Genética en relación a la periodontitis

1. Genética en relación a la periodontitis Dra. Karen Villanea Acuña

2. Evidencias • Heredabilidad de la PA • Muchas veces los hermanos de pacientes con PA padecen periodontitis. • Prevalencia de PA varía entre 0,16 y 2,49% • Alta prevalencia en estas familias sugiere una base genética Herencia más probable es el autosómico dominante tanto para afroamericanos como caucásicos 70% afroamericanos y 73% en caucásicos Boughman y col. 1992

3. Heredabilidad de la PC • Van der Velden 1993 • Efecto significativo de la hermandad para placa, cálculo, PI, espiroquetas en la lengua y en bolsa, P. gingivalis en la encía y en la saliva y P. intermedia en la saliva. • Se puede creer que en las formas menos severas hay un trasfondo genético • Estudio en Amsterdam: • Ningun niño -5 años afectado • De 5-15 años el 21% bolsa mayor o igual a 5mm • 10-15 años el 45% bolsa mayor o igual a 5mm Periodontitis suma en familias

4. El modelo gemelar Monocigotos: genéticamente idénticos y del mismo sexo • Discordancia: causada por factor ambiental Dicigotos: comparten en promedio la mitad e sus genes al igual que los hermanos no gemelares • Discordancia: pueden ser variaciones ambientales y/o genéticas Enfermedades con componente genético tendrán mayor concordancia en MC

5. Michalowicz y col. • 110 gemelos, edad media 40 años (16-70 años) • 63 pares MC criados juntos, 33 pares DC y 14 pares MC separados. • MCS fueron de 0,38 para pérdida de inserción,0,46 para placa, 0,69 para profundidad de bolsas, y 0,82 para el índice gingival. Para los gemelos criados juntos, estos valores fueron de 0,48, 0,38, 0,51 y 0,40, respectivamente. 38% -82% que la variancia poblacional puede atribuirse a factores genéticos

6. 2000. Estudio con evaluación de factores ambientales • Periodontitis crónica tiene heredablidad del 50% • No había evidencia de heredabilidad para la gingivitis • 1999. influencia en la presencia de A.A, P. gingivalis, P. intermedia, F. nucleatum y P. corrodens • P. g 11% , A.a 22% , P. i 19% , E- c 0,34%, F. n 40% • Concordancia no era significativamente diferente para MC y DC La agregación familiar de la periodontitis tiene como base la genética, no la naturaleza bacteriana/ ambiental/ comportamiento

7. Genes humanos y polimorfismo • 23 pares de cromosomas: 22 pares de autosomas y 1 par sexual (XX o XY) • Cromosomas: • Diferentes tamaños • Banda laterales características (bandeado G) • Única molécula de DNA doble muy larga

8. DNA • Secuencias de nucleótidos ligados químicamente y una base nitrogenada (adenina A, guanina G, citosina C y timina T), a su vez ligadas a un azúcar (2-desoxirribosa) donde también se agrega un grupo fosfato. • Doble hélice / dúplex

9. DNA contiene el código genético y una secuencia específica de nucleóticoscodifica la secuencia de aminoácidos que constituye la proteína correspondiente. El código genético es leído en grupos de tres nucleótidos; cada secuencia de tres nucleótidos (triplete) se denominacodón

10. Gen • Región codificadora • Organizada en tripletes • Áreas de DNA no codificador (intrones) • Áreas codificadoras (exones) • Región promotora • Series de nucleótidos esenciales para la regulación de la transcripción Alelos: formas variables en un sitio específico (locus)

11. Polimorfismo • Locus polimorfo: • variante más común +99% (alelo N) • Diferentes alelos de un gen coexisten en la población • Son resultado de mutaciones • Polimorfismo de nucleótido único • Ocurre más que cualquier otro tipo de polimorfismo • Inserciones o deleciones • VNTR o minisatélites • STR o microsatélites

12. En general • Genes modificadores de la enfermedad • Involucrados en enfermedades multifactoriales complejas • Genes principales de la enfermedad • Forma alélica aberrante, son responsables de la expresión • Homocigotos para el alelo R

13. En la periodontitis • Poligénica • Asociadas con múltiples genes modificadores • 10-20 genes Hart y col. 2000 Gen del cromosoma 11 responsable de una forma grave de PA • Alelo R del gen de la catepsina C • Trasposición T por C • Menos actividad de la catepsina • Síndrome de Papillon-Lefévre

14. Hart, 1996; Hart y col., 2000

15. Citocinas • Los genes que codifican IL-1 y TNF-a en relación con la periodontitis • Papel desempeñado en la patogenia • Diferencias entre individuos determinadas genéticamente • Producción por las células mononucleares de la sangre periférica o leucocitos bucales (susceptibilidad y/o gravedad) • Alelos propuestos como marcadores genéticos • IL-1: enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Sjögren y psoriasis • TNT-a: procesos inflamatorios e infecciosos crónicos (lehismaniasis, alopecia areata, enfermedad meningocócica, lepra y paludismo cerebral)

