1 / 60

MUSKÜLER DİSTROFİLER

MUSKÜLER DİSTROFİLER. Prof.Dr.İlhan Sezgin TIBBİ GENETİK. KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER .

allie
Download Presentation

MUSKÜLER DİSTROFİLER

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. MUSKÜLER DİSTROFİLER Prof.Dr.İlhan Sezgin TIBBİ GENETİK

  2. KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER • İlerleyici musküler distrofiler iskelet kaslarının genetik olarak gelişen primer dejeneratif bir hastalığıdır. Şimdiye kadar edindiğimiz bilgiler, temel kas defektinin en azından bazılarının kas fibril membran anormalliğine bağlı olduğunu göstermiştir. Fakat bu durumu oluşturan primer biyokimyasal mekanizma henüz bilinmemektedir

  3. KALITSAL MUSKÜLER DiSTROFiLER • Pek çok laboratuvar bulgusu musküler distrofinin degişik formlarına sahip hastalarda saptanmıştır. Pek çok serum enzim aktivitesinde artma, anormal EMG bulguları, kas biopsisinde histolojik değişiklikler, eritrosit membranının değişen özellikleri ve ribozomal aktivite değişiklikleri bunlar arasında sayılabilir

  4. KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER Pratikte muskuler distrofi tanısı; • klinik tanı • kalıtım modeli • Laboratuvar testleri: serum enzim düzeyleri, EMG ve sonunda kas biopsisine dayanır. EKG bazı durumlarda faydalı olabilir.

  5. KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER • Muskuler distrofinin kalıtım modeline dayanan sınıflaması ilk olarak Walton ve Nattrass tarafından önerilmiştir 1- X'e baglı formlar • a) Duchenne M.D • b) Becker M.D • c) Mabry ve ark. M.D varyantı • d) Emery ve Dreifuss M.D varyantı

  6. KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER 2- Otozomal resessif • a) Limb girdle tipi • b) çocukluk çagı M.D • c) Kongenital M.D 3- Otozomal dominant • a) Fascioscapulohumoral M.D • b) Distal M.D • c) Okular M.D • d) Okulopharyngeal M.D

  7. a) Duchenne Muskuler Distrofi • Muskuler distrofinin en ciddi ve en yaygın formu DMD’dir. Başlangıcı genellikle erken çocukluktadır (ilk 5 yaş içinde). İlk olarak kalçayı saran kaslar simetrik olarak tutulmakta ve bunu 3-5 yıl sonra omuzu saran kasların tutulumu izler. Bu durumun bir özelliği de kaybolan kas dokusu yerine biriken yağ nedeniyle psödohipertrofidir. Hastalık hızla ilerler ve 10 yaşında yürüyememe ve 20 yaşlarında akciğer enfeksiyonu ve kardiak arrest (pnomoni ve muhtemelen buna ilave olan akut kardiak tutulum) nedeniyle ölürler.

  8. a) Duchenne Muskuler Distrofi • Hastalığın ilk semptomları genelikle ilk 9 yaşta görülür,beklenen yaşta yürümeyi ve koşmayı öğrenmede gecikme ,yerden kalkmakta güçlük ve merdiven çıkamama gibi şikayetleri vardır .Sonraki safhalarda omuz kuşağı kaslarının yetersizliğinden kaynaklanan semptomlar vardır.

  9. a) Duchenne Muskuler Distrofi • Yerden kalkmakta ve merdiven çıkmaktaki güçlük, gluteus maksimus ve quadriseps kaslarının bilateral yetersizliği sebebiyledir. Hasta çocuklar ayakta dururken denge sağlamak için herkül pozisyonunda durur. Hasta çocuk yerden kendi iizerine tımanarak kalkarlar. 10-12 yaşlarında tekerlekli sandalyeye bağlanırlar. Tekerlekli sandalyeye bağlı kalmak kalça, diz ve dirsekte fleksion kontraktiirlerine yol açar. Erken safhalarda derin tendon refleksleri nomal veya hipoaktiftir. Yüzeyel refleksler genellikle bulunur.

  10. a) Duchenne Muskuler Distrofi • Gövde ve karın kaslarının yetersizliğinden skolyoz ve kifoskolyoz geç safhalarda yaygındlr. Sonuçta yağ inflitrasyonu , fibrozis ve myokard dejenerasyonu gelişir. Entellektüel kapasite genellikle azalmıştır. Konuşma yeteneği şiddetle etkilenir. 1/3 mental retardasyon vardır (%25 hafif mental retardasyon).

