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UE5 – Essais précliniques et cliniques des médicaments ; Métiers du médicament La Pharmacovigilance des agences d’enregistrement. Carmen KREFT-JAIS Département de la surveillance des risques, du bon usage et de l’information sur les médicaments Pharmacovigilance. 3 avril 2007.

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UE5 – Essais précliniques et cliniques des médicaments ; Métiers du médicamentLa Pharmacovigilancedes agences d’enregistrement

Carmen KREFT-JAIS

Département de la surveillance des risques,

du bon usage et de l’information sur les médicaments

Pharmacovigilance

3 avril 2007

introduction la pharmacovigilance pourquoi
IntroductionLa pharmacovigilance : Pourquoi ?
  • Quelle que soit la qualité des études ayant précédé la mise sur le marché d’un nouveau médicament, celles-ci ne permettent pas d’établir avec certitude sa sécurité d’emploi.
  • Au moment de la mise sur le marché, on a :
    • Résultats des études expérimentales chez l’animal
    • Des études cliniques portant sur un nombre limité de patients
    • Des études cliniques sur des périodes courtes dans le temps

Il est probable que seuls les évènements indésirables les plus fréquents aient été identifiés lors des essais.

  • On connaît peu de choses sur la sécurité d’emploi du médicament dans les conditions « normales » d ’utilisation.
introduction la pharmacovigilance pourquoi1
IntroductionLa pharmacovigilance : Pourquoi ?

Après avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), le médicament doit donc faire l’objet d’une surveillance permanente afin :

  • de déceler la survenue éventuelle d’effets indésirables,
  • de réévaluer le rapport bénéfice / risque du médicament

permettant ainsi aux autorités sanitaires et aux laboratoires pharmaceutiques de prendre toutes les mesures nécessaires pour rendre son utilisation la plus sûre possible.

la pharmacovigilance d finition 1 2
La pharmacovigilanceDéfinition (1/2)

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet

indésirable résultant de l’utilisation des médicament et produits

à usage humain.

(Art.R.5121-150 du Code de la Santé Publique)

la pharmacovigilance d finition 2 2
La pharmacovigilanceDéfinition (2/2)

La pharmacovigilance :

Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments mis sur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré (Bonnes pratiques de PV)

Elle comprend :

  • le signalement des effets indésirables et le recueil des informations les concernant ;
  • l’enregistrement, l’évaluation, l’exploitationde ces informations dans un but de PRÉVENTION ;
  • la réalisation d'études ou de travaux concernant la SECURITÉ D'EMPLOI des médicaments ;
  • La mise en place d’actions : modification(s) des informations destinées aux professionnels de santé et aux patients, suspension, retrait de l’AMM...
la pharmacovigilance caract ristiques du syst me
La pharmacovigilanceCaractéristiques du système
  • Centralisé pour les décisions et les échanges d ’informations
    • réception et évaluation des problèmes de pharmacovigilance émanant des laboratoires, des CRPV
    • communication sur le risque
  • Décentralisé pour le recueil d’information par le biais des 31 CRPV :
    • fondé sur notification spontanée
    • contact avec les professionnels de santé
  • Le fonctionnement de la pharmacovigilance en France est basée essentiellement surla notification spontanéedes effets indésirables médicamenteux et surles études de pharmaco-épidémiologie
la pharmacovigilance organisation de la pharmacovigilance
La pharmacovigilance Organisation de la pharmacovigilance

Ministère de la Santé

Autres pays

OMS

Afssaps

DECISION

EMEA

Commission Nationale de

Pharmacovigilance

  • Évaluation du risque.
  • Émission d’avis :
  • proposition de mesure(s).

Comité Technique de

Pharmacovigilance

  • Analyse des informations.
  • Pré-enquête de

Surveillance / Enquête.

Centres Régionaux de

Pharmacovigilance

  • Recueil des informations.
  • Imputabilité/Archivage.
  • Formation/Information.