16. IL-1alfa e IL-1beta • Kornman y col. 1997 • Alelos R de IL-1alfa en posición-889 y el Il-1beta en posición +3953 • Factor de severidad potencial en pacientes caucácicos no fumadores • Genotipo IL-1 compuesto • Aumenta 2,7 veces el riesgo de pérdida dental y junto con tabaquismo intenso aumentó 7,7 veces (McGuire y Nunn, 1999) • Genotipo + edad + fumado + P. gingivalis = susceptibilidad • Caucásicos con EPO crónica + genotipo compuesto = factor de severidad para no fumadores

17. Diehl y col. • PA afección compleja oligogénica, con polimorfismo en el conjunto IL-1 como factor de susceptibilidad potencial • Alberganmás a menudo patógenos periodontales putativos y tienen un recuento mayor de estos patógenos que otros pacientes (Socransky y col., 2000) • El polimorfismo del gen IL-1 puededesempeñar un papelen ausencia de otros factores de riesgo. (Laine y col, 2000)

18. TNF- alfa • Localizado en cromosoma 6 dentro de los genes del CMH • Polimorfismos transicionales: G a A • No hay indicios de relaciones con la susceptibilidad o la severidad

19. IL- 10 • Localizado en el cromosoma 1 • Papel regulador de citocinasproinflamatorias • Alteración podría ser nociva para los tejidos del huésped y vincularse con la susceptibilidad • En relación con PA • Las tasas de portación de los alelos en la región promotora fueron diferentes en japoneses y caucásicos Yamazaki y col. 2001

20. FCyR • Linajes mieloide y linfoide • Vincula la parte humoral (huésped) con la parte celular del sistema inmune

21. Brazo largo del cromosoma 1 • Clases I, II, III • Subclases I (a y b), II (a,by c) y III (a y b) FcyRIIa • Granulocitos, células presentadoras de antígenos, plaquetas, células endoteliales y subgrupo de linfocitos T • Transición G a A en posición +392 da la sustitución de histidina por arginina en el aminoácido en posición 131 • Los homocigotos para alelo N ligan eficientemente los complejos inmunes IgG2 • Los homocigotos para el alelo R son deficientes • IgG2 casi siempre elevada en PA

22. Loos y col 2003 • Alelo N tiene mayor tasa de portación en pacientes con PA . • Los homocigotos experimentan mayor pérdida ósea FcyRIIIa Monocitos, macrófagod, NK y subgrupos de linfocitos T • Homocigotos tienen mayor afinidad por IgG 1 y 3 • Incapaces de unirse a la IgG4 • Factor de susceptibilidad putativo, principalmente en PA en daneses

23. FcyRIIIb • Neutrófilos • Polimorfismo bialélico • Antígeno de neutrófilos NA, NA1(alelo N), NA2 (alelo R) • Cuatro sustituciones de aminoácidos • NA2 se une menos eficazmente a IgG1 y 3 • Japoneses: • alelo R asociado a Pinicio temprano, más en pacientes adultos con periodontitis recurrente • Alelo R de IIIb + alelo R de IIIa = más frecuente en PA

24. Severidad de la enfermedad periodontal en una familia costarricense • Estudio de quimiocinas • Citocinasquimiotácticas que estimulan el reclutamiento de células inflamatorias. • Algunas contribuyen a la inflamación e inducen la resorción ósea, ya que pueden estimular uno o varios pasos de esta(reclutamiento, diferenciación o fusión para formar osteoclastos)

25. Metodología • 15 pacientes – 3 generaciones • Algunos con diagnóstico previo de periodontitis moderada o severa • Cuestionario, examen clínico, de sangre • Se analizaron 13 citoquinas relacionadas con inflamación • Permite observar si el individuo presenta o no el nucleótido específico en la posición que el primer permite la reaccion • Heterocigotos o homocigotos

26. Resultados • Profundidad de surco entre 1 y 9 mm, por sexo la media en hombres es 2mm y en mujeres es 3mm • Más edad menor nivel de profundidad pero mayor PI • Valores mayores de profundidad en V, medial y menor en D/M de posteriores

27. 1era generación: edéntula total (posible perdida por EPO) • 2da generación: 5 con tratamiento periodontal, 2 conyugues con indicios o signos de EPO • 3era generación: algunos con gingivitis, inflamación generalizada de la encías o PI • IL-1 alfa • 3 pacientes con periodontitis severa son heterocigotos coincide con el examen clínico donde se encuentra reabsosrción ósea.

28. TNF-alfa • Todos homocigotos GG posición -308 y 238 • Posible manifestación importante de inducción inflamatoria. • IL-6 • Todos homocigotos en GG 174 y AA 565 • Activación de inflamación y reabsorción ósea estimulada por osteoclastos • Il-10 • Pacientes severos y la de la 1era generación presentan heterocigosidad • IL-1 beta • 3 pacientes severos heterocigotos y en 1 paciente con gingivitis

29. Conclusiones • Polimorfismo de TNF-alfa • Influencia en la estructura de la citoquina, lo que afecta o incrementa su función inductora de inflamación, activación de osteoclastos e inducción de otras citoquinas • Relación más directa Il-6 • Todos homocigotos y explica la actividad inductora de la inflamación y reabsorción ósea estimulada por osteoclastos