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Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë

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Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë. Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne. Ressources. Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins Sixth Edition 1999, pp 50-88. Optionnelles:

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Presentation Transcript
pathologie inflammatoire i inflammation aigu

Pathologie inflammatoire IInflammation aiguë

Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic

Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne

slide2
Ressources

Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins

Sixth Edition 1999, pp 50-88.

Optionnelles:

-Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and

Leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell:76, 301-314, 1994.

-Lasky LA. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrate

Information during inflammation. Science:258, 964-969, 1993.

manifestations d une inflammation aigue selon celsus 200 ad
Manifestations d ’une inflammation aigueselon Celsus (200 AD)
  • rougeur (rubor)
  • chaleur (calor)
  • douleur (dolor)
  • tuméfaction (tumor)
  • perte de fonction (functio laesa, ajouté par Rudolph Virchow)
r action inflammatoire
Réaction inflammatoire
  • Réponse locale physiologique d ’une tissu à une agression
  • Lésions cellulaires inflammation réparation
    • effets bénéfiques: destruction de l ’agresseur (bactéries), limitation des dégats
    • effets néfastes: destruction de la tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices
dur e
Durée

jours semaines mois

aigüe subaigüe chronique

inflammations causes
Inflammations:causes
  • infections (bactéries, virus etc.)
  • réactions d ’hypersensibilité (parasites, tuberculose)
  • agents physiques (traumatismes, irradiation, chaleur, froideur)
  • produits chimiques toxiques ou corrosives
  • ischémie: nécrose (infarctus)
slide11
Inflammation aigue:

Réaction vasculaire

Réaction cellulaires

Médiateurs

Illustration

slide12
Les principaux acteurs

Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

r action vasculaire
Réaction vasculaire
  • constriction artériolaire brève
  • dilatation des capillaires: relaxation des sphinctères précapillaires
  • dilatation artériolaire
  • endommagement de l ’endothélium: perte d ’étanchéité et fuite des liquides (œdème)
slide14
La réaction inflammatoire:

événement microcirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires

Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1999

d marrage de la r action d inflammation aigu
Démarrage de la réaction d ’inflammation aigu
  • trois processus
    • changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin
    • augmentation de la perméabilité vasculaire et accumulation des liquides dans la tissu
    • émigration des cellules et formation d ’un exsudat cellulaire
slide16
Mécanismes résponsables de l’augmentation

de la perméabilité vasculaire dans l’inflammation

Espaces:

réorganisation du

cytosquelette: venules

cytokines: IL-1, TNF

hypoxie

Espaces:

contraction

endothéliale

venules; médiateurs

vasoactifs: histamine leukotriènes etc.

Lésions directes:

arterioles,

venules,

capillaires:

toxines,

produits chimiques

brûlures

Lésions induites par

les leukocytes:

venules

capillaires

pulmonaires

oed me
Oedème
  • inflammatoire
    • exsudat
      • liquide
      • proteïnes (fibrine)
      • cellulus (leucocytes)
  • non-inflammatoire
    • transudat
      • liquide
slide21
Exsudat:micoscopie
  • Vasodilatation
  • Augmentation de la perméabilité vasculaire
  • Exsudat: fluides, protéines, cellules
  • 4. Stase circulatoire
composante cellulaire
Composante cellulaire
  • principalement neutrophiles
  • margination
  • roulement
  • adhésion leucocytes-cellules endothéliales
  • migration (diapédèse)
emigration des leucocytes
Emigration des leucocytes

Stevens & Lowe, Pathology, 1994

diap d se
Diapédèse

Fishback, J 2000

slide29
Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

neutrophile

endothélium

m. basale

Slex

LFA-1 en conformation

de basse affinité

Etat de repos

slide30
Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

Endothélium

activé

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne,

nécrose et debris cellulaires

slide31
Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

Endothélium

activé

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne

slide32
Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires

ICAM-1

IL-8

IL-8

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne

slide33
Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires: immobilisation

