Mitochondial death pathway Apoptosis

1. Mitochondial death pathwayApoptosis 생명공학부 2005025171 정경진

2. 목차 • 서론 • 본론 1)Apopatosis 2)Mitochondria 3)Mitochondia pemeability transition 4)Mitochondial proteins 3.결론

3. 서론 • 모든 생물체는 살아가기 위해 체내에서 여러 가지 작용 받으며 살아간다. 아이러니하게도 살기 위해 죽는 작용이 대부분의 생물체에서 일어나고 있다. 그것이 바로 apoptosis이다. • apoptosis는 발생기에 조직의 형태 형성을 조절하는 필수적인 부분이며 다양한 종의 성체에서 볼 수 있는 안정적인 상태에서의 세포 생산을 조절하는 등 여러 가지 역할을 수행한다. 이러한 apoptosis에서 mitochondria는 중요한 역할을 담당한다. mitochondria가 어떠한 작용을 통하여 apoptosis에 중요한 역할을 하는지 알아보도록 한다.

4. 본론 1)Apoptosis <정의> ㆍ세포죽음의 한 가지 경로. 죽기로 예정된 세포가 세포 자신의 DNA와 핵과 세포질의 단백질을 분해하는 효소를 활성화 시키는 자살 프로그램에 의해 유발된다. ㆍ성장기에도 중요한 역할을 하고, 노화되거나 불필요하거나 잠재적으로 유해한 세포, 병적 상태에서도 회복이 어려운 병 세포를 제거하기도 한다.

5. 1)Apoptosis <원인> ①생리적 원인: 불필요한 세포의 제거, 조직에서 일정한 수의 다양한 세포집단을 유지하기 위해 일어난다. ②병적인 원인: 손상에서 회복하기 힘든 세포를 제거하여 부수적 손상을 제한하기 위해 일어난다.

6. 1)Apoptosis <특징> ①형태학적 특징: 세포수축, 염색질의 응집, 핵의 분절, 세포막 소포와 자멸사체 형성등이 일어난다. 이후 식균 작용에 의해서 세포는 제거된다.

8. 1)Apoptosis ②생화학적 특징: caspase라는 cystein protein분해효소 무리의 활성화가 중요한 특징이다. caspase가 활성화 되는 경로는 두 가지로 구분된다. 내재적 혹은 미토콘드리아 경로와 외재적 혹은 죽음 수용체에 의해 유도된 경로이다. 내재적 경로는 외재적 경로의 signal에 의해 조절받기도 한다. →mitochondria peameability가 중요한 역할을 한다.

10. 2)Mitochondria • 에너지를 전환하는 세포 소기관으로 apoptosis에서 중요한 역할을 담당한다. • outer membrane, inner membrane, cristea, matrix등으로 구성되어있다. • 자신의 리보솜과 DNA를 가짐 →호기성 박테리아가 혐기성 숙주 세포에 끼어들어가 살면서 진화하게 되었다는endosymbiosis에 의해서 설명 되어짐

11. 3)Mitochondria Permeability Transition(MPT) <Dominant hypothesis of PT pore formation> ① Outer membrame's permeability ⅰ)Bcl-2 family가 핵심 조절자 -Pro-apoptotic Bcl-2 family: Bax, Bak, Bad, Bok, Bik, Bid, Bim -anti apoptotic Bcl-2 family: Bcl-w, Bcl-2/Bcl-XL, Mcl-1, Bfl-1, Boo Bax-like protein과 heterodimer를 형성하여 inhibitor역할을 함.

12. 3)Mitochondria Permeability Transition(MPT) ⅱ) mitochondria inner proteins: hexokinase(HK), creatine kinase(CK), peripheral benzodiazepone receptor(PBR), BAK →mitochondria의 inner/outer proteins의상호작용으로 완전한 outer membrane의 permeability가 형성 → mitochondria의 바깥막에 pro-apoptotic protein 이 삽입됨으로 미토콘드리아 내막 내 공간 사이의 전기적 차이가 생기고, 이 전기적 차이를 줄이기 위해 outer membrane의 Voltage Dependent Anion Channel (VDAC)이 열리게 된다. Outer membrane의 permeability가 형성된다.

