¿SE PUEDE EVITAR EL AUMENTO DE PESO CON TERAPIA HIPOGLICEMIANTE?

1. ¿SE PUEDE EVITAR EL AUMENTO DE PESO CON TERAPIA HIPOGLICEMIANTE? Dr. Carlos Grekin Garfunkel Prof. Auxiliar Universidad de los Andes y Valparaiso Coordinador de Nutrición y Diabetes Clinica Tabancura Jefe del Servicio de Medicina Interna y Especialidades Clinica Las Lilas

2. CONSIDERACIONES SOBRE ALGORITMOS PROPUESTOS En 10 años aproximadamente con el enfoque terapéutico escalonado el paciente se hace requirente de insulina y durante todo ese tiempo esta expuesto a HbA1c mayor a 7%, a sus consecuencias y continuándose con la estrategia hasta el fracaso. EL NO CONTROL DEL PESO DIABETES CARE 27:1535-1540; 2004 CODHy SIMPOSIO SATELITE UNA PROPUESTA MAS RACIONAL EN EL TTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 12/MARZO/2010 BUENOS AIRES

3. CONSIDERACIONES SOBRE ALGORITMOS PROPUESTOS El inicio de la enfermedad es cada vez mas temprano. El diagnostico sigue siendo tardío, en pacientes ya con complicaciones, por lo que en forma urgente se debe adoptar una conducta mas proactiva y agresiva tanto preventiva como diagnostica y terapéutica, sustentada entre otras cosas en estudios serios de: con el objetivo final puesto en: FARMACOECONOMIA, (costo-eficiencia-beneficio ) LA CALIDAD Y EXPECTATIVA DE VIDA Carlos Grekin

4. CONSIDERACIONES SOBRE ALGORITMOS PROPUESTOS PENDIENTES NO CONSIDERAN EN SU CLASIFICACION EL DEFINIR CONDUCTAS TERAPEUTICAS SEGÚN EL RIESGO INDIVIDUAL CONSIDERANDO LA PRESENCIA DE COMPLICACIONES ASOCIADAS O NO A COMORBILIDADES ¿ REMISION O CONTROL DE LA ENFERMEDADES ? ¿ LA DIABETES Y LA OBESIDAD SON ENFERMEDADES MEDICAS O MEDICO QUIRURGICAS ?

5. COSTO EFICIENCIA 74% de los pacientes eliminaron el uso de fármacos a los 6 meses 80% al año 85% a los dos años. En el año 2 los costos disminuyeron en un 34% y en el tres un 75% con respecto al preoperatorio normalizando peso, logrando la remisión o control de la diabetes y mejorando significativamente la calidad de vida. 2235 PCTES. OBESOS IMC ≥ 35 Y DIABETICOS OPERADOS CON BYPASS SE EVALUO LA MEDIANA DEL COSTO ANUAL POR AÑO PRE Y POST OPERATORIO En el año 1 los costos se incrementaron en un 9% con respecto al preoperatorio. EMMA HITTARCH. SURGERY 2010 ;145: 726-731

6. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS • CONTROLAR LA HbA1c • CONTROLAR LA PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA • CONTROLAR LA INSULINO RESISTENCIA • AUMENTAR Y PRESERVAR LA MASA Y FUNCION DE CEL. BETA • DISMINUIR LA SECRECION DE GLUCAGON • RESTABLECER LOS NIVELES NORMALES DE INCRETINA • NO INCREMENTAR LOS RIESGOS DE HIPOGLICEMIA • NO ALTERAR EL METABOLISMO OSEO • NO PRODUCIR EDEMA NI INSUFICIENCIA CARDIACA • NO AUMENTAR EL RIESGO CARDIOVASCULAR LA PATOGENIA DE LA DIABETES ES MUY COMPLEJA ¿QUE SE LE DEBE PEDIR A LA TERAPIA A EMPLEAR ? Además: NO PRODUCIR AUMENTO DE PESO

7. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS Intervenciones agresivas en el estilo de vida con dieta y ejercicios en obesos o en diabéticos y obesos permiten perdidas de peso entre 5-10%, con mejoría de la insulinosensibilidad , funcionalidad de célula beta y disminución del riesgo cardiovascular. ( Difícil de sostener a largo plazo en una enfermedad evolutiva en su progresión incluso con fármacos ) F. X PI-SUNYER NIH POSTGRAD MED. 2009 SEPTEMBER; 121(5) : 94-107 N ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE VOL 358 -24-pp. 2545-2559,2008 N ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE VOL 346, No. 6, pp. 393-403, 2002 LANCET ,VOL, 352, No, 9131, pp. 837-853, 1998

8. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS Tratamiento intensivo con niveles de HbA1c ∠ 7% se asocia con reducción de complicaciones microvasculares Comentario Varios estudios prospectivos ( UKPDS- ACCORD ) pusieron en evidencia que el control intensivo de la glucosa implica una media de incremento de peso de 3 a 10 kg aprox. o que por cada 1% que disminuya la HbA1c hay un incremento de peso de 2kg aprox. N ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE VOL 358 -24-pp. 2545-2559,2008 N ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE VOL 346, No. 6, pp. 393-403, 2002 LANCET ,VOL, 352, No, 9131, pp. 837-853, 1998

9. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS NO ES GRATIS: OPTIMIZAR EL CONTROL METABOLICO PARA CUMPLIR CON LOS OBJETIVOS QUE SE LE PIDE HOY A LA TERAPIA FARMACOLOGICA E INTENTAR PREVENIR O ENLENTECER LA VELOCIDAD DE PROGRESION DE LAS COMPLICACIONES EN EL PACIENTE DIABETICO EL COSTO ES: EL INCREMENTAR EL PESO AL MEDIANO O LARGO PLAZO CON LAS CONSECUENCIAS QUE ESTO TIENE SOBRE EL CONTROL METABOLICO , LA INSULINOSENSIBILIDAD, LA FUNCIONALIDAD DE LA CELULA BETA , EL RIESGO CARDIOVASCULAR Y EN ESPECIAL, LA CALIDAD Y EXPECTATIVA DE VIDA V. CHENG JOURNAL OF OBESITY VOL 2011 ARTICLE ID984245 PP. 1-9 N ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE VOL 358 -24-pp. 2545-2559,2008 N ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE VOL 346, No. 6, pp. 393-403, 2002 DIABETOLOGIA,VOL,. 42, No.4,pp. 406-412, 1999

11. ¿PUEDE LA TERAPIA HIPOGLICEMIANTE CONTROLAR EL PESO EN EL PACIENTE OBESO Y DIABETICO ? • EN DIABETICOS Y OBESOS SELECCIONADOS • SEGUN ETAPA EVOLUTIVA DE LA ENFERMEDAD • SEGÚN RIESGO INDIVIDUAL ( COMPLICACIONES+COMORBILIDAD ) • CLASIFICADOS SEGÚN CRITERIOS FARMACOECONOMICOS QUE • CONSIDEREN: COSTO-EFICIENCIA-BENEFICIO, • CALIDAD Y EXPECTATIVA DE VIDA NO AL LARGO PLAZO A LO MEJOR AL CORTO O MEDIANO PLAZO Dr. Carlos Grekin

13. TRATAMIENTO MEDICO O QUIRURGICO • C BARIATRICA CONSIDERARLA PARA ADULTOS CON IMC ≥ 35 Y DM2 ASOCIADA A COMORBILIDADES, ¿ COMPLICACIONES ? • ¿EN PACIENTES EN QUE FRACAZO EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Y DE CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA ? ( B ) • EN PACIENTES COM IMC ∠ 35 NO HAY EVIDENCIA SUFICIENTE PARA UNA RECOMENDACIÓN GENERAL FUERA DE PROTOCOLO DE INVESTIGACION (E ) • ESTUDIOS DE FARMACOECONOMIA QUE COMPAREN EL TRATAMIENTO MEDICO VS EL QUIRURGICO EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS DEBEN EFECTUARSE PARA CONTRIBUIR A LA TOMA OBJETIVA DE DECISIONES TERAPEUTICAS QUE PERMITAN REALMENTE PREVENIR COMPLICACIONES, REVERTIR LA ENFERMEDAD Y MEJORAR LA CALIDAD Y EXPECTATIVA DE VIDA DIABETES CARE JANUARY 2011 VOL. 34 SUPPLEMENT 1 CLINICAL PRACTICE RECOMMENDATIONS

18. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS METFORMINA Diabetes Prevention Program (DPP) 2.8 años seguimiento 58% de reducción de la incidencia de Diabetes con intervención en el estilo de vida y 31% en el grupo con Metformina. El grupo con Metformina bajo 2.1 kg vs placebo, pero menos que con intervención en estilo de vida 5.6kg Las publicaciones evidencian que puede tener un efecto modesto o ninguno en la baja de peso . En combinación con SUs o TZDs puede resultar un incremento de peso En combinación con GLP1 análogos podría potenciar la perdida de peso W. C. KNOWLER NEW ENGLAND J. MEDICINE VOL.346 NO.6,PP. 393-403, 2002 A. GARBER DIABETES,OBESITY AND METABOLISM VOL.8 NO.2,PP. 156-163-2006 V. CHENG JOURNAL OF OBESITY VOL 2011 ARTICLE ID984245 PP. 1-9

19. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS AMYLIN ANALOGOS ESTUDIOS CON PRAMLINTIDE SOLO VS PLACEBO EN OBESOS NO DIABETICOS O EN DIABETICOS CON INSULINA SOLA O EN COMBINACION CON SUs Y/ O METFORMINA DEMOSTRARON BAJAS DE PESO DE 1.4KG VS 0.7 GANADOS EN EL GRUPO PLACEBO TODAS LAS COMBINACIONES FUERON EFECTIVAS EN BAJAR LA HBA1c CUANDO SE COMPARO PACIENTES CON INSULINAS ANALOGAS DE ACCION LENTA Y RAPIDA CON ANALOGAS DE ACCION LENTA CON PRAMLINTIDE SE OBSERVO QUE CON ELLA HABIA UN EFECTO NEUTRO SOBRE EL PESO Y SIN ELLA UN INCREMENTO DE 4.7 KG INFORMACION DISPONIBLE AVALARIA EL QUE SE PODRIA CONTROLAR EL PESO EN PACIENTES INESTABLES CON INSULINOTERAPIA AL ASOCIAR ANALOGO DE AMYLIN M FINEMAN H ORMONE AND METABOLIC RESEARCH VOL 34 NO, 9, PP.504-508 2002 S.R. SMITH DIABETES CARE, VOL . 31, NO.9, PP. 1816- 1823 2008 M.RIDDLE DIABETES CARE , VOL 32, NO. 9, PP. 1577-1582,2009

20. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS GLP1 ANALOGOS ( Exenatide- Liraglutide s/c ) BIBLIOGRAFIA AVALARIA UN EFECTO FAVORABLE EN EL CONTROL METABOLICO Y DEL PESO ( Perdida ± 5 kg) YA SEA ADMINISTRADA SOLA O EN ASOCIACION CON SUs Y METFORMINA EN DIABETICOS (ESTUDIOS DE 24 SEMANAS A TRES AÑOS , DOSIS DEPENDIENTE ) ENOBESOS NO DIABETICOS EN ESTUDIO A 24 SEMANAS CON DOSIS VARIABLES SE LOGRO PERDIDAS DE PESO ENTRE 4.8 Y 7.2 KG AL COMPARARLO CON ORLISTAT ( 4 KG ) D RUSSEL-JONES DIABETOLOGIA, VOL..52, no|10, pp.2046-2055, 2009 J. ROSENSTOCK DIABETES CARE, VOL .33, no 6, pp. 1173-1175, 2010 A. ASTRUP THE LANCET, VOL.. 374, no. 968, pp. 39-47, 2009

22. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS DPP4 INHIBIDORES ( SITAGLIPTIN-VILDAGLIPTIN-SAXAGLIPTIN) USO ORAL. REDUCE SIGNIFICATIVAMENTE HB GLICOSILADA SIN EFECTO SOBRE EL PESO EN ASOCIACION CON METFORMINA PODRIA REDUCIR PESO AL COMPARARLO CON Su MAS METFORMINA SIN RIESGO DE HIPOGLICEMIA. P. ASCHNER DIABETES CARE.VOL.29, no.12, pp. 2632-2637, 2006 B.J.GOLDSTEIN DIABETES CARE,VOL.31, no. 8, pp. 1979-1987, 2008 R.DeFRONZO DIABETES CARE, VOL 32,no. 9, PP. 1649-1655, 2009

23. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS SULFONILUREAS UKPDS3867 NUEVOS PACIENTES. TTO INTENSIVO CON INSULINA O MONOTERAPIA (CLORPROPAMIDA-GLIBENCLAMIDA ) O TTO DIETETICO CONVENCIONAL (10 AÑOS DE SEGUIMIENTO ) HbA1c 7% TTO INTENSIVO VS 7.9% TTO CONVENCIONAL PESO: PCTES CON TTO INTENSIVO AUMENTO 2.9KG MAS QUE LOS DEL GRUPO DE TTO CONVENCIONAL ( P∠.001 ). CON INSULINA GANARON 4KG MAS GARBER et al. 486 PACIENTES CON SULFONILUREA SOLA O EN ASOCIACION CON METFORMINA . DOBLE CIEGO. 56 SEMANAS HbA1c : EN ASOCIACION BAJO MAS QUE MONOTERAPIAS (-2.27%) PESO: INCREMENTO DE 1.6 KG EN COMBINACION VS 2KG CON SULFONILUREAS SOLAS (P=NS). CON METFORMINA SOLA SE PRODUJO UNA BAJA DE PESO DE 1.1 KG COMBINACION : MEJOROCONTROL METABOLICO CON MENOS INCREMENTO DE PESO QUE SULFONILUREAS SOLAS JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM VOL 88, no.8,pp. 3598-3604, 2003

24. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS THIAZOLIDINEDIONAS PROSPECTIVE PIOGLITAZONA CLINICAL TRIAL IN MACROVASCULAR EVENTS (PRO active ) 5238 pacientes 34 meses de estudio con Pioglitazona o placebo en adición a hipoglicemiantes HbA1c: reducción de 0.8% en grupo con Pioglitazona vs 0.3% en el grupo placebo. PESO: incremento de 3.6kg en el grupo con Pioglitazona vs 0.4kg en el grupo placebo THE DIABETES OUTCOME PROGRESION TRIAL (ADOPT ) 5 años de seguimiento . Control glicemico con Roziglitazona comparada con Metformina o Glyburide como monoterapia. HbA1c: 40% de pacientes con Rosiglitazona ∠ 7% vs 36% en el grupo con Metformina vs 26% con Gliburide PESO: Pacientes con Rosiglitazona aumentaron en promedio 4.8 kg 1.6kg con Gliburide mientras que con Metformina bajaron 2.9 kg R.FRYE N. ENGLAND J. OF MEDICINE, VOL.360, No. 24,pp. 2503-2515,2009 R. DeFRONZO DIABETES CARE,VOL,33,No.5,pp. 951-957,2010

25. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS THIAZOLIDINEDIONAS EN EL ESTUDIO BARI 2D EN DIABETICOS CON CARDIOPATIA CORONARIA EN PACIENTES EN QUE SE ESCOGIO UNA ESTRATEGIA INSULINOSENSIBILIZADORA CON TZDs Y METFORMINA VERSUS UNA ESTRATEGIA APORTADORA DE INSULINA Y SULFONILUREAS SE EVIDENCIO: HbA1c ∠ 7% EN UN 55% EN LA ESTRATEGIA INSULINOSENSIBILIZADORA VS 40% EN EL GRUPO CON ESTRATEGIA INSULINOAPORTADORA PESO EN AMBOS HUBO INCREMENTO DE PESO PERO EN EL GRUPO CON METFORMINA MAS TZDs SE ASOCIO A UN MENOR INCREMENTO DE PESO E HIPOGLICEMIA QUE EL GRUPO CON INSULINA MAS SULFONILUREAS.

26. CONSIDERACIONES SOBRE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EN PACIENTES OBESOS Y DIABETICOS INSULINAS NUMEROSOS TRABAJOS HAN DEMOSTRADO QUE LA INSULINIZACION PRECOZ MEJORA EL CONTROL METABOLICO, LA FUNCIONALIDAD DE LA CELULA BETA Y EL COMPROMISO MICROVASCULAR PERO A EXPENSAS DE UN SIGNIFICATIVO INCREMENTO DE PESO E INCLUSO HIPOGLICEMIA. LOS DIFERENTES TIPOS DE INSULINA NO HAN DEMOSTRADO UNA DISMINUCION SIGNIFICATIVA DEL INCREMENTO DE PESO ENTRE UNAS U OTRAS FALTAN ESTUDIOS COMPARANDO CON LA ASOCIACION CON DROGAS ANTIOBESIDAD Y GLP1 AGONISTAS. J.ROSENSTOCK DIABETOLOGIA, VOL, 51, NO,3, PP. 408-416, 2008 R.R.HOLMAN NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE VOL 357, NO. 17, PP. 1716-1730, 2007 A. BARNETT CURRENT MEDICAL REASERCH AND OPINION VOL. 23, NO.7, PP. 1493-1507, 2007