  11. a) Duchenne Muskuler Distrofi • DMD X'e baglı resessif kalıtıldığı için erkek çocuklar hastadır. Genellikle dişi taşıyıcılar klinik bulgu vermezler. Ancak bazlılarında, baldır irileşmesi şeklinde minör bulgular görülür. Dişi heterozigotlarda nadir olmasına rağmen kas güçsüzlüğü tanımlanmıştır. Dişi hastalarda DMD erkeklerindekinden çok hafiftir

  12. a) Duchenne Muskuler Distrofi Laboratuvar Bulguları: • Serum enzim düzeyleri artmıştır. • Kas dejenerasyonu ve nekrozu sonucu kas hücre membranın permeabilitesi bozulur, enzimler seruma geçerler (kas sitoplazmasında enzim düşerken serumda yükselme olur). Klinik olarak kas giiçsüzlügiü oluşmadan çok önce serum enzim seviyesinin yüksekliği tanı koydurucudur.

  13. Laboratuvar Bulguları: • Erken dönemde serum CPK * (kreatin fosfataz) normal doğumdaki düzeyinin 100 katı olarak bulunur. Hastalık ilerledikçe, kas kitlesi azaldıkça serum enzimi çok düşer. Pik değeri yaşamın 14-22. aylarında görülür. CFK (Keratin fosfokinaz)‘ın MB (muscle derived-kasta salınan) izoenzimi yüksetmiştir.

  14. Laboratuvar Bulguları: • Piruvat kinaz (PK) çok yükselmiştir. Ancak distrofi gelişimi ile düşer, ozellikle M1 PK iskelet kası, beyin ve miyokardda yükselmiş olarak bulunur. • Ayrıca Aldolaz, Glutamat oksaloasetat, transaminaz, LD, Glutamat pirüvat transaminaz, Adenilat kinaz, fosfoglukomutaz seviyelerinde yüksekliğe rastlanır. • Eritrosit Membran Anormalliği Palmitotik yağ asidi düşerken; hasta ve taşıyıcılarda Na ve K degişimi ve fosfolipid bileşimi anomalisi görülür.

  15. Laboratuvar Bulguları: Protein Sentez Anormalliği • Total protein sentezi düşerken, kollajen ve nonkollajen protein sentezinde degişim görülür. Kas Histopatolojisi • Diğer tip MD'den ayırt edilemeyecek histopatolojiye sahiptir. Kas fibril boyutu degişir (hipertrofik, dejeneratif fibril). Fokal nekroz ,fagasitoz,yağ dokusu, ve kas çevresi bağ dokusunda artış gözlenmektedir.Hastalığın preklinik döneminde kas fibril boyu değişir ve hyalinizasyon görülür.

  16. Elektromiyografi • MD tipini belirlemede tanı koydurucu değeri yok.Motor ünit potansiyelinin ortalam süresinde azalma ,polifazik formda artma ile diğer nöropatilerden ayrılır.

  17. TEDAVİ • Kas dejenerasyonu geriletecek etkili ilaç tedavisinin olmadığı kabul edilmektedir.Prednizolon,tiroid hormonu ve dietilstilbestrol gibi ilaçlar klinik bulguları düzeltmeksizin serum aktivitesini düşürebilir.

  18. TEDAVİ • Yürümek ve yüzmek gibi günlük aktiviteler kontraktürlerin düzelmesi ve gücü korumak için faydalıdır (hasta fazla yorulmamalıdır) inaktivite zararlıdır. Mecbur kalmadıkça hastalar yatağa bağlı kalmamalıdır.tendonunun kontraktürü günde iki kez bir kaç dakikalık pasif germe ile geciktirilebilir. DMD'nin erken tekerlekli sandalye devresinde aşil tenotomisi tavsiye edilir. Günlük solunum egzersizleri (vital kapasiteyi yükseltmek için). Kilo almını önlemek için diyet önerilir.

  19. DMD GENETİĞİ • Sıklığı 1/3000 - 1/4000 canlı erkek doğumudur. X'e bagl resessif geçiş vardlr (Xp 21.2) Tüm DMD olgularının l/3‘i yeni mutasyon sonucu ortaya çıkar. DMD ve distrofin geni Xp21.254,255 DNAsı üzerinde 3 megabaz uzunluğu olan ve 60'dan fazla ekzon taşıyan ve 1400 nükleotid uzunluğunda mRNA üreten bir gendir.Heterozigot kadınlar hasta değildir, fakat taşıyıcıdırlar bu durumu gelecek jenerasyonlara geçirirler. Bu durum asla hasta olmayan bir erkek tarafindan geçerilmez.