Laboratoires

pharmaceutiques

Professionnels de santé

  • Notification spontanée des

effets indésirables.

la pharmacovigilance textes nationaux et europ ens
La pharmacovigilanceTextes nationaux et européens
  • La réglementation relative à la pharmacovigilance est en perpétuelle évolution :
  • Textes nationaux :
      • Visent à renforcer la veille sanitaire et le contrôle de la sécurité des produits destinés à l’homme
        • 2004 : nouveau décret relatif à la pharmacovigilance
        • 2005 : réactualisation des Bonnes Pratiques de pharmacovigilance
la pharmacovigilance textes nationaux et europ ens1
La pharmacovigilanceTextes nationaux et européens
  • Textes européens :
      • 2004 : 1 nouvelle Directive (applicable depuis le 30 octobre 2005 et en cours de transposition en droit français) et 1 nouveau Règlement applicable depuis le 20 novembre 2005 :
        • Risk management plan
        • Transparence
        • Echanges électroniques des observations
        • Déclarations patients, erreurs médicamenteuses …
      • 2006 : règlement CE N°1901/2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique
      • Volume 9 de Pharmacovigilance (recommandations touchant à tous les aspects de pharmacovigilance)
la pharmacovigilance d finition d un effet ind sirable
La pharmacovigilance Définition d’un effet indésirable

Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit

(Art.R.5121-153 du Code de la Santé Publique)

la pharmacovigilance obligations de d claration
La pharmacovigilance Obligations de déclaration
  • Qui doit notifier les effets indésirables ?

Laboratoires pharmaceutiques

Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme

  • Quels effets ?

Effets graves ou inattendus

Effets graves

Fiches CERFA

Fiches CIOMS

  • A qui ?

Centre régional de pharmacovigilance

Unité de pharmacovigilance de l ’Afssaps

la pharmacovigilance professionnels de sant
La pharmacovigilance Professionnels de santé

La pharmacovigilance repose sur l’OBLIGATION LEGALE

pour certains professionnels de santé de notifier à un CRPV

tout effet indésirable grave ou inattendu

(Art.R. 5121-170)

  • Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme qu’il ait prescrit ou non le médicament concerné
  • Tout pharmacien ayant délivré le médicament concerné
  • Tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le CRPV
la pharmacovigilance professionnels de sant1
La pharmacovigilanceProfessionnels de santé

NATURE DES EFFETS INDESIRABLES

A DECLARER OBLIGATOIREMENT

  • 1- EFFETS GRAVES (serious)
  • létal
  • ou susceptible de mettre la vie en danger
  • ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable
  • ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation
  • anomalie ou malformation congénitale.
  • 2- EFFETS INATTENDUS (unlisted)
  • Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux informations du RCP
la pharmacovigilance professionnels de sant2
La pharmacovigilance Professionnels de santé
  • La déclaration se fait grâce au formulaireCERFA N°10011*01
  • La Déclaration doit comporter au minimum les informations

suivantes :

      • Une source identifiable (notificateur)
      • Un patient identifiable
      • Le nom du produit suspecté
      • La nature de l’effet indésirable
origine des notifications base nationale de pharmacovigilance
Origine des notificationsBase nationale de pharmacovigilance

Origine des notifications (2005) : n=19528

(Base nationale de pharmacovigilance)

slide16

La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques

  • Doit disposer en permanence des services d’une personne responsable de la pharmacovigilance, chargée de :
  • - recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance
  • - remplir ses obligations de :
  •  déclaration des effets indésirables
      • préparation et soumission des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR)
  • - garantir que toute demande d’informations complémentaires de l’Afssaps trouve une réponse complète et rapide
  • - fournir à l’Afssaps, toute autre information présentant un intérêt pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque
  • - assurer le suivi, la mise à jour des informations contenues dans l’AMM
la pharmacovigilance laboratoires pharmaceutiques
La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques

Obligation de signalement

  • Déclaration immédiate :

La déclaration immédiate est obligatoire pour touteffet indésirable considéré comme GRAVEToute déclaration d’effets indésirables graves doit êtresoumise à l’Afssapssans délaiet plus tard dans un délai de15 jours

Déclaration effectué sur le formulaire internationalCIOMS-1

  • Déclaration périodique :

