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La terapia della Iperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci? quando?. Bruno Giammusso Unità Operativa di Andrologia Urologica Clinica Urologica - Catania. INTRODUZIONE. IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA. Adenoma prostatico Ipertrofia prostatica benigna

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La terapia della Iperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci? quando?

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Presentation Transcript


La terapia della iperplasia prostatica benigna a chi quali farmaci quando l.jpg

La terapia dellaIperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci? quando?

Bruno Giammusso

Unità Operativa di Andrologia Urologica

Clinica Urologica - Catania


Introduzione l.jpg

INTRODUZIONE

IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA


Slide3 l.jpg

  • Adenoma prostatico

  • Ipertrofia prostatica benigna

  • Iperplasia prostatica benigna (IPB)


Quale ipb l.jpg

Quale IPB?

↑ volume

ostruzione

IPB

sintomi


Slide5 l.jpg

↑ volume

A)


Prostata iperplasica l.jpg

PROSTATA IPERPLASICA


Esplorazione digito rettale l.jpg

Esplorazione Digito Rettale


Ecografia prostatica l.jpg

Ecografia prostatica


Slide9 l.jpg

sintomi

B)

SINTOMI IRRITATIVI

NICTURIA

POLLACHIURIA

URGENZA MINZIONALE

INCONTINENZA DA URGENZA

BRUCIORE MINZIONALE

DOLORE

SINTOMI OSTRUTTIVI

ESITAZIONE MINZIONALE

MITTO IPOVALIDO

MITTO INTERROTTO

ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI SVUOTAMENTO

SGOCCIOLAMENTO

POST-MINZIONALE

RITENZIONE URINARIA

ISCURIA PARADOSSA


Questionario ipss l.jpg

Questionario IPSS

1)

  • Score normale

  • Lieve

  • Moderato

  • grave

2)

3)

4)

5)

6)

7)

8)


Una definizione da chiarire l.jpg

…una definizione da chiarire

↑ volume

sintomi

+

=

IPB “CLINICA”


Slide12 l.jpg

ostruzione

C)

NORMALE

UROFLUSSOMETRIA

IPB


Epidemiologia e prevalenza delle patologie prostatiche l impatto sociale l.jpg

EPIDEMIOLOGIA E PREVALENZA

DELLE

PATOLOGIE PROSTATICHE:

L’IMPATTO SOCIALE


Slide14 l.jpg

Patologie non-maligne della prostata

IPB e/o prostatite

Interessano 1 uomo su tre !!!

.

Bradford N, Prostate Problems, in Bradford N, Men’ s Health Matters: The Complete A - Z of Men’ s

Health, Vermillion; London, Chapter 14 (quoted in Bernardes Jon, op.cit)


Impatto sulla vita quotidiana l.jpg

Impatto sulla vita quotidiana

IPB

Attività lavorativa (↓25%)

Vitalità ed energia (↓16%)

Ruolo emozionale (↓14%)

Benessere generale (↓14%)

Funzioni fisiche (↓11%)

Funzioni sociali (↓ 8%)

Benessere mentale (↓ 7%)

LUTS

severi

prostatite

.

Welch, G., Weinger, K., and Barry, M.J. (2002). "Quality-of-life impact of lower urinary tract symptom severity:

Results from the Health Professionals Follow-Up Study." Urology 59, pp. 245-250.


Slide16 l.jpg

…e la partner?

Disturbi del sonno (28%)

Sconvolgimento della vita sociale (30%)

Correlati direttamente alla severità dei sintomi

ed inversamente alla loro durata

Mitropoulos D et al. Symptomatic benign prostate hyperplasia:

impact on partners' quality of life. Eur Urol. 2002 Mar;41(3):240-4; discussion 244-5


Slide17 l.jpg

Terapia

dell’Iperplasia Prostatica Benigna


Ipb terapie l.jpg

IPB TERAPIE

TERAPIA MEDICA

TERAPIA CHIRURGICA


Ipb terapia medica l.jpg

IPBTERAPIA MEDICA

  • TERAPIA IGIENICO-DIETETICA

  • TERAPIA SINTOMATICA

  • TERAPIA SPECIFICA


Ipb terapia igienico dietetica l.jpg

IPB TERAPIA IGIENICO - DIETETICA

Evitare la congestione prostatica causata da :