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

IL-8

IL-8

m. basale

Interleukin-1; TNF-alpha

Macrophages

Macrophages

Lésion, p.ex. infection bactérienne

slide34
Processus de recrutement des leukocytes aux sites

des lésions tissulaires: retraction endothéliale et

début de diapédèse

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

IL-8

IL-8

m. basale

Facteurs chimiotactiques

Macrophages et cellules stromales activées

slide35
Migration transendotheliale des neutrophiles:

Interactions entre cellules endotheliales

Espace intercellulaire

pecam (CD31)

Intégrine avb3

Cytoplasme

cellule endothéliale

cadhérine

caténines

slide36
Migration transendotheliale des neutrophiles

Espace intercellulaire

PECAM (CD31)

LFA-1

ICAM-1

Intégrine avb3

cadhérine

caténines

MAC-1

MMP

slide37
Migration transendotheliale des neutrophiles

Espace intercellulaire

PECAM-1 (CD31)

Intégrine avb3

Cytoplasme

cellule endothéliale

cadhérine

caténines

avb3

PECAM-1

LFA-1

MAC-1

Matrice extracellulaire

slide38
Trois évènements qui déterminent

la localisation des leukocytes dans le système vasculaire

G prot

Ligand de

type mucine

Intégrine

selectine

Famille Ig

f.chimiotactiques

slide39
Molécules d’adhésion qui controllent les interactions

entre les leukocytes et l’endothelium

Familles de récepteurs d’adhésion

Sélectines

Intégrines

Type immunoglobuline

Protéoglycanes et lectines variées

slide40
Les selectines et leur ligands

Endothélium Leukocytes

L-selectine/CD62L/Mel-14

HEV

Endothelium

Activé

Granules de

Weibel-Palade

endothéliales

Granules a des

laquettes

Endothelium

activé

Glycam

CD34

MadCAM

Hydrates de carbone sialylés

Fucosylés et sulfatés

Similaires au sialyl Lewis x

Sous-pop. lympho.

monocyte

neutrophile

eosinophile

neutrophile

monocyte

sous pop. lympho

neutrophile

monocyte

sous pop lympho

eosinophile

basophile

NK

PSGL-1

P-selectine/CD62P/GMP-140

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

ESL-1

E-selectine/CD62E/ELAM-1

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

Domaine lectine

Domaine EGF-like

Concensus repeat

slide41
Les intégrines impliquées dans les

interactions leukocytes-endothelium et leur ligands

a

b

Unités Noms Distribution Ligands

Intégrines leukocytaires

aLb2 LFA-1, CD11a/CD18 lymphocytes T et B, monocytes ICAM-1, ICAM-2. -3

neutrophiles

aMb2 Mac-1, CR3, CD11b/CD18 monocytes, neutrophiles ICAM-1, iC3b, fibrino

gène, facteur X

aXb2 p150,95, CD11c/CD18 monocytes, neutrophiles iC3b, fibrinogène

Intégrines a4

a4b1 VLA-4, CD49d/CD29 lymphocytes, monocytes VCAM-1, fibronectine

A4b7 LPAM-1, CD49d/ sous-populations lymphocytes MadCAM-1, VCAM-1

fibronectine

slide42
Les molécules de la famille des Ig impliquées

dans les interactions leukocytes-endothélium

Mac-1 LFA-1 VLA-4 LPAM-1

aMb2 aLb2 a4b1 a4b7

ICAM-1

CD54

ICAM-2

CD102

VCAM-1

CD106

MAdCAM

slide44
Les neutrophiles:

morphologie fonctionelle et les fonctions

activation des polynucl aires
Activation des polynucléaires
  • les fragments Fc des immunoglobulines
  • C5a, C3b
  • leukotriène B4
  • TNFa
  • peptides chimiotaxiques dérivés des bactéries
slide47
Conséquences de l’activation des neutrophiles

Production des métabolites de l’acide arachidonique suite

à l’activation de la phospholipase A

Degranulation et secretion des enzymes lysosomiales et activation

de la production des radicaux libres d’oxygène (oxidative burst)