Via le rapport périodique actualisé de pharmacovigilance PSUR : Periodic Safety Update Report = rapport qui a pour but d’apporter une mise à jour de l’ensemble des informations recueillies dans le monde sur la sécurité d’emploi d’un médicament aux autorités compétentes à des intervalles de temps définis après obtention de son autorisation

la pharmacovigilance centres r gionaux de pharmacovigilance
La pharmacovigilanceCentres régionaux de pharmacovigilance
  • 31 Centres(CRPV) répartis sur l’ensemble du territoire favorisant les échanges sur le terrain avec les professionnels de santé
  • Ils ont chacun un territoire géographique d’intervention
  • Ces centres sont reliés entre eux et à l’Afssaps par une base de données située à l’Afssaps : la Base nationale de pharmacovigilance
la pharmacovigilance centres r gionaux de pharmacovigilance1
La pharmacovigilanceCentres régionaux de pharmacovigilance
  • Missions :
  • recueillir, détecter, valider les effets indésirables, les enregistrer dans la banque de données
  • transmettre à l’Afssaps les effets indésirables
  • réaliser les enquêtes de pharmacovigilance (mission d’expertise)
  • répondre aux demandes de renseignement des professionnels de santé et participer à leur formation
  • contribuer au développement des connaissances sur les méthodes de pharmacovigilance et sur la nature et les mécanismes des effets indésirables
la pharmacovigilance imputabilit
La pharmacovigilance Imputabilité

Évaluation de la relation causale entre la prise médicamenteuse et l’effet indésirable rapporté

Utilisation par les CRPV et par les Laboratoires pharmaceutiques

de la « Méthode d’Imputabilité » française basée sur des critères :

CHRONOLOGIQUES

(délai, dechallenge,

rechallenge)

SEMIOLOGIQUES

(clinique, paraclinique, facteurs favorisants)

BIBLIOGRAPHIQUES

(effet attendu, inattendu)

Imputablité

intrinsèque

Imputablité

extrinsèque

la pharmacovigilance comit technique
La pharmacovigilanceComité Technique
  • Groupe de travail chargé de préparer les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance
  • Il est constitué:

- d’un représentant de chaque CRPV

- des 6 membres de droit de la Commission Nationale :

représentants de l’Afssaps, de la DGS, de l’INSERM et de la DHOS, Président de la Com nationale de pharmacovigilance vétérinaire, Président de la Com nationale des stupéfiants et des psychotropes

  • Il se réunit 1 fois/mois à l’Afssaps
la pharmacovigilance commission nationale de pharmacovigilance
La pharmacovigilanceCommission Nationale de Pharmacovigilance
  • 6 membres de droit (DGS, Afssaps, DHOS, INSERM, Com Véto, Com Stup)
  • 33 membres nommés par le Ministre chargé de la santé pour 3 ans
  • Réunion tous les 2 mois à l’Afssaps
  • Missions:

- Évaluer les informations sur les effets indésirables des médicaments

- Proposer les enquêtes et les travaux qu’elle estime utiles à l’exercice

de la pharmacovigilance

- Donner un avis au Directeur Général de l’Afssaps sur les mesures à

prendre pour faire cesser les incidents et accidents liés à l’emploi des

médicaments

slide23

L’Unité de Pharmacovigilance au sein de l’Afssaps

DIRECTION GÉNERALE

Direction de

l’inspection et des

établissements

Direction de

l’évaluation des

dispositifs médicaux

Direction de

l’évaluation des

médicaments et des

produits biologiques

Direction des

laboratoires et des

contrôles

Direction de

l’évaluation de la

publicité et des produits

cosmétiques et biocides

Département de la surveillance du risque, du bon usage et de l’information sur les médicaments Pharmacovigilance Pharmacodépendance

Département de la surveillance du risque du bon usage et de l’information sur les médicaments

Matériovigilance

Réactovigilance

Cosmétovigilance

Hémovigilance

Biovigilance

rappel
Rappel
  • L’Afssaps assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance et en définit les orientations
  • Elle anime et coordonne les actions des différents acteurs
  • Elle veille au respect des procédures de surveillance mises en place sur le territoire

Rôle confié à l’Unité de pharmacovigilance de la DEMEB

missions de l unit pv 1 coordonner
Missions de l’Unité PV1- Coordonner

Coordonnerl’activité des CRPV

Assurer l’organisation et le secrétariatdu Comité technique et de la Commission nationale de pharmacovigilance

