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Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento

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Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento - PowerPoint PPT Presentation


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Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento. Sabrina Bortolin Nery Especializanda de 2 º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo. Galactosemia. Galactosemia. Definição

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Presentation Transcript
galactosemia e frutosemia diagn stico e tratamento

Galactosemia e FrutosemiaDiagnóstico e Tratamento

Sabrina Bortolin Nery

Especializanda de 2º Ano

Disciplina de Gastroenterologia

Departamento de Pediatria

Escola Paulista de Medicina

Universidade Federal de São Paulo

galactosemia1
Galactosemia
  • Definição

Trata-se de um erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário, que utiliza o fenótipo clínico das doenças e as dividem em três grandes grupos.

http://www.unifesp.br/centros/creim

slide4

Classificação clínica das doenças hereditárias

http://www.unifesp.br/centros/creim

galactosemia2
Galactosemia
  • A galactosemia clássica, galactosemia por deficiência de GALT ou galactosemia tipo I, é uma doença autossômica recessiva do metabolismo da galactose causada pela deficiência da galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT), enzima responsável pela conversão de galactose-1-fosfato em galactose-1-fosfato uridil-transferase, na via de Leloir no metabolismo humano.

Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

galactosemia3
Galactosemia

Outras duas deficiências enzimáticas na via de Leloir causam galactosemia, ambas com padrão autossômico recessivo. São elas a deficiência de galactoquinase (GALK), e a deficiência de uridinl-difosfato galactose-4-epimerase (GALE).

Convencionou-se, portanto, nomear a galactosemia de acordo com sua etiologia: galactosemia por deficiência de GALT, galactosemia por deficiência de GALK e galactosemia por deficiência de GALE, sendo a primeira a forma mais comum.

Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

slide7

Via de Leilor

Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem. 2005.

galactosemia tipo i galt
Galactosemia Tipo I - GALT
  • A incidência da galactosemia clássica na Holanda é de 1:33000, com cerca de 6 casos novos por ano.
  • Na população caucasiana a incidência é de 1:40000 – 60000, e na população japonesa é de 1:1000000.
  • Nos EUA a incidência varia de 1:30000 a 1:60000 nascido vivos .
  • O gene responsável pela codificação da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT) encontra-se no cromossomo 9 p 13, e já foram mapeados mais de 200 mutações no gene em questão.

Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006.

Mohamed Jama e col. J Mol Diagn. 2007.

Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

Hidetetsu Hirokawa1 e col. Eur J Hum Genet 1999.

slide9

Representação da GALT proveniente da E. coli

Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

galactosemia tipo i galt1
Galactosemia Tipo I - GALT

As seis mutações mais comuns responsáveis por 80% dos casos de galactosemia clássica são:

  • p.Q188R (c.563 A>G)
  • p.S135L (c.404 C>T)
  • p.K285N (c.855 G>T)
  • p.L195P (c.584 T>C)
  • p.T138M (c.413 C>T)
  • p.Y209C (c.626 A>G)

A sétima mutação, IVS2-2 A>G (c.253-2 A>G), foi encontrada na população hispânica.

Mohamed Jama e col, J Mol Diagn. 2007.

galactosemia tipo i galt2
Galactosemia Tipo I - GALT
  • Sinais e sintomas mais freqüentes aparecem no período neonatal:
  • Baixo ganho pondero-estatural
  • Dificuldades alimentares
  • Vômitos e diarréia
  • Icterícia – hiperbilirrubinemia conjugada prolongada
  • Catarata
  • Letargia e hipotonia
  • Hepatomegalia e esplenomegalia
  • Encefalopatia
  • Fontanela ampla
  • Sangramento ou hematomas
  • Melhora clínica à administração de fluidos intravenosos

J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002.

galactosemia tipo i galt3
Galactosemia Tipo I - GALT

J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

galactosemia tipo i galt4
Galactosemia Tipo I - GALT
  • Seqüelas neurológicas:
  • Edema cerebral difuso
  • Fontanela anterior ampla
  • Alterações cognitivas
  • Alteração na fala
  • Ataxia e tremores
  • Crise convulsiva

Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

galactosemia tipo ii galk
Galactosemia Tipo II - GALK
  • A enzima galactoquinase (GALK), cuja deficiência é responsável pela expressão da galactosemia tipo II, é codificada pelo cromossomo 17q24.
  • Existem cerca de 20 mutações conhecidas que levam ao aparecimento da galactosemia tipo II, incluindo substituição de bases, deleção de bases e grandes deleções.
  • O quadro clínico é menos agressivo quando comparado aos tipos I e III, sendo que catarata bilateral precoce é a principal manifestação clínica, surgindo antes da quarta semana de vida.

Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem.2005.

Celia I e col. Pediatrics 2006.

slide15

Representação da GALK proveniente da E. coli

Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

galactosemia tipo iii gale
Galactosemia Tipo III - GALE
  • A deficiência de uridil-difosfato galactose-4-epimerase (GALE), responsável pelo aparecimento da galactosemia tipo III ou por deficiência de GALE, é uma doença autossômica recessiva localizada no gene 1p36.
  • Inicialmente foi descrita por Gitzelmann como uma doença benigna cujo prejuízo era restrito à circulação das células vermelhas e brancas do sangue, chamada de forma periférica.

Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006.

Celia I e col. Pediatrics 2006.

galactosemia tipo iii gale1
Galactosemia Tipo III - GALE
  • Em 1981, Holton e cols. aventaram a hipótese de que a galactosemia por deficiência de GALE era uma condição binária que apresentava-se com uma forma periférica, cuja incidência variava de 1:6700 a 1:60000, e uma forma generalizada grave, extremamente rara, apresentando-se com ADNPM, hipotonia, baixo ganho pondero estatural e perda auditiva neurosensorial.
  • Essa teoria binária manteve-se até a década de 90, quando grupos da Europa e dos EUA relataram pacientes que apresentavam alterações nas células sanguíneas associadas a catarata e deficiência cognitiva.

Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006.

Celia I e col. Pediatrics 2006.

slide18

Representação da GALE proveniente da E. coli

Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

diagn stico
Diagnóstico
  • Sinais e sintomas sugestivos de galactosemia são: dificuldades alimentares, icterícia (hiperbilirrubinemia conjugada prolongada), hepatomegalia, esplenomegalia, baixo ganho pondero-estatural, vômitos e diarréia, letargia e hipotonia, catarata, sepse (principalmente por Escherichia coli) e melhora clínica com a administração de fluídos intravenosos (pausa alimentar).

Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002.

J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

diagn stico1
Diagnóstico
  • Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo:
  • Hemograma
  • Transaminases séricas
  • Coagulograma
  • Proteínas totais e frações
  • Uréia e creatinina
  • Sódio, potássio e cloro
  • Gasometria venosa
  • Glicemia
  • Colesterol total e frações
  • Triglicérides
  • Ácido úrico
  • Lactato, piruvato e amônia
  • Urina I

J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

http://www.unifesp.br/centros/creim

diagn stico2
Diagnóstico
  • Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (galactosúria).
  • Cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos e dosagem de ácidos orgânicos.
  • Teste genético – identificação das mutações mais comuns como a Q188R e a S135L na galactosemia clássica.

http://www.unifesp.br/centros/creim

Howard Henderson e col. BMC Pediatr2002.

diagn stico3
Diagnóstico
  • Teste de Rastreamento em recém nascidos:
  • É baseado na análise quantitativa estimada de galactose, galactose 1 fosfato e deficiência da enzima GALT.
  • O Recém Nascido deve estar em uso de aleitamento materno ou fórmula que contenha galactose.
  • Detecta apenas a galactose tipo I.
  • O teste é realizado através da análise de eritrócitos do sangue e pode apresentar resultado falso negativo se a criança recebeu transfusão sanguínea nos últimos 3 meses.
  • Se negativo, deve ser completado com as análises quantitativas das enzimas GALK e GALE.