  20. DMD • Ayrıca yapllan araştırmalar DMD ve BMD (Becker Muskuler Distrofi) alelik hastalıklar olduğunu ve distrofin geninin geniş bir delasyonu içinde meydana geldiklerini göstermiştir. Taşıyıcı kadınlar genellikle klinik olarak normaldir (bazılarında baldır irileşmesi olabilir). Bununla birlikte onun kas hücrelerinin bir kısmı Lyonizasyondan dolayı aktif X mutant allele sahip olacaktlr. Bu hücreler CFK salgılayacak ve böylece kadınların yaklaşık %60-90'da CFK hafif veya orta derecede yüksek bulunur. Bu durum taşıyıcıları saptamada faydalıdır. Ancak bu enzim seviyesini düşüren hamilelik veya yükselten egzersiz. kas içi (1M) enjeksiyon durumlarınıda içine alan diğer faktörler önceden saptanmalıdır. Yaşın artmasıyla taşıyıcılarda serum CPK’sı düşer. Genç taşıyıcılarda enzim aktivitesi yiiksektir.

  21. DMD • Hasta bir çocuğa veya hasta bir erkek kardeşe sahip bir kadın veya birden çok hasta çocuga sahip kadın zorunlu taşıyıcıdır. Muhtemelen bir taşıyıcının her bir kız çocuğu için 1/2 risk vardır, oda taşıyıcı olacaktır. • Bazen ailede hasta birey sadece çocuktur. Bu durumda anne zorunlu taşıyıcı olmayabilir. Belki de vakaların 1/3‘inde çocuk yeni mutasyonludur oysa geri kalan durumlarda anneler taşıyıcıdır. CPK testi bu iki olası durumu ayırmada yardımcı olabilir.

  22. DMD Nadiren bir kadın M.D'nin X'e baglı formu ile hastadır. Bu da şu nedenlerle olabilir: • 1) Atipik liyonizasyon (belirgin heterozigot). • 2) Taşıyıcı bir kadının diğer X kromozomunda da gen mutasyonu. • 3) Turner sendromlu bir taşıyıcı (45. XO). • 4) X otozom translokasyon • 5) 46. XY testiküler feminizasyon. Bu uzak ihtimallerin en yaygını atipik liyonizasyondur. Bu durum normal kadının X kromozomunun ,kas hücrelerinin çoğundaki inaktivasyon riski nedeniyle ortaya çıkar

  23. Taşıyıcıların Belirlenmesi: Bu amaçla kullanılacak en uygun test CPK testidir. • Heterozigotlann %60-90‘nında CPK yüksektir (hafif veya orta). Aynı hastadan alınan ardıl örneklerde serum CPK aktivitesi değişir (yaş arttıkça CPK düzeyi düşer. genç taşıyıcılarda CPK yüksektir. DMD taşıyıcıların gebeliklerinde serum CPK aktivitesinde anlamlı düşme olduğu için gebelik süresince CPK değeri normal olarak değerlendirilir.

  24. DMD • Şüpheli taşıyıcıların (izole vakanın annesi, probandın kızkardeşi, diğer kadın akrabalar) heterozigotluk riski, özel istatistiksel metodlar ,pedigri analiziyle birlikte laboratuvar test sonuçları birleştirilerek değelendirilmelidir. Probandın riskli kadın akrbalarında CPK değerleri riskin doğruluğunu kanıtlamak için önemlidir. Örneğin DMD’li hastanın annesi (CPK düzeyi normal) Duchenne geni için %50-60 oranında taşıyıcı olabilir.

  25. DMD • Probandın kızkardeşlerinden biri:;CPK yiiksek bulunursa, annelerinin heterozigotluk riski %90 olabilecektir. Bundan başka, CPK düzeyi yaşla düştügü için genç kızkardeşlere uygulanan CPK testlerinin pozitif olma şansı daha fazladır. Hastaların daha genç erkek kardeşlerinde enzim testleri hem preklinik formların saptanması hemde annelerin taşıyıcılığının değerlendirilmesi için önemlidir. Ancak şimdilerde CPK değerlerinin taşıyıcıların teşhisinde değri azalmışdır. Ayrıca DNA analizleri gittikçe önem kazanmakta.cDNA probları ile hastalarda %50-70 oranında delesyon saptanmıştır.

  26. DMD • Fötal DNA örnekleri ile yapılır. RFLPs iIe bağlanma hem intragenik hem de ekstragenik olarak pozitiftir. DMD Benzeri Otozomal Resessif Kalıtımlı Varyant % 10'dan daha azında(DMD'nin) görülür. Erkek/kadın tutuluşu eşittir. DMD'den daha benign, yavaş ilerleyen, başlama yaşı 5-14 olan ve 20 yaş üstünde yürüyememe problemi belirgin olarak ortaya çıkan bir muskuler distrofidir. Psödohipertrofi sıktır. CPK yüksek ancak, X'e bağlı formundan daha düşüktür.