Appliquer la réglementationet participer à l’élaboration de textes réglementaires nationaux et internationaux

missions 2 recueillir
Missions2- Recueillir

Recueil de toutes les informations disponibles sur les effets indésirables et provenant :

  • des Centres régionaux de pharmacovigilance
  • des laboratoires pharmaceutiques
  • des Etats membres de l’Union européenne et des pays tiers
  • de l’Agence européenne des médicaments (EMEA)
  • de l’OMS
missions 3 evaluer
Missions3- Evaluer

Evaluation après la mise sur le marché

  • Notifications spontanées des professionnels de santé
  • Déclarations des laboratoires pharmaceutiques :
  • Données de la littérature
  • Etudes pharmaco-épidémiologiques
  • Demandes de modification de l’information médicale etc…

Mais aussi avant l’octroi de l’autorisation

  • Données issues de essais cliniques
    • Demande d’AMM
    • Extension d’indication thérapeutique…
  • Plan de gestion de risque le cas échéant

Gestion des situations de crise et des procédures d’alerte

missions 4 communiquer
Missions4- Communiquer

Adresser au plus tard dans les 15 jours tous les effets indésirables graves survenus en France et signalés par les CRPV

aux laboratoires pharmaceutiques

à l’EMEA (médicaments-procédure centralisée)

  • Echanger des informations sur les effets indésirables des médicaments avec :
    • les autres Etats membres
    • les pays tiers (FDA…)
    • l’EMEA
    • l’OMS
    • et les laboratoires pharmaceutiques
missions 5 informer
Missions5- Informer

Ministre chargé la santé

les CRPV

Directeur général de la Santé

Les professionnels de santé

Les autres Agences (InVS, Afssa…)

Les laboratoires pharmaceutiques

Les autres Commissions de l’Afssaps

Patients

Les instances communautaires et internationales

slide30

Principales actions réglementaires

  • Suspension-Retrait de l’AMM / Arrêt de commercialisation
    • volontaire à la demande du laboratoire
    • imposé par les autorités sanitaires
  • Modification du RCP/Notice
    • procédure normale
    • procédure d’urgence
  • Inscription sur une liste des substances vénéneuses
  • Restriction de la prescription/utilisation
  • Modification du conditionnement
  • Réévaluation B/R en France ou à l’échelon communautaire
la pharmacovigilance bilan d activit 2005

3286

PSURs

La pharmacovigilance Bilan d’activité 2005

AFSSAPS

22 Lettres aux Prof. de santé

Industriels

7478 EI graves

CRPV

Com technique : 77dossiers

Com nationale : 27 dossiers

19528 EI France*

9984 effets graves

* Nombre d’observations

buflomedil effets ind sirables
BUFLOMEDIL : effets indésirables
  • Vasodilatateur périphérique
  • Commercialisation depuis 1976 sous 2 formes galéniques
    • Forme orale (cps dosés à 150 mg et 300 mg) : TTT symptomatique de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs au stade 2, et amélioration du phénomène de Raynaud
    • Forme injectable (sol. Inj. en ampoule dosée à 50 mg/5 ml et sol. Inj. pour perfusion en poche dosée à 400mg/120 ml à usage hospitalier) : TTT de l’ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d’amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué, n’est pas réalisable, ou n’est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale.
buflomedil
BUFLOMEDIL

NOTIFICATION DE CAS GRAVES D’ATTEINTES NEUROLOGIQUES(myoclonie, convulsion, état de mal épileptique) ET CARDIOVASCULAIRES (hypotension, troubles du rythme, arrêt cardiaque) survenant en cas de surdosage lié généralement à un mésusage (par non respect des contre-indications, ou en cas d’absence d’adaptation posologique chez le sujet âgé, et insuffisant rénal)

