Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de extremo baixo
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Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de extremo baixo peso com candidíase invasiva. J Pediatr 2012;161:264-9 Greenberg RG, Benjamin DK, Gantz MG et al. Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF.

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Escola superior de ci ncias da sa de escs ses df

Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de extremo baixo

peso com candidíase invasiva

J Pediatr 2012;161:264-9

Greenberg RG, Benjamin DK, Gantz MG et al

Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF.

Apresentação:Danúbia Michetti, Jennifer Emerick e Ricardo Mesquita.

Coordenador: Paulo R. Margotto

Brasília, 7 de setembro de 2012

www.paulomargotto.com.br


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  • Introdução:

  • Candida: principal causa de mortalidade em UTI Neonatal (UTIN)

  • Incidência de candidemia em recém-nascido (RN) de extremo baixo peso (EBP) pode variar de 2 a 20%

  • Associa-se em 73% dos casos a atraso no desenvolvimento neuropsicomotor

  • Padrão - ouro para diagnóstico é a cultura de sangue, porém contém pouca sensibilidade ( apenas de 29%) para diagnóstico de infecção invasiva ( em geral com 10 ml de sangue). Em RN de EBP esse valor é ainda menor visto que só conseguimos tirar cerca de 1ml.


Introdu o

Introdução

  • Resultado : atraso de diagnóstico e inicio tardio da terapia antifúngica

  • Terapia antifúngica empírica: uso do antifúngico em um paciente com suspeita de infecção fúngica antes da disponibilidade dos resultados da cultura e a despeito de resultados negativos da cultura.

  • Em certos pacientes de alto risco, a terapia antifúngica empírica tem melhorado o prognóstico.

  • Em adultos a terapia antifúngica empírica melhorou a sobrevivência em pacientes neutropênicos febris

  • A terapia antifúngica empírica na candidemia neonatal tem diminuído a incidência de infecção disseminada e reduzido a mortalidade

  • No entanto, os estudos com terapia antifúngica empírica tem sido pequenos e não avaliaram resultados secundários, como displasia broncopulmonar (DBP), retinopatia da prematuridade (ROP), neurodesenvolvimento e lesão final aos órgãos.

  • Também não há relatos de estudos randomizados avaliando terapia antifúngica empírica em RN de extremos baixo peso


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  • Finalidade deste estudo: determinar se a terapia antifúngica empírica está associado com menor mortalidade e morbidade em RN com peso extremamente baixo com infecção fúngica e oferecer a epidemiologia necessária para futuro ensaio randomizado


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  • DBP: displasia broncopulmonar

  • EBP: de extremo baixo peso

  • EOD: danos final ao órgão

  • NDI: deficiência do Neurodesenvolvimento

  • UTIN: unidade de terapia intensiva neonatal

    - ROP: Retinopatia da prematuridade


Metodologia

Metodologia

  • Este estudo foi uma análise retrospectiva de dados demográficos, clínicos e dados microbiológicos registrados de crianças que receberam cuidados no Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child e Rede de Desenvolvimento Humano de Pesquisa Neonatal

  • Critérios de inclusão:

    -Todas as crianças tinham peso ao nascimento < 1000 g,

    -Idade <120 dias, que receberam cuidados entre Março de 2004 e Julho de 2007,

    -estiveram vivos em 72 horas,

    -tiveram pelo menos uma cultura positiva para Candida e espécies a partir de amostra de sangue, urina, fluido cerebroespinhal ou outras fontes estéreis;


Metodologia1

Metodologia

  • Consentimento informado para a participação no estudo foi obtido dos pais ou responsáveis

  • Clearance de Candidas: foi definido como a presença de uma cultura negativa da mesma fonte do qual se obteve resultado positivo

  • Os desfechos secundários incluíram necessidade de cirurgia para ROP, DBP, EOD, e NDI.

  • Cirurgia para ROP: incluída a cirurgia a laser, crioterapia, e vitrectomia.


Metodologia2

Metodologia

  • BPD foi definida como a dependência de oxigênio suplementar com 36 semanas de idade pós-concepção (IGPC)

  • EOD foi definida como endoftalmite, endocardite, invasão do parênquima cerebral, abscesso renal ou abscesso hepatoesplênico.

  • NDI: houve uma abrangente avaliação do desenvolvimento neurológico durante 18-22 meses , que incluiu entrevistas com os responsáveis dos bebes, avaliações psicrométricas mental e de habilidades motoras, bem como exame neurológico e testes de audição e de comprometimento da visão


Metodologia3

Metodologia

Para crianças avaliadas com a Escalas Bayley de desenvolvimento infantil, Segunda Edição (nascidos antes de 2006), o NDI foi definido como Bayley <70 (> 2 DP abaixo da média.).Avalia-se o Índice de Desenvolvimento Mental ou o Índice de Desenvolvimento Psicomotor, paralisia, ausência de visão funcional em ambos os olhos e surdez exigindo prótese auditiva bilateral.

