INTRODUCCIÓN

1. ESTUDIO DE UNA RUTA SINTÉTICA ALTERNATIVA PARA LA OBTENCIÓN DE BENZNIDAZOL Lucía Gandolfi Donadío, Mariana A. Galetti, Cintia Checura y M. Julieta Comin Centro de Investigación y Desarrollo en Química, Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI), San Martín, B1650WAB, Argentina jcomin@inti.gob.ar INTRODUCCIÓN El Mal de Chagas es una enfermedad potencialmente mortal causada por el protozoario Trypanosoma cruzi. A nivel mundial 10 millones de personas están infectadas, principalmente en América Latina, donde la enfermedad es endémica y afecta a los sectores más humildes. En Argentina se calcula que un millón y medio de habitantes están infectados y los enfermos con cardiopatías de origen chagásico son más de 300.000.1 Las únicas drogas aprobadas para tratar el Chagas son nifurtimox y benznidazol (1), que sólo si se administran en la etapa aguda, son eficaces para curar la enfermedad. El benznidazol (1) fue desarrollado por Roche2,3, único productor mundial hasta 2004, cuando suspendió la producción por no ser redituable económicamente y transfirió la tecnología a LAFEPE4. En el año 2012, se inició la producción en Argentina a través de una alianza público-privada impulsada por el Ministerio de Salud, a fin de resolver el problema de desabastecimiento local. La ruta sintética utilizada (Esquema 1) es poco eficiente, parte de precursores costosos, de difícil obtención y manipulación, y muchos de los intermediarios del proceso son explosivos. En este trabajo se presentan los avances logrados en el desarrollo de una alternativa de síntesis de 1 escalable, más eficiente y segura que el proceso original. Tabla 1. Ensayos realizados para la obtención de 13 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 1.1 RUTA SINTÉTICA ORIGINAL2,3 1.2 SÍNTESIS DE AZOMICINA6 ESQUEMA 1 *Valor correspondiente a crudo de reacción; **Valor correspondiente a producto puro de cristalización Tabla 2: Ensayos realizados para la obtención de benznidazol (1) *Valor correspondiente a producto purificado por cromatografía 2.1 RUTA SINTÉTICA PROPUESTA CONCLUSIONES • Se ha logrado el desarrollo de una ruta alternativa de síntesis de 1 escalable que augura ser más eficiente y segura que el proceso original (Esquema 2 y 1 respectivamente). • Se utilizó imidazol como producto de partida económico y asequible en grandes cantidades. • Se incorporó el grupo nitro en el paso final, evitando así la manipulación de compuestos explosivos a lo largo de la síntesis. • Se seguirá trabajando en la optimización del aislamiento del amino imidazol derivado 15 del crudo de reacción. • Se deberá optimizar la purificación de benznidazol (1) para evitar la separación por columna cromatográfica. • Todas las etapas se estudiaron en escala de multigramo obteniéndose rendimientos de buenos a muy buenos. Los estudios realizados hasta el momento muestran la factibilidad de la síntesis propuesta que aún podrá ser optimizada. • El diseño de la ruta alternativa en estudio se pensó con el fin lograr un proceso en donde la introducción de la función nitro en posición 2 del anillo imidazólico fuera el último paso de reacción, para evitar la manipulación de compuestos explosivos durante todo el proceso y, que utilice materias primas de bajo costo cuyos métodos de obtención fueran escalables. • Los resultados obtenidos en la implementación de esta ruta se describen en el Esquema 2. La funcionalidad nitrogenada (azo) en posición 2 del imidazol se introdujo con muy buenos rendimientos (74%) por copulación entre la sal de diazonio 8 e imidazol (9). Además, se logró introducir la cadena lateral 11 en un sólo paso (67%). Para la reducción de la función azo de 12 se ensayaron varias metodologías (Tabla 1), la mayoría descriptas para azobencenos. El mejor resultado se obtuvo por hidrogenación catalítica utilizando Pd (C), observándose (RMN 1H) conversión total para dar 13 y 14. El amino imidazol derivado obtenido se aisló cono sal de TFA (15) en un procedimiento tedioso dado que se tuvo que encontrar un pH óptimo que permitiera separarlo de 4-cloroanilina y, lograr aislarlo de manera efectiva de la fase acuosa (44.5%). Posteriormente, se ensayaron diversas condiciones para la oxidación del 2-amino imidazol derivado 15 a benznidazol (Tabla 2). Los primeros intentos rindieron el análogo clorado como compuesto mayoritario (entrada A y B). Finalmente, utilizando HBF45, agregando el exceso nitrito sodio en dos etapas y en presencia de sales de Cu (II), se obtuvo benznidazol con rendimientos aceptables (40%). Luego de algunos cambios en el procedimiento de reacción se logró mejorar el rendimiento (44.5%) y evitar la utilización de Cu (II). En todos los casos, el producto 1 se aisló por purificación por columna cromatográfica. • Todos los pasos de esta ruta fueron optimizados de manera de llegar a un procedimiento simple, robusto y potencialmente escalable en cada paso de reacción. 2.2 SÍNTESIS DE 11 REFERENCIAS 1-a) (www.who.int/mediacentre/factsheets/fs340/en/index.html) WHO Media Centre Chagas Disease American Trypanosomiasis. b) OPS (DocumentoOPS/HDM/CD/425.06.) Washington (DC), EUA. OPS; 2006. 2- Hoffmann-La Roche, F & Co., Aktiengesellschaft. GB1138529 1969. 3- Beaman, A. G.; Duschinsky, R.; Tautz, W.P. US3679698A 1969. 4- Laboratorio Público del Estado de Pernambuco Gobernador Miguel Arraes (LAFEPE), Brasil. 5- Yapa, S.; Woodmanb, O. L.; Crackc, P. J.; Williams, S. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 5102 6- Li, H.; Li, L.; Liao, C.; Yang, X.; Yuan, Z.; Zhang, S.; Homgsong, L.; Liequan, L.; Chunhua, L.; Xinxin, Y.; Zhenchang, Y.; Shuxian, Z. Method for preparing 2-nitroimidazole. CN101747281, 2010. ESQUEMA 2