Modulation de l’expression et la fonction des molécules d’adhésion

chimiotaxie
Chimiotaxie
  • médiateurs exogènes
          • peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries
          • lipides des membranes endommagés (LPS)
  • médiateurs endogènes
          • complément (C5a)
          • chémokines (IL-8)
          • dérivés de l’acide arachidonique (LTB4)
slide49
Mécanisme de la phagocytose
  • Trois étapes:
  • -reconnaissance et attachement de la
  • particule à ingérer
  • »engulfment »
  • -destruction du materiel ingéré
  • La fonction du lysosome

Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999

activit bact ricide des leucocytes
Activité bactéricide des leucocytes
  • espèces des radicaux libres d’oxygène
  • hydrolases lysosomales
  • protéines bactéricides
  • défensines
  • lactoferrine
  • lysozyme
  • protéines bactéricides des eosinophiles
endommagement du tissu par la r action d inflammation
Endommagement du tissu par la réaction d’inflammation
  • radicaux libres
      • passent par les membranes cellulaires intactes
      • initient la peroxydation des lipides
      • réagissent avec l’ADN
      • oxydent les groupes sulfhydriques des protéines
      • dégradent les composants de la matrice extracellulaire
  • libération extracellulaire des protéases lysosomales
d ficiences de la r ponse inflammatoire
Déficiences de la réponse inflammatoire
  • anomalies de la fonction des neutrophiles
      • quantitatives (déficiences de la moelle osseuse )
      • qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi)
  • anomalies de la phagocytose (déficience d’opsonisation, déficience de complément)
  • anomalies de destruction des bactéries
      • granulomatose chronique
      • déficience de myéloperoxydase
      • leucémie granulocytaire
troubles de la chimiotaxie et de la migration
Troubles de la chimiotaxie et de la migration
  • déficiences intrinsèques des cellules
      • syndrome de Chediak-Higashi
      • déficiences de l ’adhésion:
        • LAD1 (b2 intégrines)
        • LAD2 (fucosyltransferase)
  • inhibition de la migration
  • déficiences de la chimiotaxie
troubles de la phagocytose
Troubles de la phagocytose
  • déficiences de l ’opsonisation
  • déficiences de l ’engulfment
  • déficiences de la fusion des lysosomes
  • déficiences de la destruction des bactéries
  • granulomatose chronique (cytochrome b-245-oxidase, NADPH oxydase)
agranulocytose
Agranulocytose
  • médicamenteuse (chloramphénicol)
  • infiltration de la moelle osseuse (par des cellules tumorales)
  • myelofibrose
slide57
Résumé de la réponse inflammatoire aigue
  • Phénomènes vasculaires
  • -Augmentation du flux sanguin vers la région lésée
  • -Augmentation de la perméabilité vasculaire
  • -Œdème et exsudat
  • Phénomènes cellulaires
  • -Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu)
  • -Transmigration de l’endothélium
  • -Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines
  • -Phagocytose
  • -Destruction de l’agent responsable de la lésion (microorganisme),
  • lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles
m diateurs
Médiateurs
  • amines vasoactives (histamine)
  • protéases plasmiques
    • complément
    • système de coagulation (facteur Hageman, plasmine)
    • système kinine (bradykinine)
  • métabolites de l ’acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes)
  • PAF (activateur des plaquettes)
  • cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL)
m diateurs de l inflammation
Médiateurs de l’inflammation
  • les amines vasoactives
  • le système de complément
  • le système de kinine
  • le système de coagulation sanguine
  • le système de la fibrinolyse
  • les metabolites de l’acide arachidonique
  • le facteur activateur des plaquettes (PAF)
  • les cytokines
  • les chémokines
  • l’oxyde nitrique
slide62
Les sources cellulaires de médiateurs

de l’inflammation

Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

les cytokines
Les cytokines
  • Cytokines qui reglent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta
  • Cytokines impliquées dans l’immunité naturelle: TNF-a,

IL-1, IL-6, interferons de type 1 (INF-a, IFN-b)

