endoscopy (2006); 18:141-143

17. Diagnóstico • Gupta e col., em 2005, na Índia, demonstraram que a cápsula endoscópica tem-se mostrado superior à endoscopia convencional para o diagnóstico de LI pois é um exame não invasivo, com melhor técnica de imagem para avaliação das lesões do intestino delgado • Neste estudo foram incluídos 215 pacientes adultos, sendo realizada endoscopia por cápsula em todos. As indicações para a realização da endoscopia foram sangramento gastrointestinal (64%), diarréia crônica (24%) e dor abdominal crônica (12%) Digestive Endoscopy (2006); 18:141-143

18. Diagnóstico • Teve como resultado, presença de LI em apenas cinco pacientes (2,3%) • A endoscopia convencional foi normal em quatro deles. Já a cápsula endoscópica mostrou alterações características da LI em todos os pacientes

19. Cápsula endoscópica com mucosa esbranquiçada e presença de sangue escuro na mucosa jejunal sugestivos de linfangiectasia Digestive Endoscopy (2006); 18:141-143

20. Cápsula endoscópica mostrando mucosa do jejuno edemaciada e vilosidades esbranquiçadas Digestive Endoscopy (2006); 18:141-143

21. Diagnóstico • Alterações histológicas no duodeno, jejuno e íleo: • Presença de suco lácteo • Dilatação dos vasos linfáticos da mucosa, submucosa e serosa com células policlonais normais no plasma • Os vasos linfáticos podem estar dilatados em muitas vilosidades • Edema da mucosa • Não há relatos atrofia vilositária e nem microorganismos nas biópsias Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

22. Biópsia duodenal: dilatação importante dos ductos linfáticos

23. Diagnóstico Exames Complementares • Alterações laboratoriais: • são alterações indiretas que sugerem o diagnóstico de LI • hipoproteinemia (hipoalbuminemia e hipogamaglobulinemia com níveis baixos de IgG, IgA e IgM) • linfocitopenia • elevação de alfa1- antitripsina fecal indicando perda de proteína pelo intestino • testes funcionais de absorção, como por exemplo, D-xilose são normais na LI Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

24. DiagnósticoExames Complementares • Cintilografia marcada com albumina (99m Tc-HAS) • pode mostrar uma acentuação significativa no intestino, o que indica perda da proteína na região • o exame deve ser feito por 24h para detectar a perda protéica pelo intestino, pois pode ser intermitente • tem alta sensibilidade • é capaz de identificar o local da perda protéica (intestino delgado ou grosso, estômago) • O método da α1-antitripsina substituiu a cintilografia, pois esta é mais cara e menos disponível Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

25. J Gastroenterol 2001; 36:129–132

26. DiagnósticoExames Complementares 2) Ultrassonografia de abdome - pode mostrar dilatação do intestino, espessamento difuso das paredes e edema mesentérico grave e, em alguns casos, ascite Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

27. DiagnósticoExames Complementares 3) Tomografia de abdome com contraste • os achados são semelhantes em adultos e crianças • normalmente há nodularidade, edema e espessamento da parede do intestino delgado, que são consequências dos vasos linfáticos dilatados dentro das vilosidades, juntamente com algum grau de dilatação do intestino delgado, em alguns casos, um sinal de "halo", devido ao edema • pode ser útil para demonstrar características patológicas e da distribuição anatômica do envolvimento Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5 J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 33, No. 4, October 2001

28. DiagnósticoExames Complementares 4) Linfocintilografia • A linfocintilografia é uma ferramenta eficaz para identificar árvore linfática anormal no membro superior ou inferior e também para confirmar linfedema, quando as imagens do membro são anormais • No linfedema, a captação de isótopos mostra ausência de linfonodos visíveis que indica uma obliteração dos linfáticos periféricos ou vasos linfáticos incapacitantes para o transporte da linfa até o membro através de vasos linfáticos incompetente Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

29. DiagnósticoExames Complementares - Enxofre e albumina coloidal são os dois isótopos usados atualmente na linfocintilografia do membro - atualmente, a linfocintilografia não é um exame de rotinae metodologia útil para o diagnóstico de LI