  • Abusi alimentari

  • Eccessiva sedentarieta’

  • Abusi sessuali

  • Stipsi

  • Sovradistensione vescicale


Slide21 l.jpg

TRATTAMENTO MEDICO

Inibitori 5-α

reduttasi

Alfa- litici

  • FINASTERIDE

  • DUTASTERIDE

  • ALFUZOSINA

  • TAMSULOSINA

  • TERAZOSINA

  • DOXAZOSINA

  • PRAZOSINA

FITOTERAPICI

  • SERENOA REPENS

  • PIGEUM AFRICANUM


Slide22 l.jpg

Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare:

l’ostruzione meccanica

-Volume ghiandolare

l’ostruzione dinamica

- Aumentato tono muscolatura

liscia


Slide23 l.jpg

Distribuzione dei recettori alpha 1 adrenergici

Vescica

Prostata


Azione degli 1 adrenergici nel trattamento dei sintomi da ipb l.jpg

Azione degli 1-adrenergici nel trattamento dei sintomi da IPB


Slide25 l.jpg

1-BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA

Blocco dei recettori 1A

Riduzione del tono

muscolare liscio

cervico-prostatico

Riduzione resistenza

al flusso urinario

Miglioramento dei

sintomi legati allo

svuotamento vescicale


Ipb terapia medica26 l.jpg

IPBTERAPIA MEDICA

ALFA-LITICI

  • Tempo d’azione : pochi giorni

  • Riducono il tono muscolare del collo della vescica e della prostata

  • Non riducono il volume prostatico

  • Migliorano gli indici sintomatologici e la velocità di flusso nel 50-70% dei pazienti

  • Effetti collaterali: ipotensione; disfunzioni eiaculatorie


Slide27 l.jpg

1-BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI

Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS

Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax

Elevata tollerabilità


Slide28 l.jpg

*

*

11.5

11.3

9.1

3 mesi

1 anno

basale

EFFICACIA CLINICA

Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici

12

11

10

9

Qmax

8

7

6

* p = <0.0001 vs placebo

n = 304 pazienti


Slide29 l.jpg

3.3

2.2

*

2.1

*

84 giorni

1 anno

0

EFFICACIA CLINICA

Effetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamento

4

3

2

1

0

Indice qualità della vita

* p = <0.01 vs basale

n = 311 pazienti


Slide30 l.jpg

Tutti gli1-bloccanti disponibili in commercio hanno mostrato efficacia terapeutica in studi controllati


Efficacia degli alfalitici nel tempo l.jpg

Efficacia degli alfalitici nel tempo

Riduzione AUA-SS

Incremento Qmax

Tamsulosina 0,4 mg o.d.

*P<0.001 vs. basale

Naajan P. J Urol 2003; 170:498-502


Tollerabilit l.jpg

Eventi avversi da

vasodilatazione

vertigini

cefalea

palpitazioni

lipotimia

sincope

Eiaculazione

retrograda

TOLLERABILITÀ


Disturbi dell eiaculazione l.jpg

Disturbi dell’eiaculazione

Abrams P. Br J Urol 1995; 76:325-36. Chapple CR. Eur Urol 1996; 29:155-67

Lepor H. Urology 1998; 51: 892-906. Van Kerebroeck P. Eur Urol 2000; 37:306-13.

Roehborn CG, Urology 2001; 58:953-59. Lepor H. N Engl J Med 1996; 335:533-9


Effetti causati da vasodilatazione l.jpg

Effetti causati da vasodilatazione:

  • Alfuz/tamsul 0 - 8%*

  • Teraz/doxaz 0 - 20%#

    Djavan B Eur Urol Suppl.3 (2004) 23-30

IPOTENSIONE

ORTOSTATICA

VERTIGINI

0 - 1,3% *

0 - 8,3%#

*(=placebo)

#(>placebo)