  27. BECKER MUSKULER DİSTROFİ • Benign X'e bağlı bir M.D'dir. Sıklıgı 1/20.000 erkek doğumudur. Başlangıç yaşının degişik Olması ile (2.5 - 21 yaş arası ve ortalama 11 yaş) Duchenne'nin şiddetli formalarından ayrılır. Gidişi (progresyon) daha yavaştır. Başlangıçtan 20-30 Yıl sonra tekerlekli sandalyeye bağlanırlar. Zihinsel fonksiyon genellikle normaldir. Baldırların psödohipertrofisi hemen bütün hastalarda bulunur. En sık ölüm nedeni 23-63 yaşları arasında pnömoni ve kalp yetmezliğidir. Yaşam süresi normal olabilir, kalp tutulumu şart değildir.

  28. BECKER MUSKULER DİSTROFİ • Hastalarda ve preklinik vakalarda serum CPK düzeyi çok yiiksektir ve hastalığın ilerlemesiyle düşer.Erken başlayan izole vakalarda DMD ile ayrımı güçtür. BMD'nin benign ve ciddi formlarının ayrılmasında CPK-MR izoenziminin saptanmasının prognostik (tani koydurucu) değeri olabilir. EMG ve kas biopsi bulguları myopatik süreç için karakteristiktir. DMD'den daha ılımlıdır.

  29. BMD Genetiği • Genetik olarak Becker, DMD'den farklıdır. çünküfertiliteleri rölatif olarak düşük olmasına rağmen hasta erkekler, çocuk sahibi olabilir. Böylece hastalar anormal geni taşyıcı olarak tüm kızlarına aktarır. Bu hastaların erkek çocukları ise nornal X kromozomunu annelerinden aldıktları için etkilenmezler. DMD ve Becker'in genlerinin, X kromozomunun degişik parçalarında lokalize olduğu saptanmıştır. Bazı yeni bilgilere göre her ikisininde Xp 21.2 lokusunda olduğu düşünülüyor.

  30. Taşıyıcıların belirlenmesi Taşıyıcıların yaklaşık %50-60‘ında serum CPK yüksekliği vardır. Yaşın ilerlemesiyle daha fazla sakatlanma mevcuttur.

  31. MABRY ve Arkadaşları M.D Varyantı X'e baglı resessif kalıtımlı bir hastalık olup Becker'den farkı; • Başlama yaşı farklı • Daha fazla sakatlanma mevcuttur.

  32. EMERY ve DREIFUSS Varyantı M.D'nin X'e baglı benign formlarından biridir. • Erken çocuklukta başlar. • Dirsek kontraktürü ve üst kol güçsüzlüğü ile başlar. • Bunları uçlarda güçsüzlük ve ayak ucunda yürüme (toe walking) izler. • CPK orta derecede artar. • Kas biopsisinde hafif degişiklikler vardır. • Fibril boyutu degişir.Nekrotik fibril, fokal bağ dokusu proliferasyonu vardlr. • Becker'den farkı; baldırlarda hipertrofi yoktur. Başlama yaşı Duchenne gibi erken ancak ilerleme yavaş olur

  33. EMERY ve DREIFUSS Varyantı • Fleksiyon deformitesi • Ayak bileği ve ensede erken kontraktür. • Kalp tutulumu vardır(A-V blok) • EKG karakteristiktir.

  34. LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ • Genel olarak muskuler distrofinin az şiddetli bir formudur,DMD’den daha az rastlanır. • Başlangıç yaşının değişik olması karakteristiktir.Genelikle yaşamın 20.yılında ve daha az sıklıkla 30.yılında başlar.Nadiren daha geç görülür.

  35. LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ • Başlangıç semptomları yavaş gelişir.Proksimal kasların yetersizliği söz konusudur.Kas tutulumu omuz ve kalçadan başlayıp diğer yerlere yayılır (Daha çok kalça tutulur).Önce omuz tutulursa prognoz daha iyidir. • Kanat şeklinde skapula ve lordoz gelişir. • Baldır hipertrofisi çok azında görülür. • Entelektüel kapasite normaldir. • Kardiak tutulum çok seyrektir • Yaşamın 20 yıl sonrasında ortaya çıkan fırsatçı hastalıklar yaşamı çok kısaltır.

  36. Kanat şeklinde skapula ve Lordoz

More Related