L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici
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L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN PSICHIATRIA: GLI ANTIPSICOTICI PowerPoint PPT Presentation


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Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia. L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN PSICHIATRIA: GLI ANTIPSICOTICI. Edoardo Spina. Antipsicotici di prima generazione Fenotiazine Butirrofenoni Tioxanteni

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L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN PSICHIATRIA: GLI ANTIPSICOTICI

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Presentation Transcript


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Università degli Studi di Messina

Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia

Sezione di Farmacologia

L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN PSICHIATRIA: GLI ANTIPSICOTICI

Edoardo Spina


Farmaci antipsicotici

Antipsicotici di prima

generazione

Fenotiazine

Butirrofenoni

Tioxanteni

Difenilbutilpiperidine

Benzamidi sostituite

Antipsicotici di seconda

generazione

Clozapina

Risperidone

Olanzapina

Quetiapina

Sertindolo

Amisulpride

Aripiprazolo

Ziprasidone

FARMACI ANTIPSICOTICI


Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici

30

40

50

60

70

80

90

00

Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici

02

05

Aloperidolo Flufenazina

Tioridizina

Perfenazina

Clozapina

Risperidone Olanzapina Quetiapina

Aripiprazolo

Amisulpride

Clorpromazina

Antipsicoticitipici o di prima generazione

Antipsicotici atipici o di seconda generazione


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Antipsicotici di prima generazione

Caratteristiche farmacodinamiche

  • Blocco recettori M1

  • secchezza delle fauci

  • visione offuscata

  • - stipsi

  • Blocco recettori D2

  • effetto antipsicotico

  • effetti extrapiramidali

  • iperprolattinemia

M1

D2

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

  • Blocco recettori H1

  • aumento di peso

  • sonnolenza

H1

α1

  • Blocco recettori α1

  • ipotensione

  • vertigini

  • sonnolenza


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Ridotta tendenza ad indurre EPS ed iperprolattinemia

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

Spettro di efficacia più ampio ed esteso ai sintomi negativi, depressivi e cognitivi


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Antipsicotici di seconda generazione

Caratteristiche farmacodinamiche

M1

5-HT2A

5-HT2A

H1

5-HT1A

α1

MARTA

Clozapina

Olanzapina

Quetiapina

α1

SDA

Risperidone

Ziprasidone

α2

5-HT2C

5-HT3

D2

D2

D3

5-HT6

5-HT7

5-HT2A

ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3

Amisulpride

5-HT1A

AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI

Aripiprazolo

D2

D2

D3

D3


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

“It is recommended that oral atypical antipsychotic drugs amisulpride, olanzapine, quetiapine and risperidone are considered in the choice of first-line treatment for individuals with newly diagnosed schizophrenia”


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Dimensioni sintomatiche della schizofrenia

Sintomi negativi

Sintomi positivi

Schizofrenia

Sintomi cognitivi

Sintomi depressivi

Sintomi aggressivi

Stahl, 2002


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Schizofrenia D. bipolare

Depressione psicotica D. Schizoaffettivo

M. di Alzheimer Psicosi infantili

Sintomi positivi

Schizofrenia Depressione

D. Schizotipico di personalità

Sintomi negativi

Schizofrenia Autismo

M. di Alzheimer

Sintomi cognitivi

Schizofrenia D. bipolare

D. Borderline di personalità

M. di Alzheimer Psicosi infantili

Sintomi aggressivi

Schizofrenia D. bipolare

Depressione maggiore M. di Alzheimer

Psicosi infantili

Sintomi depressivi

Stahl, 2002


Antipsicotici di prima generazione indicazioni

Antipsicotici di prima generazione: indicazioni

Clorpromazina

Trattamento della schizofrenia, degli stati paranoidi e della mania; psicosi tossiche (LSD, amfetamine,

cocaina, ecc.); sindromi mentali organiche accompagnate da delirio; disturbi d’ansia particolarmente

gravi e resistenti alla terapia con ansiolitici tipici; depressione se accompagnata da agitazione e delirio

per lo più in associazione ad antidepressivi; vomito e singhiozzo incoercibile; trattamento dei dolori

intensi generalmente in associazione con analgesici stupefacenti; medicazione preanestetica.