Slide35 l.jpg

Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare:

l’ostruzione meccanica

-Volume ghiandolare

l’ostruzione dinamica

- Aumentato tono muscolatura

liscia


La prostata nell aging male l.jpg

La prostata nell’aging male

  • IPERPLASIA

    • STROMALE

    • GHIANDOLARE


Epidemiologia della ipb istologica l.jpg

Epidemiologia della IPB istologica

  • 50 anni ………….50%

  • 80 anni ………….90%

    la IPB istologica non necessariamente si associa a IPB clinica


Slide38 l.jpg

IPB stadio iniziale

Vescica

Muscolo che circonda la parte superiore della prostata

Capsula prostatico sano

Tessuto prostatico sano

Uretra prostatica

IPB

Piano chirurgico

(piano tra tessuto iperplastico e tessuto prostatico)


Slide39 l.jpg

IPB stadio intermedio

IPB

Piano chirurgico

Uretra prostatica ristretta e deformata dalla crescita di tessuto iperplastico

Tessutoprostatico sano


Slide40 l.jpg

IPB stadio avanzato

Uretra prostatica fortemente ristretta dalla crescita di tessuto patologico

Tessutoprostatico sano

Piano chirurgico

Tessuto iperplastico


Slide41 l.jpg

ETA’

progressivo squilibrio

tra fattori di crescita

e fattori di inibizione

ANDROGENI

il fenomeno non è mai presente nel

maschio castrato in età prepuberale

I.P.B


Slide42 l.jpg

“Sviluppo, maturazione, funzione della prostata, e sviluppo di IPB richiedono la presenza di una normale funzione incretiva testicolare”


Androgenic function in the prostate at a cellular level l.jpg

Androgenic Function in the Prostate at a Cellular Level


Dihydrotestosterone and testosterone concentrations in human tissue l.jpg

Dihydrotestosterone and Testosterone Concentrations in Human Tissue


Dht e prostata l.jpg

DHT e prostata

  • l’età di massima incidenza di IPB coincide con un progressivo decremento del testosterone plasmatico, ma non del DHT, che rimane costante

  • la IPB non si manifesta in soggetti con deficit genetico dalla 5-a-reduttasi e normali valori di testosterone plasmatico


Slide46 l.jpg

DHT

5-a-reduttasi tipo 1

(cellule epiteliali)

TESTOSTERONE DHT

5-a-reduttasi tipo 2

(cellule stromali ed epiteliali)


Dht e prostata47 l.jpg

DHT e prostata

DHT

DIFFERENZIAZIONE

TERMINALE

PROLIFERAZIONE

tessuto

stromale

epitelio

ghiandolare


Slide48 l.jpg

FITOTERAPICI

I principi attivi nella massima parte degli estratti vegetali proposti sono composti correlati agli steroidi, quali fitosteroli e sitosteroli.

Meccanismi d’azione proposti:

  • riduzione del colesterolo totale;

  • inibizione del legame testosterone – recettori androgenici;

  • inibizione produzione DHT;

  • inibizione GF;

  • interferenza metabolismo PG;

  • riduzione globulina legante gli ormoni sessuali;

  • azione antiedemigena;

  • inibizione non competitiva inibitori 5 α reduttasi tipo I e II;

  • Effetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivo


Ipb terapia medica49 l.jpg

IPB TERAPIA MEDICA

Finasteride

Inibitore 5 alfa riduttasi

  • Riduzione 30% circa vol. Prostata

  • Miglioramento 35-50 %

  • Indici sintomatologici e flusso urinario

  • Comparsa effetti in 4-6 mesi

  • Modesti effetti collaterali


Dutasteride avodart duplice inibizione della produzione di dht l.jpg

Dutasteride (Avodart)duplice inibizione della produzione di DHT

5-ReduttasiTipo 1

DHT

Testosterone

5-Reduttasi Tipe 2

Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37:367–380.


Soppressione di dht dutasteride versus finasteride l.jpg

Soppressione di DHT:dutasteride versus finasteride

DHT (% variazione dalla baseline)

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

-120

Placebo

Fin 5.0 mg

Dut 0.5 mg

Dut 5.0 mg

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

settimane

Bartsch Eur Urol 2000;37:367–380.