30. DiagnósticoExames Complementares 5) Alteração imunológica • Há anormalidades imunológicas envolvendo ambas as linhagens de células B e T do sistema imunológico • O defeito das células B caracteriza-se por baixo nível de imunoglobulina (IgG, IgA e IgM) e as respostas diminuídas dos anticorpos • O defeito das células T é caracterizada por linfocitopenia,rejeição prolongada do enxerto de pele e resposta proliferativa comprometida, in vitro, de vários estimulantes (anti-D3, anti- CD28). Além disso, no sangue periférico são vistos contagens muito baixas de CD4 + células T, especialmente, CD45RA+ CD62L+, enquanto que as células de memória CD45R+, estão apenas moderadamente abaixo do normal. Células CD8, CD45RA + e CD45RO + estão moderadamente abaixo do normal Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

31. Complicações • Transformação maligna • Apenas alguns linfomas associados à LI foram relatados • No estudo de Waldmann e col., em 1972, encontrou-se que de um total de 50 pacientes com LI, três tiveram linfomas malignos, que surgiram 3-25 anos após o diagnóstico • Alguns linfomas estiveram confinados ao trato gastrointestinal (estômago, jejuno, duodeno, íleo), ou seja, locais envolvidos pela LI, enquanto que em outros pacientes a localização era extraintestinal (retroperitônio, mediastino, osso) • Nos estudos histológicos e imunológicos, apenas os linfomas de células B (células grandes, pequenas células, centroblástico, imunoblastos) foram encontrados • A Quimioterapia conseguiu a regressão da enteropatia em apenas dois desses casos anteriores Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5 Imunodeficiency disease and malignancy (1972), 77:605-628

32. Complicações • Verrugas cutâneas - associada a imunodeficiência primária ou ao linfoma • Infecção - embora os pacientes tenham hipogamaglobulinemia moderada à gravee linfocitopenia, o risco de infecção bacteriana não é significativamente elevado e as infecções oportunistas são incomuns • Transformação gelatinosa da medula óssea - é um transtorno raro caracterizada pela substituiçãode células hematopoiéticas e adipócitos por material amorfo extracelular composto de mucopolissacarídeos ácidos Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

33. Tratamento • O objetivo do tratamento é manter o nível de proteína plasmática necessário para preservar o volume intravascular e diminuir o volume extravascular e para reduzir a perda entérica de proteínas • Outro objetivo seria o de diminuir a perda de imunoglobulinas e linfócitos para normalizar o sistema imune humoral e celular com consequente diminuição das infecções e do desenvolvimento de doenças malignas J Gastroenterol (2001); 36: 137-137

34. Tratamento • Dieta com baixo teor de gordura + dieta hiperprotéica e suplementação de triglicérides de cadeia média (TCM) - É provável que a ausência de gordura na dieta previna o ingurgitamento dos vasos linfáticos intestinaiscom o quilo, o que impede sua ruptura e consequente perda de proteína e de células T • TCM são absorvidos diretamente na circulação venosa portal e assim fornecem nutrientes da gordura e evitam o ingurgitamento dos vasos linfáticos • Depois de algumas semanas deste tratamento, pode ocorrer a normalização do exames clínico e laboratorial (níveis de albuminemia, imunoglobulinas e linfócitos) Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

35. Tratamento 1) Dieta com baixo teor de gordura + dieta hiperprotéica e suplementação de triglicérides de cadeia média (TCM) - Pacientes que não respondem à dieta descrita, a terapia nutricional enteral (elementar, semi-elementar e dietas poliméricas) pode ser necessária • Em alguns casos muito graves, deve ser prescrita nutrição parenteral total • A necessidade de controle dietético parece ser permanente, porque os resultados clínicos e bioquímicos reaparecem após a retirada da dieta com baixo teor de gordura e TCM Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

36. Tratamento • Dieta com baixo teor de gordura + dieta hiperprotéica e suplementação de triglicérides de cadeia média (TCM) • A monitoração da doença baseia-se sobre a sua manifestação clínica predominante, o edema • As análises laboratoriais (albuminemia, contagem de linfócitos, níveis de imunoglobulina) são obrigatórios quando o edema do membro inferior torna-se importante - A dose do TCM é de 15 cm³ via oral 3x/dia. Pode ser misturado com outros alimentos. É contra indicado na encefalopatia hepática Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

37. Estudo retrospectivo incluindo 9 pacientes adultos, com diagnóstico de linfangiectasia intestinal primária, entre 1985 e 2000 Digestive Diseases and Sciences, vol 50, august 2005, pp. 1467-1470