Aloperidolo

Agitazione psicomotoria in caso di: stati maniacali, demenza, oligofrenia, psicopatia, schizofrenia

acuta e cronica, alcolismo, disordini di personalità di tipo compulsivo, paranoide, istrionico.

Deliri e allucinazioni in caso di: schizofrenia acuta e cronica, paranoia, confusione mentale acuta,

alcolismo (sindrome di Korsakoff), ipocondria, disordini di personalità di tipo paranoide, schizoide,

schizotipico, antisociale, alcuni tipi di borderline.

Movimenti coreiformi. Agitazione, aggressività e reazioni di fuga in soggetti anziani. Turbe caratteriali e

comportamentali dell’infanzia. Tic e balbuzie. Vomito, Singhiozzo. Sindrome di astinenza da alcool.


Antipsicotici di seconda generazione indicazioni

Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni

Clozapina

Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non

rispondono o non tollerano i neurolettici classici.

Risperidone

Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dell’episodio di mania nel

disturbo bipolare.

Olanzapina

Trattamento della schizofrenia. Trattamento dell’episodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di

malattia in pazienti con disturbo bipolare.


Antipsicotici di seconda generazione indicazioni1

Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni

Quetiapina

Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a

disturbo bipolare.

Amisulpride

Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti,

includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti.

Aripiprazolo

Trattamento della schizofrenia.


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

P.F. Buckley

New antipsychotic agents: emerging clinical profiles

J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 1): 12-17

Over 70% of atypical prescriptions are for conditions other than schizophrenia


Off label use of antipsychotic drugs

Off-label use of antipsychotic drugs

  • In 115 of 173 patients (66.5%), an antipsychotic was

    prescribed for off-label indications.

  • In older patients (49-70 years), antipsychotics were almost exclusively used for off-label indications.

Weiss et al., J Clin Psychopharmacol, 2000


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Barbui et al.

Off-label and nonclassical prescriptions of antipsychotic agents in ordinary in-patient practice

Acta Psychiatr Scand 2004; 109: 275-278


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

  • The percentage of patients adherent to drug label indications was significantly higher among typical antipsychotic users than in the atypical group (80.8% vs. 36.3%)

  • The most common off-label use for atypical drug was senile dementia


Uso off label dei nuovi antipsicotici

Uso off-label dei nuovi antipsicotici

  • Depressione bipolare

  • Disturbi psichici e comportamentali della demenza

  • Disturbo ossessivo-compulsivo

  • Disturbi di personalità

  • Psicosi dopaminergica

  • Patologie psichiatriche in età evolutiva


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Depressione bipolare


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

placebo

solo OLZ

OLZ+FLX

Arch. Gen. Psychiatry 2003

Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych.

  • N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane

     OLZ (5 -20 mg/die) vs.

    OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs.

    Placebo

P<.02


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Disturbi psichici e

comportamentali della demenza


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Disturbi psichici e comportamentali della demenza (BPSD)

Agitazione

Aggressività

Affaccendamento

Vagabondaggio

Pedinamento, Irrequietezza, Grida

Disinibizione, Stereotipie,

Vestirsi/svestirsi

Disturbi del sonno

Resistenza aggressiva

Aggressività fisica

Aggressività verbale

Apatia

Ritiro

Mancanza di interessi

Demotivazione

Tristezza

Pianto

Disperazione

Bassa autostima

Ansia

Colpa

Allucinazioni

Deliri

Falsi riconoscimenti

Depressione

Psicosi


Haloperidol for agitation in dementia

Haloperidol for agitation in dementia

Cochrane Database Syst Rev, 2002;(2):CD002852

Lonergan et al.


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Drugs Aging 19: 257-276, 2002

Pharmacological treatment of psychosis and agitation in elderly patients with dementia: four decades of experience

Kindermann et al.