CAS D’INTOXICATION VOLONTAIRE ESSENTIELLEMENT CHEZ DES ADULTES JEUNES (index thérapeutique étroit du buflomédil = dose toxique atteinte dès 3 g = conditionnement de 10 comprimés du dosage 300 mg)

buflomedil1
BUFLOMEDIL
  • 1997 : 1ère enquête de PV et toxicovigilance (CRPV de Limoges et CAP de Lille)  présentation en CNPV + Commission d’AMM
    • Passage de la liste II à la liste I des substances vénéneuses ;
    • Envoi d’une lettre d’information aux urgentistes rappelant la nature et la gravité du tableau de l’intoxication aiguë ;
    • Modification du RCP pour les rubriques « Contre-indications » (ajout de l’épilepsie), « Mises en garde et précautions particulières d’emploi » (précision sur les doses et le mode d’administration chez le patient insuffisant hépatique ou rénal) et « Surdosage » ;
    • Diminution du conditionnement des formes orales afin de limiter les conséquences graves des intoxications volontaires : 20 comprimés par boîte pour le buflomédil 150 mg au lieu de 30 et 10 comprimés par boîte pour le buflomédil 300 mg au lieu de 20 ;
    • Réévaluation du rapport bénéfice-risque dans les différentes indications, la Commission d’AMM ayant décidé (avis du 6 février 1998) que le rapport efficacité/sécurité de ce principe actif restait favorable dans les indications retenues pour les formes orales et injectables.
buflomedil2
BUFLOMEDIL
  • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 – 1/6
    • Passage en CNPV du 5 juillet 2005 : « Compte tenu des risques importants du produit, encore largement méconnus par les professionnels de santé, pour un bénéfice jugé insuffisant, les membres de la CNPV ont voté à l’unanimité pour une réévaluation du bénéfice-risque du buflomédil
buflomedil3
BUFLOMEDIL
  • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 2/6
    • Passage en CNPV du 20 juin 2006 après évaluation, par le groupe de travail cardiologie, sur les données d’efficacité du buflomédil :
      • Bénéfice-Risque défavorable pour la forme orale
      • Maintien de la forme injectable dans l’indication actuelle(traitement de l’ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d’amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué, n’est pas réalisable ou n’est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale),sous réserve que le laboratoire s’engage à réaliser une étude d’efficacité et de sécurité d’emploi dans l’indication.
buflomedil4
BUFLOMEDIL
  • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 3/6
    • Passage en Commission d’AMM le 29 juin 2006- Conclusions
      • Bénéfice-Risque favorable pour le dosage à 150 mg
      • Bénéfice-Risque défavorable pour le dosage à 300 mg (la dose toxique est atteinte dés 10 comprimés du dosage à 300mg)
      • Maintien de la forme injectable dans l’indication actuelle sous réserve que le laboratoire s’engage à réaliser une étude d’efficacité et de sécurité d’emploi dans l’indication.
buflomedil5
BUFLOMEDIL
  • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 4/6
    • Passage en Commission d’AMM le 29 juin 2006 - Conclusions :
      • Retrait de l’AMM du dosage 300mg avec rappel de lots
      • Lettres d’information aux professionnels de santé: médecins généralistes, cardiologues, angiologues, urgentistes, chirurgiens vasculaires, anesthésistes, internistes, rhumatologues, ophtalmologistes, ORL, plasticiens, services de grands brûlés, pharmaciens d’hôpitaux et d’officines
      • Plan de Minimisation du risque avec étude d’impact des mesures prises
      • Etude clinique d’efficacité et de sécurité avec la forme injectable
buflomedil6
BUFLOMEDIL
  • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 5/6
  • Passage en Commission d’AMM le 29 juin 2006 - Conclusions :
      • Renforcement du RCP :
  • Ajout de la notion de marge thérapeutique étroite
  • Mesure de la fonction rénale avant et régulièrement sous traitement (calcul de la clairance de la créatinine chez le sujet de plus de 65 ans et chez les sujets de poids < 50 kg, par la formule de Cockroft)
  • Adaptation la posologie dans l’insuffisance rénale légère à modérée

- Contre-indication dans l’insuffisance rénale sévère

  • Rappel des effets indésirables neurologiques et cardiaques liés au surdosage accidentel ou volontaire dans la rubrique « Effets indésirables ».
buflomedil7
BUFLOMEDIL
  • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 6/6
  • Actions menées par l’Afssaps :
      • Lettre aux prescripteurs envoyé le 17 novembre 2006 et disponible sur le site depuis le 23 novembre;
      • Rappel de lot le 28 novembre 2006 (le message sera sur le site le 30 novembre);
      • Information de l’EMEA, de la Commission Européenne et des Etats membres des mesures prises au niveau national (Article 107).
europe du m dicament historique
Europe du médicamentHistorique
  • Création le 1er janvier 1995 de l’Agence européenne des médicaments : EMEA (European Médicines Evaluation Agency)

 début d’un système de pharmacovigilance organisé et structuré au niveau communautaire

slide43

Europe du médicament

  • Les acteurs
  • Commission européenne

à Bruxelles

  • EMEA (European Medicines

Evaluation Agency)