Progressivo miglioramento dei sintomi in 4 anni l.jpg

 0.9

Placebo n=1152

Dutasteride n=1188

Progressivo miglioramento dei sintomi in 4 anni

Double-blind Open-label

-2.5

p<0.001

p<0.001

-4.4

-5.6

-6.5

Data on File GlaxoSmithKline


Slide53 l.jpg

Progressivo miglioramento del Qmax in 4 anni

 0.8

Placebo n=1152

Dutasteriden=1188

Double-blind Open-label

p<0.01

2.7

2.2

p<0.01

1.9

0.6

* Roehrborn et al. Urology 2002; 60: 434-441 /Data on File GlaxoSmithKline


Riduzione del volume prostatico in 2 anni l.jpg

Riduzione del volume prostatico in 2 anni

Debruyne, Eur Urol, 2004

-26%

5

0

-5

Placebo

Dutasteride

-10

Mean (+/- SE) % Change

-15

-20

-25

1 3 6 12 24

Treatment Month

-30


Associazione terapeutica vantaggi l.jpg

Associazione terapeutica: vantaggi

Alfa bloccanti: rapidità ed efficacia

Inibitori della 5 alfa reduttasi:

controllo della progressione

nel tempo

+


Disegno dello studio combat l.jpg

Analisi pianificata

a 2 anni

Analisi pianificata

a 4 anni

Singolo cieco

Doppio cieco

Washout

Combinazione

Fase di follow-up sulla sicurezza

Dutasteride 0.5 mg die

Placebo run-in

Screening

Tamsulosin 0.4 mg die

4 sett.

16 sett.

Basale

Disegno dello studio CombAT

Periodo di trattamento = 4 anni

Siami et al. Contemp Clin Trials, August 2007 Epub


Quali sono gli obiettivi principali dello studio combat l.jpg

Quali sono gli obiettivi principali dello studio CombAT ?

Valutare gli effetti della dutasteride e tamsulosina in terapia di combinazione vs ciascuna monoterapia in

  • MIGLIORAMENTO dei SINTOMI valutato come VARIAZIONE DELL’IPSS dal BASALE (al 2° anno) e...

  • RIDUZIONE DEL RISCHIO DI AUR E CHIRURGIA (al 4° anno) in maschi con IPB moderata/severa


Endpoint primario variazione media dell ipss dal basale l.jpg

p<0.001 combo vs. dut

p<0.001 combo vs. tam

-2.8

-3.4

-4.0

-4.2

-4.3

-4.4

-4.4

-4.5

-4.5

-4.8

-4.7

-4.5

-4.8

-4.8

-4.8

-4.9

-4.9

-5.0

-5.4

-5.6

-6.0

-6.0

-6.2

-6.2

Combination

Dutasteride

Tamsulosin

Endpoint primario: variazione media dell’IPSS dal basale

Variazione media corretta dell’IPSS dal basale (ITT, LOCF)

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

0

3

6

9

12

15

18

21

24

Treatment month

Roehrborn et al. J Urol (In Press)


Endpoint secondari variazione media dell qmax dal basale l.jpg

p<0.006 combo vs. dut

p<0.001 combo vs. tam

2.4

2.3

2.0

2.0

1.9

1.8

1.5

1.2

1.2

1.1

0.9

0.9

Combination

Dutasteride

Tamsulosin

Endpoint secondari: variazione media dell Qmax dal basale

Variazione media corretta del Qmax (mL/sec) dal basale (ITT, LOCF)

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

0

6

12

18

24

Treatment month

Roehrborn et al. J Urol (In Press)


Endpoint secondario variazione media del volume prostatico totale l.jpg

Endpoint secondario: variazione media del volume prostatico totale

Month 12

Month 24

0

0.0†

-1.5%†

-5

-10

-15

-20

-25

-24.1%

-25.2%*

-26.9%

-30

-28.0%*

Variazione media corretta (%; ITT, LOCF)

Combination

Dutasteride

Tamsulosin

*p=n.s. versus combination; †p<0.001 versus combination

Roehrborn et al. J Urol (In Press); Data on file, GlaxoSmithKline


Slide61 l.jpg

1) INIBITORI 5-REDUTTASILIBIDO VOL. EIACULATO EREZIONE2)-LITICIEIACULAZIONE RETROGRADA ( Impatto Psicologico)