…Conventional antipsychotics are modestly effective for the treatment of psychosis and agitation in elderly individuals with dementia, whereas newer treatments such as atypical antipsychotics appear to be at least as effective while having fewer adverse effects…


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Placebo-Controlled Trials of Atypical Antipsychotics in Dementia


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Alexopoulos et al,

J Clin Psych, 2004; 65 (suppl 2)

  • Trattamento dei pazienti affetti da demenza associata ad agitazione e deliri

  • Risperidone (0.5-2 mg/day)

  • Olanzapina (5-7.5 mg/day)

  • Quetiapina (50-150 mg/day)


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

N: 1570

Istituzionalizzati: 96%

M. Alzheimer: 76.3%


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

2003 Safety Alert - RISPERDAL (risperidone)

16-April-2003

Dear Healthcare Provider,

Janssen Pharmaceutica Products, L.P., would like to inform you of important changes regarding RISPERDAL (risperidone). The RISPERDAL prescribing information has been updated with the addition of the following information:

WARNINGS Cerebrovascular Adverse Events, Including Stroke, in Elderly Patients with Dementia Cerebrovascular adverse events (e.g., stroke, transient ischemic attack), including fatalities, were reported in patients (mean age 85 years; range 73-97) in trials of risperidone in elderly patients with dementia-related psychosis. In placebo-controlled trials, there was a significantly higher incidence of cerebrovascular adverse events in patients treated with risperidone compared to patients treated with placebo. RISPERDAL has not been shown to be safe or effective in the treatment of patients with dementia-related psychosis.

This update is based on data from 4 placebo-controlled trials conducted in elderly patients with dementia (N=1230). Additional information on these and other clinical trials conducted in elderly patients can be obtained by calling 1-800-JANSSEN (800-526-7736). We remind you that, like all other antipsychotics, RISPERDAL is not indicated for the treatment of dementia.


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

“There are insufficient data to confirm any difference in the risk of mortality or cerebrovascular accidents among atypical neuroleptics, including olanzapine, or between atypical and conventional neuroleptics”


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Incidenza di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti anziani affetti da demenza negli studi clinici controllati con placebo relativi a risperidone

Wooltorton, 2002


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Incidenza di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti anziani affetti da demenza negli studi clinici controllati con placebo relativi ad olanzapina

Wooltorton, 2004


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

  • Nessuna differenza statisticamente significativa nell’insorgenza di CVAE

  • in 11.400 pazienti anziani trattati con olanzapina, risperidone e tipici (risk ratio di 1.1 per olanzapina e di 1.4 per risperidone)


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

  • Studio retrospettivo, 6 a., su oltre 32.000 sogg. con demenza

  • RR per stroke ischemico di AP atipici rispetto a tradizionali:

    • 1.01 (IC 95%: 0.81-1.26)


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

FDA, 11 aprile 2005


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Schneider et al., JAMA 2005; 294: 1934-1943


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Wang et al., 2005


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Wang et al., 2005


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Evidence suggest that risperidone and olanzapine are useful in reducing aggression in people with dementia and risperidone also reduces psychosis.

Despite the modest efficacy, the significant increase in adverse events confirms that neither risperidone nor olanzapine should be used routinely to treat dementia patients unless there is marked risk or severe distress


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Disturbo ossessivo-compulsivo


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Mc Dougle et al.

A double-blind, placebo-controlled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitor-refractory obsessive-compulsive disorder

Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 794-801

Responders

9/18 0/15


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Interazione tra fluvoxamina ed olanzapina

P<0.01

P<0.05

P<0.05

60-

Plasma concentrations (ng/ml)

40-

20-

0

Baseline

1 week

4 week

8 week

Hiemke et al., 2002


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Interazione tra paroxetina e risperidone

100 -

*

80 -

Risperidone

9-OH-risperidone

60 -

Frazione attiva

Concentrazioni plasmatiche (ng/ml)

*

* p< 0.01

40 -

20 -

0 -

Risperidone + Paroxetina

Risperidone

Spina et al., 2001


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Disturbi di personalità


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

American Psychiatric Association

Practice guideline for the treatment of patients with borderline personality disorder

Am J Psychiatry 158 (suppl): 1-52, 2001


Principi fondamentali nella terapia farmacologica del disturbo borderline di personalit dbp

Principi fondamentali nella terapia farmacologica del disturbo borderline di personalità (DBP)

  • Il DBP è un disturbo cronico la cui remissione farmacologica completa non è un obiettivo realistico

  • Il DBP presenta una particolare eterogeneità sintomatologica

    - disregolazione affettiva

    - impulsività/aggressività

    - sintomi cognitivo-percettivi

  • Il DBP è frequentemente in comorbidità con disturbi di Asse I, in particolare disturbi dell’umore

  • Farmaci utilizzati:

    - antidepressivi

    - antipsicotici

    - stabilizzatori dell’umore

    - benzodiazepine


Olanzapina nel disturbo borderline di personalit

Olanzapina nel disturbo borderline di personalità

  • 60 pazienti con DBP

  • Studio in doppio cieco controllato con placebo

  • Trattamento (12 settimane)

    - olanzapina (dose media: 8.8 mg/die) + terapia comportamentale

    - placebo + terapia comportamentale

  • Esito:

    - olanzapina superiore al placebo nel controllo di depressione, ansia e

    comportamento impulsivo/aggressivo

Soler et al.