Celia I e col. Pediatrics 2006.

tratamento
Tratamento
  • Crianças com suspeita de galactosemia devem ser alimentadas com dieta isenta de galactose até a confirmação diagnóstica.
  • Exclusão de leite e derivados da dieta deve ser definitiva, pois sua ingestão pode levar á intoxicação aguda.
  • Deve-se realizar suplementação de cálcio.
  • Controle da densidade mineral óssea por DMO após os 6 anos de idade.
  • Monitorização do desenvolvimento puberal especialmente nas meninas – hipogonadismo hipergonadotrófico – falha ovariana primária acarreta menopausa precoce.
  • Dosagem de galactose 1-fosfato nos eritrócitos é o método mais comum para avaliar a transgressão da dieta.

Celia I e col. Pediatrics 2006.

Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

M Rubio-Gozalbo e col. Arch Dis Child. 2002

tratamento1
Tratamento
  • Medidas terapêuticas durante a crise de intoxicação aguda ou de descompensação metabólica:
  • Fototerapia para a hiperbilirrubinemia nos Recém Nascidos.
  • Aplicação de Vitamina K se ocorrer coagulopatia.
  • Introdução de antibioticoterapia de amplo espectro na sepse.
  • Hidratação intra-venosa.
  • Plasma fresco congelado caso seja necessário.

Celia I e col. Pediatrics 2006.

Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

tratamento2
Tratamento
  • Fórmula infantil à base da proteína da soja:
  • Alternativa relativamente segura como fonte única de alimentação em lactentes que necessitam de dietas de exclusão do leite materno e de fórmulas à base de proteína do leite de vaca, aceita pelo FDA.
  • Indicada como alternativa nutricional em lactentes com galactosemia pela Sociedade Americana de Pediatria.
  • Atualmente não existem evidências conclusivas a respeito de efeitos nocivos do uso da isoflavona a longo prazo.

Russell J. Merritt e col. J. Nutr. 2004.

frutosemia1
Frutosemia
  • Trata-se de erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário.
  • As anormalidades no metabolismo da frutose foram inicialmente descritas em um paciente diabético, em 1876, por Czapek e Zimmer.
  • Desde então, 6 condições são consideradas como causadoras de deficiência no metabolismo da frutose, a sasber: deficiência de frutoquinase, deficiência de aldolase A e B, deficiência de frutose 1,6 difosfatase, deficiência de gliceratoquinase, e má absorção de frutose.

http://www.unifesp.br/centros/creim

Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

frutosemia2
Frutosemia
  • A intolerância hereditária à frutose é uma doença metabólica autossômica recessiva causada pela deficiência da frutose difosfato aldolase ou aldolase B.
  • A isoforma B da enzima aldolase é essencial para o metabolismo da frutose no fígado, rins e intestino.
  • A incidência da intolerância hereditária à frutose é de 1:20000 nascido vivos.

J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002.

frutosemia3
Frutosemia
  • Desde que o gene responsável pela codificação da enzima aldolase B (ALDOB) foi identificado em diferentes alelos, ao menos 22 mutações foram descritas até o presente momento.
  • A três mutações mais comuns, responsáveis por 80% dos casos de intolerância hereditária à frutose são A149P, A174D e N334K, sendo que a primeira é responsável por 50% dos casos.

J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

slide30

Metabolismo da frutose

O metabolismo da frutose em indivíduos normais:

A enzima aldolase B catalisa a clivagem reversível da frutose-1-fosfato na enzima frutose-1,6-difosfato que atua diretamente na via glicogênica – gliconeogênica.

A seta pontilhada indica 3 pontos de interrupção no metabolismo da frutose encontrados na deficiência da aldolase B.

Manir Ali e col, J Med Genet 1998.

frutosemia4
Frutosemia
  • Manifestações clínicas precoces:
  • Irritabilidade
  • Letargia
  • Recusa alimentar
  • Vômitos Após ingestão de frutose,
  • Dor abdominal sorbitol ou sucrose
  • Hipoglicemia
  • Convulsão
  • Coma

J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999.

Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

frutosemia5
Frutosemia
  • Manifestações clínicas da síndrome da toxicidade crônica:
  • Falha no crescimento
  • Hipoglicemia sintomática – tremores e crises convulsivas
  • Icterícia
  • Coagulopatia
  • Doença hepática progressiva - cirrose
  • Acidose metabólica
  • Tubulopatia renal proximal
  • Insuficiência renal crônica

J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999.

Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

frutosemia6
Frutosemia
  • Após a descompensação causada pela ingestão da frutose, em geral, as crianças desenvolvem um padrão de comportamento protetor chamado Pavlov.

Acentuada aversão permanente a alimentos responsáveis pelos sintomas abdominais: doces, frutas e alguns legumes.

  • Ingestão persistente da frutose pode levar à síndrome da toxicidade crônica.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

diagn stico4
Diagnóstico
  • História clínica, sinais e sintomas que favorecem a suspeita diagnóstica:
  • Ausência de sintomas durante o aleitamento materno exclusivo
  • Início dos sintomas com a introdução da alimentação complementar em especial frutas e doces
  • Aversão alimentar a frutas, doces e legumes
  • Hipoglicemia sintomática, acidose metabólica e icterícia recorrentes
  • Déficit de crescimento associado a alteração hepática e renal
  • História familiar

J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999.

Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000.

diagn stico5
Diagnóstico
  • Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo:
  • Hemograma
  • Transaminases séricas
  • Coagulograma
  • Proteínas totais e frações
  • Uréia e creatinina
  • Sódio, potássio, fósforo, magnésio e cloro
  • Gasometria venosa
  • Glicemia
  • Colesterol total e frações
  • Triglicérides
  • Ácido úrico
  • Lactato, piruvato e amônia séricos
  • Urina I

J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

diagn stico6
Diagnóstico
  • Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (frutosúria e hiperaminoacidúria).
  • Teste sanguíneo de tolerância à frutose (200 mg / Kg) – Pode resultar em hipoglicemia grave !!!
  • Teste de frutose no ar expirado.

Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000.

C L James e col. J Med Genet 1996.

diagn stico7
Diagnóstico
  • Biópsia hepática ou intestinal: análise quantitativa da atividade da frutose – 1 – fosfato aldolase e da frutose – 1,6 – bifosfato aldolase:

A histologia hepática apresenta-se com fibrose periportal e alteração intralobular com perda dos hepatócitos até sinais de cirrose hepática.

  • Teste genético: reconhecimento das principais mutações genéticas responsáveis pela frutosemia (A149P, A174D e N334K).

Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000.

C L James e col. J Med Genet 1996.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

tratamento3
Tratamento
  • Se identificada e tratada precocemente, antes que ocorra dano permanente, a frutosemia é compatível com qualidade e expectativa de vida normais.
  • Durante a descompensação aguda:
  • garantir suporte respiratório e cardiovascular
  • corrigir a hipoglicemia com a administração de galactose
  • corrigir os distúrbios hidroeletrolíticos em especial a hipofosfatemia.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

tratamento4
Tratamento
  • Retirada de todas as fontes de frutose da dieta com acompanhamento nutricional especializado:
  • Nozes, legumes, frutas e mel (frutose).
  • Açúcar proveniente da cana-de-açúcar e da beterraba (sacarose).
  • Dietas para diabéticos contendo sorbitol e poliol (convertidos em frutose pela sorbitol desidrogenase na mucosa intestinal).
  • A sacarose e o sorbitol são amplamente utilizados como excipientes de diversos medicamentos com o intuito de tornar o gosto dos mesmos mais palatáveis.

Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

tratamento5
Tratamento
  • Atualmente o transplante hepático é considerado uma opção terapêutica nas doenças metabólicas que evoluem ou não com cirrose hepática.
  • A sobrevida em 5 anos das crianças transplantadas varia de 73 a 87 %, e, as transplantadas em conseqüência de doenças metabólicas apresentam valores ainda maiores.
  • Em algumas doenças metabólicas, como a frutosemia, onde ocorre perda progressiva da função hepática e, eventualmente, cirrose e insuficiência hepática, o transplante pode se tornar a única terapia capaz de mudar o prognóstico da doença.

Yuk K. Sze e col. Transplantation 2009.