13. 3)Mitochondria Permeability Transition (MPT) ② Inner membrame's permeability ⅰ)pore formation agents -pemeability promoter: inorganic phosphate, Ca2+, alkalin pH, reactive oxygen species, atrac-lylo-side -pemeability inhibitor: immunosuppressive drug, cyclosporin A(CsA), Mg2+, acidic pH, phospholipase inhibitors/bongkrekic acid →inner memebrane에 있는 Adenin Nucleotide Transfactor(ANT) channel의개폐를 조절한다.

14. 3)Mitochondria Permeability Transition(MPT)

15. 3)Mitochondria Permeability Transition(MPT) <New model of PT pore formation and regulation> • MPT를 촉진시키는 ROS와 같은 chemical attack이 있으면 membrane protein을 변화 시킨다. •  misfolding된 protein은 3차원 구조를 방해하고 misfoding된 부분의 hydrophilic한 아미노산들이 채널 주변으로 모이게 된다. 이렇게 됨으로써 수용성 channel이 형성된다. 형성된 channel을 통하여 Ca2+등의 이온이 들어 올 수 있게 된다.

16. 3)Mitochondria Permeability Transition (MPT) • 처음에는 chaperone-like protein이 이온 투과도를 조절한다. 이 chaperone-like protein중 하나가 cyclophilin-D이다(protein foldase). • Chaperone과 cyclophilinD의 결합은 CsA와 Ca2+에 대한 sensitivity를 가지게 한다. • physiological condition에서 chaperone complex와 misfolded membrane protein은 미토콘드리아의 matrix에 Ca2+가 충분히 증가 될 때 까지 PT pore를 닫아 놓는다.

17. 3)Mitochondria Permeability Transition (MPT) • Ca2+ 증가 후 chaperone과 cyclophilinD가 misfolded protein에 결합하면 PT pore 조절이 이루어진다. • 그러나 misfolded protein의 농도가 증가시 chaperone이 misfolded protein을 제대로 구조화하는데 사용되므로 chaperone이 membrane에 결합을 하지 못하게 된다. 그 결과 PT pore가 조절되지 않는다. • 조절되지 않는 PT pore는 Ca2+에 비의존적이고 CsA에 의하여 저해되지 않는다.

18. 4) mitochondrial proteins <CytochromeC> ATP가 있는 상태에서 cytoplasm으로 방출되어 apoptosome을 형성한다(apoptosome= Apaf-1+caspase9(시작caspase)+cytochromeC). cyrochromeC는 classic apoptotic cascade를 유발하고 apoptotic cell death를 이끈다.

19. 4) mitochondrial proteins <Endonuclease G> 박테리아와 곰팡이에서 진화적으로 잘 보존된 protease이다. caspase-activated exonucleases와 DNaseⅠ과 협력하여 internucleosomal DNA fragment를 생성한다.

20. 4) mitochondrial proteins <Apoptosis inducing factor(AIF)> 배아 발생과정에 programmed cell death에 중요한 역할을 한다. Endonuclease G와 함께 주변에 있는 chromatin condensation, high molecular weight DNA loss를 유발한다.

21. 결론 <정리> 여러 가지 apoptosis를 유발하는 자극에 의하여 mitochondria가 활성화 되고 mitochondria에서 방출되는 여러 protein에 의해서 apoptosis가 일어난다.

22. 결론 <의문점 및 연구방향 제시> mitochondria는 앞에서 언급한 바와 같이 내부 공생설에 의해 진화되어 왔다고 받아들여지고 있다. 더 좋은 환경을 쫓아 내부공생을 택한 박테리아로부터 진화된 mitochondria가 세포죽음에 핵심적 역할을 한다는 것에 의문점을 가져본다. 세포가 위험한 상황을 겪을 때 apoptosis를 일으키는 것은 자신의 개체 DNA를 보호하기 위함일 것이다. 그런데 진화적 측면에서 봤을때 위험한 상황에서 더 나은 개체로 변화하고 더 좋은 환경을 찾아가야 하는 것이 아닐까 하는 생각이 드는데 이에 대한 연구가 더 진행되길 바란다.