à Londres

  • Autorités sanitaires des

Etats Membres

London

Brussels

slide44

Europe du médicament

  • Depuis Janvier 1995
  • 3 types de procédures d’enregistrement
  • du médicament
  • Centralisée
  • Reconnaissance Mutuelle
  • Nationale

Depuis le 30 octobre 2005

Une nouvelle procédure d’enregistrement

 Décentralisée

London

Brussels

europe du m dicament elargissement et nouvelles dispositions
Europe du médicamentElargissement et nouvelles dispositions

1er mai 2004: 25 États membres

30 octobre 2005:

nouvelle procédure

d’enregistrement

 Décentralisée

1er janvier 2007:

27 États membres

slide46

Procédure centralisée

  • BASE LEGALE :Règlement (CEE) n° 726/2004
    • - établit la Procédure Centralisée
    • - institue l’Agence européenne des médicaments (EMEA)
  • CHAMP D’APPLICATION
    • Obligatoire :
      • médicaments issus des biotechnologies
      • médicaments contenant une nouvelle substance active utilisé dans le traitement :
        • SIDA
        • Cancer
        • Maladie neurodégénérative
        • Diabète
      • médicaments orphelins
    • - Optionnel pour les produits innovants

Et à partir du 20/05/2008:

+ maladies auto-immunes

+ maladies virales

slide47

Procédure centralisée

  • Une seule demande (déposée à l’EMEA)
  • Une seule évaluationscientifique (avis du CHMP)
  • Une seule AMM permettant l’accès au marché unique communautaire (délivrée par la Commission européenne)
  • Une même information (RCP+Notice+Etiquetage)
slide48

Procédure de reconnaissance mutuelle

CHAMP D’APPLICATION :

Extension d’une AMM octroyée par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etat(s) membre(s) concerné(s))

Depuis le 1er Janvier 1998, procédure obligatoire pour tout médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre

slide49

Procédure de reconnaissance mutuelle

  • PRINCIPE = RECONNAISSANCEpar les Etats membres concernés de la décision d ’AMM (et se son RCP) octroyée par l’Etat membre de référence choisi par la firme
  • 1 à 26 Etats membres concernés
  • Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres
  • RCP identiques nationaux
  • Notice/Etiquetage : identiques depuis le 30/10/2005 (art. 28 de la directive 2004/83/CE amendée par la directive 2004/27/CE)
slide50

Procédure décentralisée

CHAMP D’APPLICATION :

- pour les médicaments qui n’ont pas eu d’AMM préalable dans les Etats membres

  • PRINCIPE = AMM dans le RMS + les CMS en une seule phase
  • 1 à 26 Etats membres concernés
  • Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres
  • RCP identiques nationaux
  • Notice/Etiquetage : identiques (article 28 de la directive 2004/27/CE)
slide51

Groupes de travail du CHMP

CHMP

BMWP

BPWP

SWP

PgWP

PEG

BWP

PhVWP

VWP

EWP

QWP

GTWP

Le PhVWP est le forum européen de discussion et

d’échanges d’information en pharmacovigilance

slide52

Pharmacovigilance européenneIntroduction

  • Exigences et principes communs
  • Identification/communication rapide et efficace sur les problèmes de pharmacovigilance
  • Collaboration dans l’évaluation des risques liés à l’utilisation des médicaments
  • Action efficace pour répondre à un problème de pharmacovigilance
  • Information commune sur les médicaments
slide53

Pharmacovigilance européenneOrganisation

  • Réseau de Systèmes Nationaux
  • Etats membres responsables des activités
  • de pharmacovigilance sur leur territoire
  • Coordination à travers le :
    • Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP)
    • et le Groupe de travail européen de pharmacovigilance (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP)
    • Le Groupe de coordination pour les procédures de RM et DC (CMD)