38. Os parâmetros abaixo foram avaliados após 6 semanas da introdução das dietas Digestive Diseases and Sciences, vol 50, august 2005, pp. 1467-1470

39. Tratamento • Ácido tranexâmico (antiplasmina) • Alguns autores relataram que os pacientes responderam a antiplasmina (1 g, 3x/dia) mas estas respostas foram heterogêneas com atenuação da doença • Na LI ocorre aumento da atividade fibrinolítica da mucosa intestinal aumentando a permeabilidade linfática às proteínas. Há casos em que o tratamento com antiplasmina resulta na redução importante da permeabilidade linfática • Em alguns casos, os linfócitos T e imunoglobulinas normalizaram com essa terapia Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5 J Gastroenterol (2001); 36: 137-137

40. Tratamento 2) Ácido tranexâmico (antiplasmina) - Além disso, a terapia resultou no desaparecimento das lesões observadas no duodeno - Contra indicações: coagulação intravascular disseminada, hemorragia subaracnóide, hipersensibilidade, déficit na visão de cores Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

41. Tratamento 3) Octreotide • Em 1998, Ballinger e Farthing relataram a eficácia do octreotide em um adolescente de 13 anos com linfangiectasia intestinal • O octreotide é um análogo sintético da somatostatina de longa duração e tem mostrado bons resultados em casos que não respondem a outros tratamentos Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

42. Tratamento 3) Octreotide • Até o momento, poucas publicações têm apoiado a participação de octreotide no tratamento • O mecanismo de ação do análogo da somatostatina no trato gastrointestinal permanece obscura, mas acredita-se que promove vasoconstrição esplâncnica, diminuição do trânsito intestinal e inibição da absorção de triglicérides

43. Tratamento 3) Octreotide • Dose de 150-200 μg, duas vezes ao dia, subcutâneo • Pode levar a melhora clínica, bioquímica e histológica • Octreotide pode ser útil em combinação com uma dieta de baixo teor de gordura • Efeitos colaterais: náuseas, cólica abdominal, diarréia, flatulência, hiperglicemia, retardo no crescimento, cálculo biliar, pancreatite Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

44. Primary Intestinal Lymphangiectasia in Children:Is Octreotide an Effective and Safe Option inthe Treatment?Sinan Sari, Zeren Baris, and Buket DalgicGazi University, Ankara, Turkey • Estudo realizado entre 1999 e 2008 para avaliar a eficácia do octreotide como tratamento da LI • 13 pacientes com LI primária • Tratamento com octreotide, subcutâneo, 15 a 20 μg/kg 2x/dia, variou de 3 a 37 meses • Realizada uma segunda EDA em 3 pacientes após 18-24 meses. À macroscopia houve persistências das características em todos os casos e à microscopia revelou mucosa duodenal normal em um paciente

45. Primary Intestinal Lymphangiectasia in Children:Is Octreotide an Effective and Safe Option inthe Treatment?Sinan Sari, Zeren Baris, and Buket DalgicGazi University, Ankara, TurkeyJPGN Volume 50, Number 00, Month 2010 • Houve diminuição da perda de proteína nas fezes em todos os pacientes • Albumina sérica normalizou em 3 pacientes • Foi observado pancreatite como efeito adverso em apenas um paciente após uso de octreotide por 37 meses

46. Tratamento 4) Cirurgia • ressecção do intestino delgado é útil nos casos raros em que a LI é segmentar e localizada (duodeno) e paliativo nos casos graves • pode ser realizada uma derivação peritônio venoso para diminuir a ascite maciça • derrame pleural recorrente e/ou volumoso pode levar a pleurectomia cirúrgica unilateral ou bilateral ou pleurodese com talco Current Treatment options in gastroenterology (2004); 7:3-6 Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

47. Tratamento 5) Corticosteróides - Os esteróides foram prescritos para pacientes com linfangiectasia intestinal secundária à doença inflamatória com eficácia variável e também para o lúpus eritematoso sistêmico em pacientes com enteropatia perdedora de proteínas Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5

48. Tratamento 6) Infusão de albumina • É um tratamento sintomático proposto para pacientes com derrame seroso importante ou edema de membros inferiores desconfortável • Suplementação de albumina intravenosa pode ser útil para reduzir o edema e diminuir a albuminemia, mas sua eficácia é transitória, resultante do vazamento de linfa persistente no lúmen intestinal Orphanet Journal of rare Diseases (2008), 3:5