  • Cytokines qui activent les cellules inflamatoires: IFN-g,

TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12

  • Cytokines qui stimulent l’hématopoièse: IL-3, IL-7 c-kit ligand, GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.
slide64
Reactions de la phase aigue:

Fièvre

Sommeil

Diminution de l’appétit

Augmentation des protéines de la phase

aigue

Effets hémodynamiques (choc)

neutrophilie

Effets sur l’endothélium

Augmentation de l’adhésion des leukocytes

Augmentation de la synthèse des PG

Activité procoagulante

Diminution de l’anticoagulation

Augmentation de IL-1, IL-8, IL-6, PDGF

IL1/TNF

Effet sur les fibroblastes

Augmentation de la proliferation

Augmentation de la synthèse du collagène

Augmntation de l’activité des collagénases

Augmentation des protéases

Augmentastion de la synthèse de la PGE

Effet sur les leukocytes

Augmentation de la synthèse des cytokines

Priming

slide65
Les chémokines
  • Famille de protéines de 8-10 kD qui activent et attirent différents
  • types de leukocytes et dont la séquence en acides aminés est
  • homologue. Il y a actuellement 4 classes de chémokines:
  • C-X-C ou chémokines alpha, dont les récepteurs se trouvent
  • principalement à la surface des neutrophiles (p. ex. IL-8); secrétées par
  • les macrohages activés et cellules endothéliales; expression induite par
  • IL-1 et TNF-alpha.
  • -C-C ou chémokines béta, (MCP-1, MIP-1-alpha, RANTES eotaxine). Ces
  • chémokines attirent les monocytes, eosinophiles, basophiles et lymhocytes
  • mais pas les neutrophiles.
  • -C ou chémokines gamma (lymphotactine) relativement spécifiques pour
  • les lymphocytes.
  • -CX3C (fractalkine) – glycoproteine de membrane. Existe sous deux formes:
  • la forme membranaire exprimée à la surface des cellules endothéliales qui
  • joue un rôle dans l’adhésion des monocytes et lymphocytes T, et la forme
  • soluble qui éxerce une fonction chimiotactique sur ces mêmes cellules.
slide66
Cellules inflammatoires et leur

chémokines

Cellule cible Chémokines importantes

Neutrophiles IL-8, Gro alpha, béta, gamma

Monocytes MIP-1alpha, béta, MCP-1, 2, 3

Eosinophiles eotaxine

Lymphocytes lymphotaxine, RANTES

Basophiles IL-8, MIP-1alpha, MCP-1, 2, 3,

RANTES

amines vasoactives
Amines vasoactives
  • origine cellulaire (mastocytes et plaquettes)
  • histamine (mastocytes)
  • serotonine (plaquettes), libéré après stimulation par PAF
slide69
Effets du complément dans l’inflammation

Roitt et al., Immunology, 1990

slide70
La régulation de la fonction du complément

Les récepteurs du complément:

-CR1 (CD35) Ligands: C3b, iC3b, C4b

-CR2 (CD21) Ligands: iC3b, C3dg, EBV

-CR3 (Mac-1) Ligands: iC3b, certaines bacteries

-CR4 (p150,95) Ligands; iC3b

Les molécules qui dégradent le complément:

-Decay accelerating factor (DAF, CD55) : dégrade C3b

-C1 inhibitor : bloque l’activation de C1 par les complexes immuns

-Membrane inhibitor of reactive lysis (CD59): inhibe MAC

slide71
Fonctions du fragment C5a du complément

Roitt et al., Immunology 1990

la cascade de compl ment
La cascade de complément
  • voie classique, voie alterne
  • C3 contrôle les deux
  • C3a et C5a sont les ‘anaphylotoxines’: libèrent l’histamine et C5a a une activite chimiotaxique importante
  • C5a active la voie des lipooxygénases et