COOPERATIONETROITE entre le Rapporteur/RMS et tout Etat Membre ayant identifié un éventuel problème de pharmacovigilance

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Pharmacovigilance européenneRôle des Etats membres

  • Etablir un Système National de Pharmacovigilance
  • Recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance
  • Transmettre les effets indésirables à l’EMEA/aux laboratoires
  • Informer l’EMEA/Commission/les laboratoires/les Etats Membres, des mesures prises sur le territoire
  • Promouvoir et encourager le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé
  • Participer et collaborer aux travaux du CHMP et du PhVWP
  • Veiller à l’application des décisions de la Commission européenne
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Pharmacovigilance européenneRôle des Etats membres

  • Le Rôle :
    • - du Rapporteur(procédure centralisée)
  • - de L’Etat Membre deReference (procédure de reconnaissance mutuelle)

LEADER = Responsable de l’évaluation des données de pharmacovigilance et rédige des rapports d’évaluation concernant :

- les données sur les effets indésirables

- les PSURs

- les études post-marketing

- les demandes de modification du RCP

- les demandes de renouvellement de l’AMM...

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Pharmacovigilance européenneRôles du titulaire d’AMM

- Les mêmes au niveau européen qu’au niveau national MAIS «établir et gérer un système de pharmacovigilance accessible au moins dans un endroit de la Communauté, pour recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance.

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Pharmacovigilance européenneEchanges d’information dans l’UE

CIRCUITS DE COMMUNICATION EN PHARMACOVIGILANCE

OMS

ETAT MEMBRE

PROFESSIONNEL

DE SANTE

Commission européenne

EMEA

INDUSTRIE

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Pharmacovigilance européenneEchanges d’information dans l’UE

Objectif : Alerter

Qui ?

  • Les autres Etats membres, les pays membre de l’AELE, l’EMEA et la Commission européenne

Quand ?

  • Au cas où une action urgente serait nécessaire pour la protection de la santé publique
  • Le plus tôt possible, avant qu’une décision ne soit prise par un Etat membre

Comment ?

  • 2 Systèmes : Système d’Alerte Rapide (RAS)

Systèmed’Information Non urgente (NUIS)

DiscussionauPhVWP

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Pharmacovigilance européenneEchanges d’information dans l’UE

Critères d’envoi d’une Alerte Rapide :

- Lorsqu’une Autorité Compétente constate un changement du rapport bénéfice/risque d’un médicament qui pourrait nécessiter des modifications importantes concernant le statut de l’AMM :

  • Suspension ou retrait de l’AMM,
  • Changements dans le RCP (nouvelles contre-indications, nouvelles mises en gardes, restriction d’indications…),
  • Retrait du marché d’un médicament,
  • Nécessité d’informer immédiatement les professionnels de santé ou les patients sur un risque grave médicamenteux.
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Pharmacovigilance européenneEchanges d’information dans l’UE

Base de données européenne de Pharmacovigilance :

EudraVigilance

  • Principaux objectifs:
    • Mettre en place une base de données et développer les outils permettant le traitement et la transmission électronique d'observations individuelles de pharmacovigilance
    • Améliorer la communication et faciliter la collaboration en pharmacovigilance entre les autorités compétentes
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Pharmacovigilance européenneActions réglementaires

Actions réglementaires consécutives

à un problème de pharmacovigilance

  • Retrait ou Suspension de l’AMM/Suspension de l’utilisation
    • volontaire à la demande du titulaire d’AMM
    • imposée par les autorités compétentes
  • Changement dans l’information du produit (modification RCP)
    • procédure normale
    • mesure de restriction urgente
  • Si désaccord : saisine du CHMP (arbitrage) pour les produits autres que ceux enregistrés en procédure centralisée
  • Communication aux professionnels de santé et au public
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Pharmacovigilance européenneMesure de restriction urgente (USR)

Mesure de Restriction Urgente

Urgent Safety Restriction (USR)

  • Modification provisoire de l ’AMM par le titulaire d’AMM en cas de risque pour la santé publique :
  • * imposée par les autorités compétentes
  • * à la demande du titulaire d’AMM
  • Procédure rapide : dure 24 heures
  • Les professionnels de santé doivent être informés immédiatement :
    • Lettre aux professionnels de santé (Dear Doctor Letter), Communiqué de Presse…
  • Suivie d’une variation de type II correspondante qui doit être déposée dans les 15 jours
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Pharmacovigilance européenneArbitrage/Saisine Communautaire