Am J Psychiatry 162: 1221-1224, 2005


Olanzapina fluoxetina nel disturbo borderline di personalit

Olanzapina + fluoxetina nel disturbo borderline di personalità

  • 45 pazienti di sesso femminile con DBP

  • Studio randomizzato in doppio cieco

  • Trattamento (8 settimane)

    - fluoxetina (n=14)

    - olanzapina (n=16)

    - olanzapina + fluoxetina (n=15)

  • Esito:

    - olanzapina ed olanzapina + fluoxetina superiori a fluoxetina nel controllo

    della sintomatologia depressiva e del comportamento impulsivo/aggressivo

Zanarini et al.

J Clin Psychiatry 65: 903-907, 2004


Emerging evidence for the use of atypical antipsychotics in borderline personality disorder

Pharmacopsychiatry 38: 20-23, 2005

Emerging evidence for the use of atypical antipsychotics in borderline personality disorder

Grootens and Verkes

…BPD patients with psychotic-like, impulsive, or suicidal symptoms migh benefit from atypical antipsychotics. Since the methodological quality of the reviewed articles is poor, further randomized placebo-controlled studies with longer follow-ups are needed before any firm canclusions can be drawn…


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Psicosi dopaminergica


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Clozapina nella psicosi dopaminergica

The Parkinson Study Group

Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease

New Engl J Med 1999; 340: 757-763

The French Clozapine Parkinson Study Group

Clozapine in drug-induced psychosis in Parkinson’s disease

Lancet 1999; 353: 2041-2042


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Patologie psichiatriche

in età evolutiva


Uso off label dei nuovi antipsicotici in patologie psichiatriche dell et evolutiva

Uso off-label dei nuovi antipsicotici in patologie psichiatriche dell’età evolutiva

  • Autismo (disturbi pervasivi dello sviluppo)

  • Schizofrenia ad esordio precoce (EOS)

  • Disturbi comportamentali associati a ritardo mentale

  • Sindromi ticcose


Risperidone nell autismo studi in aperto

Risperidone nell’autismoStudi in aperto


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Autism Network

Risperidone in children with autism and serious behavioral problems

New England Journal of Medicine 2002; 347: 314-321


Rupp study

RUPP Study

  • Studio multicentrico, in doppio cieco controllato con placebo

  • 101 pazienti (82 M, 19 F) con età media 8.8 ± 2.7 anni con autismo

  • Trattamento (8 settimane)

    - risperidone (n=49): 0.5-3 mg/die

    - placebo (n=52)

  • Esito:

    - risperidone superiore al placebo come percentuale di pazienti con risposta

    positiva al trattamento (69% vs. 12%, p<0.001)

    - efficacia più evidente su alterazioni comportamentali (irritabilità, stereotipie,

    iperattività

    - più frequenti nel gruppo risperidone incremento ponderale e sonnolenza


Altri nuovi antipsicotici nell autismo studi in aperto

Altri nuovi antipsicotici nell’autismoStudi in aperto


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

Range Prolattina: uomini 53-360; donne 64-424 uIU/ml


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

  • Data on the off-label usefulness of newer atypical antipsychotics are limited, but positive cues suggest that further research may provide with sufficient hard data to warrant the use of these agents in a broad spectrum of psychiatric disorders, either as monotherapy, or as an augmentation strategy


L uso off label dei farmaci in psichiatria gli antipsicotici

  • Despite the limitations of the trials reviewed, atypical antipsychotics represent a promising treatment modality when considering their improved side effect profile compared to conventional agents

  • Due to the frequent clinical use of atypical antipsychotics as adjunctive therapy, well-designed trials of these agents in non-schizophrenic disorders are necessary


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