augmente l’adhésion leukocytaire

C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines

  • C5-9 forme le ‘membrane attack complex’, l’élément actif dans la lyse des cellules
le syst me kinine
Le système kinine
  • peptides vasoactives (kininogènes) libérés par l’activité des protéases (kallikréïnes)
  • bradykinine est la plus importante, impliquée dans
      • la dilatation vasculaire
      • la douleur
  • kallikréïne active également le facteur Hageman
coagulation et fibrinolyse
Coagulation et fibrinolyse
  • les deux sont activés par le facteur Hageman (XII) activé
  • sont normalement en équilibre
  • molécules importantes:
        • fibrinogène
        • fibrine
        • trombine
        • plasminogène
        • plasmine
m tabolites de l acide arachidonique
Métabolites de l’acide arachidonique
  • proviennent des phospholipides membranaires par l’activité des phospholipases
        • inhibé par les corticostéroides
  • voie 5-lipoxygénase leukotriènes
  • voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les prostaglandines
        • inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2
slide78
PAF
  • effets majeures:
    • vasodilatation
    • perméabilité vasculaire augmentée
les plaquettes
Les plaquettes

Rubin & Farber, Pathology, 1994

oxide nitrique no
Oxide nitrique (NO)
  • généré par NO synthase (NOS)
      • constitutive dans les cellules endothéliales et neurones (cNOS)
      • inductible dans les macrophages par TNFa ou IFNg (iNOS)
  • vasodilatateur important
  • impliqué dans la pathogénie d’un choc
activation des macrophages
Activation des macrophages
  • LPS (bactéries Gram-négatives)
  • PAF
  • cytokines dérivés des cellules T, notamment IFNg
  • fibronectine de la matrice extracellulaire
slide84
Roitt et al.,

Immunology 1990

variantes d une inflammation aigu
Variantes d’une inflammation aiguë
  • classique
  • sans neutrophiles (infections virales)
  • allergique (eosinophiles)
  • séreuse (brûlures)
  • catarrale (surfaces mucosales)
  • fibrineuse
  • nécrosante (bactéries virulentes)
  • membraneuse (diphtérie, clostridium difficile)
  • suppurative (bactéries pyogéniques)
  • phlegmoneuse
complications aigues
Complications aigues
  • oedème
      • larynx
      • cerveau
  • libération dans la circulation sanguine des médiateurs
      • chocseptique
  • extensionlocale
      • phlegmon
      • pneumonie lobaire
  • extension régionale
      • lymphangite
      • lymphadénite
  • nécrose des tissus
      • gangrène
      • abcès
slide100
l ’épiglotte

la luette

Œdème du larynx: risque d ’étoffer

s quelles d une inflammation aigu
Séquelles d’une inflammation aiguë
  • abcès
  • sinus
  • fistule
  • empyème
  • phlegmon
  • inflammation chronique
ce qui suit une inflammation aigue
Ce qui suit une inflammation aigue
  • résolution: l ’étiologie est éliminée, pas de nécrose
  • abcès: étiologie persistante, nécrose du tissu
  • cicatrisation: l ’étiologie est éliminée, nécrose du tissu
  • chronicité: persistance de l ’étiologie
facteurs qui modifient la r action inflammatoire
Facteurs qui modifient la réaction inflammatoire
  • facteurs liés à l ’étiologie
    • la nature de l ’étiologie
    • quantité
    • virulence
    • durée de l ’exposition
  • facteurs liés à l ’hôte
    • agranulocytose
    • troubles de la chimiotaxie et de la migration
    • troubles de la phagocytose
manifestations syst miques
Manifestations systémiques
  • fièvre
    • pyrogènes endogènes:
      • IL-1 (induit IL-6)
      • TNFa
  • leukocytose
    • neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes
  • leukopénie (rare)
  • protéines de phase aigue (C-reactive protein, SAA, complément)
    • augmentation de la VSE
manifestations syst miques1
Manifestations systémiques
  • choc (septique)
    • bactériémie (plutôt les Gram -)
    • libération des endotoxines (LPS) dans la circulation; ceci stimule la libération systémique de TNFa, IL-1, IL-6
    • NO induit une vasodilatation généralisée
  • défaillence multiorgane
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