TERAPIE MEDICHE PER L’IPB:

impatto sulla sessualità

Shabsigh, R: Urol. Cl. N. Am.; 2001


Followupa 4 anni l.jpg

Followupa 4 anni


Followupa 4 anni63 l.jpg

Followupa 4 anni


Followupa 4 anni64 l.jpg

Followupa 4 anni


Inibitori della 5 ar l.jpg

Inibitori della 5-AR

  • Nessuna interazione con inib. della PDE5


Luts e disfunzioni sessuali correlazioni epidemiologiche e fisiopatologiche l.jpg

LUTS E DISFUNZIONI SESSUALI:

correlazioni epidemiologiche e fisiopatologiche


Slide68 l.jpg

8

7,5

7

6,4

5,9

6

no symptoms

5

4,7

mild

4

moderate

3,2

severe

3

totale

2

1

0

MSAM

-

7

il

numero

di

rapporti

mensili

diminuisce

al

peggiorare

dei

LUTS

Rosen

et

al.

Eur.Urol.

44(2003) 637

-

649


Slide69 l.jpg

Riduzione della rigidit

à

dell

erezione

n = 12,815

Netta

riduzione

della

rigidit

à

Assenza

completa

di

erezione

%

100

90

90

83

83

80

71

69

64

70

45

57

60

51

49

52

64

50

38

53

50

40

53

41

28

30

46

43

45

32

14

20

26

31

12

19

19

10

18

16

11

5

2

2

6

6

19

19

7

7

7

19

?

?

?

?

?

IPSS=0

?

IPSS=0

IPSS=0

IPSS>20

IPSS>20

IPSS>20

IPSS

IPSS

IPSS

7<IPSS

7<IPSS

7<IPSS

50

-

59

anni

60

-

69

anni

70

-

79

anni

Rosen

et

al.

Eur.Urol.

44(2003) 637

-

649


Slide70 l.jpg

LUTS E PATHWAY NO-cGMP


Slide71 l.jpg

Endothelial cell

nerve

Smooth muscle cell

Nitricoxide

Guanylate

cyclase

cGMP

GTP

PDE5

Smooth

muscle

relaxation

5'GMP


Slide72 l.jpg

  • I PDE5 inibitori migliorano i sintomi della bassa via urinaria.

  • E’ presumibile che ciò avvenga per un rilasciamento NO/cGMP mediato della muscolatura liscia del collo vescicale, uretra e prostata

McVary KT et al, J Urol 2006Kaplan S et al, J Urol 2006


Slide73 l.jpg

Tadalafil Relieves LUTS Secondary to BPH

  • Tadalafil once a day improved LUTS secondary to BPH, as demonstrated by significant improvement in I-PSS compared with placebo

  • The magnitude of I-PSS improvement observed with tadalafil was comparable to results reported in alfa-blocker studies

    • I-PSS at 12 weeks of treatment:

      • 5/20 mg tadalafil: -3.8 (-1.7 placebo)

      • 10 mg alfuzosin: -3.6

      • 15 mg alfuzosin: -3.4 (-1.6 placebo)

McVary K, J Urol, 2007


Slide74 l.jpg

LUTS E TONO ADRENERGICO


Slide75 l.jpg

[Ca ]

++

[Ca ]

++

Factors that influence balance

between erection and flaccidity

NO

Cavernosal

smooth

muscle cell

Relaxation (erection)

Contraction (flaccidity)

a

-

adrenoceptor

Circulating NA

Nerve terminals


Slide77 l.jpg

Doxazosina

- BPH/LUTS pts with ED: improved sexual function

Kirby et al, BJU Int, 2001

“GLI ALFA-BLOCCANTI MIGLIORANO

LA FUNZIONE ERETTIVA”

  • Alfuzosina

  • rabbit: relaxes cavernosal tissue*

  • rat: potentiates the pro-erectile effect of apomorphine**

  • BPH pts with SD: improves ED ***

*Palea et al, BJU Int, 2003

**Ramirez-Gil et al, J Urol,2002

***vanMoorselaar et al, Eur Urol, 2003


Slide78 l.jpg

LUTS e DE

X

  • DE VOLUME PROSTATICO

X

  • DE FLUSSO

X

  • DE PSA

  • DE IPSS

IPERTONO ADRENERGICO RIFLESSO?


Slide79 l.jpg

LUTS e DE

IPERTONO ADRENERGICO

LUTS

DE


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