  • Procédure par laquelle une décision commune est adoptée pour les produits enregistrés par procédure nationale et/ou de reconnaissance mutuelle ou décentralisée
  • Objectif :Empêcher la formation de divergences entre les Etats membres susceptibles d’entraver la libre circulation des médicaments au sein de la Communauté
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Pharmacovigilance européenneArticle 107 Directive : action urgente

  • Suspension, retrait d’AMM si risque pour la santé publique : nécessité d’informer les Etats membres, l’EMEA, la Commission européenne, au plus tard dans les 24 heures – le CHMP prépare un avis dans un délai à déterminer en fonction de l’urgence de la question.
  • Modification de l’AMM : les Etats membres peuvent demander l’avis au CHMP
  • La Commission européenne peut demander à tous les Etats membres dans lequel le médicament est commercialisé de prendre immédiatement des mesures provisoires, par exemple suspension de l’AMM.
  • Objectif :Empêcher la formation de divergences entre les Etats membres susceptibles d’entraver la libre circulation des médicaments au sein de la Communauté
ketek et myasth nie
KETEK et myasthénie
  • AMM (procédure centralisée : Suède rapporteur) : juillet 2001
  • Indications : pneumonies communautaires de gravité légère ou modérée, exacerbations aiguës de bronchites chroniques, sinusites aiguës, angines/ pharyngites (en alternative aux béta-lactamines)
  • Commercialisation : depuis septembre 2002 en France (environ 845 000 prescriptions jusqu ’au 9 mars 2003)
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KETEK et myasthénie
  • En France, 5 cas d ’aggravation de myasthénie chez des patients myasthéniques
  • A l ’étranger, 5 autres cas d ’aggravation de myasthénie dont 1 décès (2 en Allemagne, 2 en Argentine, 1 décès en Espagne)
  • Au total, 14 cas depuis la commercialisationau 30 juin 2003 : 8 cas en France et 6 à l’étranger (1 en Colombie)
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KETEK et myasthénie

Suite à la survenue de ces cas :

 déclenchement d’une USR par le laboratoire

titulaire de l’AMM.

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KETEK et myasthénie
  • Modifications de libellé du RCP et de la notice :
    • Rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi »
    • Rubrique « Effets indésirables »
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KETEK et myasthénie
  • Rubrique 4.4 (mises en garde et précaution d’emploi)du RCP :

Des cas d'aggravation de myasthénie ont été rapportés chez des patients atteints de myasthénie et traités par télithromycine.

Des insuffisances respiratoires aiguës d’apparition rapide, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été décrites chez des patients myasthéniques, traités par télithromycine pour une infection respiratoire.

Ketek n’est pas recommandé chez les patients atteints de myasthénie, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. Les patients atteints de myasthénie et traités par Ketek doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin devant toute aggravation de leurs symptômes. Toute aggravation de myasthénie impose l'arrêt du traitement par Ketek et une prise en charge médicale appropriée.

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KETEK et myasthénie
  • Paragraphe 2 de la notice (quelles sont les informations nécessaires avant de prendre le médicament) :
    • Signalez à votre médecin si vous souffrez de myasthénie, maladie rare qui entraîne une faiblesse musculaire.
    • Devant toute aggravation des symptômes de votre myasthénie lors d’un traitement par Ketek, vous devez arrêter la prise de Ketek et consulter immédiatement un médecin.
  • Paragraphe 4 de la notice (quels sont les EIs éventuels) :
    • Aggravation d’une maladie appelée myasthénie, maladie rare qui entraîne une faiblesse musculaire.
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KETEK et myasthénie
  • Envoi d’une lettre d’information aux professionnels de santé accompagnée du nouveau RCP (18 avril 2003)
  • Parution sur le site internet de l’EMEA d’un communiqué de presse et repris sur le site internet de l’Afssaps (17 avril 2003)
  • Procédure de Variation de type II (opinion CHMP: 26/06/2003; décision de la Commission: 08/10/2003): mise à jour du RCP et de la notice