Para as crianças avaliadas com as Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil e da criança, Terceira Edição (nascidos em 2006 ou depois), o NDI foi definido como um escore Bayley <70, uma pontuação Função Motora de nível II ou superior, ou paralisia cerebral grave moderada, visão 20-200 bilateralmente (definido como exigir que um objeto seja colocado diretamente na frente do rosto da criança para ele ou ela possa vê-lo), ou permanente perda auditiva que não permiti a criança entender as orientações do examinador e comunicar apesar de amplificação.

Para todas as crianças, a paralisia cerebral foi definido como distúrbio não progressivo moderado ou grave caracterizado por tônus anormal em pelo menos uma extremidade e controle anormal dos movimento e postura.


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NOTA:

  • Nancy Bayley criou em 1953, uma primeira escala de desenvolvimento, especialmente de habilidades motoras até a idade de 3 anos, que foi posteriormente revisada e ampliada passando a se chamar BAYLEY SCALES OF INFANT DEVELOPMENT (1969). Esta escala foi minuciosamente preparada e padronizada na Califórnia e rapidamente passou a ser utilizada em países anglo-saxônicos. Atualmente pode ser encontrada como referencia de avaliações do desenvolvimento da primeira infância em publicações dos mais diferentes países e centros de pesquisa em todo o mundo. Sua utilização abrange crianças recém-nascidas até 30 meses de idade.Compreende 3 escalas: a Mental, que nos fornece o Índice de Desenvolvimento Mental (MDI); a Psicomotora, que fornece o Índice de Desenvolvimento Psicomotor (PDI) e a escala Comportamental. 


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NOTA:

Podemos obter informações sobre o funcionamento de capacidades sensoriais e perceptivas, discriminação, memória, capacidade em resolver problemas, linguagem, generalização e classificação. Seus itens apresentam uma ordem progressiva de sofisticação na realização das tarefas propostas, permitindo desta forma situar o nível de funcionamento de cada uma das funções avaliadas, o que facilita a compreensão das necessidades da criança e consequentemente a orientação familiar. A avaliação quantitativa, por sua vez é feita através do número das questões ultrapassadas pelas crianças, diminuindo-se daquelas nas quais não se conseguiu alcançar as exigências do teste. O resultado obtido na forma de "score" bruto posteriormente e transformado no índice obtido pela criança através de tabelas por faixas etárias. 


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NOTA:

  • Permite avaliar aspectos de motricidade fina, coordenação de movimentos a partir da resposta reflexa até a aquisição de movimento voluntário organizado e portanto do próprio controle que a criança apresenta em relação ao uso de seu corpo. A pontuação segue o mesmo padrão indicado anteriormente para a Escala Mental.


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NOTA:

  • Oferece uma avaliação especialmente qualitativa. Baseia-se na observação do comportamento que a criança apresenta durante as sessões de testagem, tanto em relação as atividades como em relação ao examinador e a seu acompanhante (em geral a figura materna). Ou seja, sua interação com as pessoas, objetos, atitudes, interesses, nível de atividade motora, busca ou afastamento da estimulação.

  • É importante lembrar que a autora refere que sua Escala de Avaliação não apresenta valor preditivo. Apenas sugere o desempenho da criança, no momento e nas áreas avaliadas. Ressalta que não se pode determinar as prováveis interferências que a criança recebe em seu desenvolvimento, especialmente as socio-afetivas. Sua utilização em nosso meio ainda não dispõe de padronização para a nossa população, tendo em vista as características próprias de nossa cultura. Utilizada preferencialmente em ambulatório de Follow-up, usando-se a idade corrigida até os 2 anos. Seu uso tem facilitado o estudo de grupos específicos de crianças acompanhadas nestes Serviços além de facilitar a orientação de intervenções e sugestões de atividades lúdicas diárias do bebê junto a sua família. 


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  • Terapia antifúngica empírica foi definida como recepção de um antifúngico sistêmico no dia , ou no dia anterior a primeira cultura positiva para Candida. Antifúngicos sistêmico incluídos foram fluconazol, anfotericina B, anfotericina B preparações lipídicas, 5-flucitosina e equinocandinas (anidulafungina, micafungina e caspofungina)

  • Foram realizadas análises ajustadas para avaliar as diferenças nos resultados entre crianças que receberam terapia antifúngica empírica e aqueles que não o fizeram


Metodologia4

Metodologia

  • Criaram-se escores de propensão para a probabilidade de uma terapia antifúngica (ou seja, a propensão para uma criança a receber ou não empírico terapia antifúngica). Os escores de propensão foram criados a partir de um modelo de regressão logística que previa uso de antifúngico com base na idade gestacional, no peso de nascimento, idade pós-natal, cultura positiva, sexo, raça, cirurgia anterior para enterocolite necrosante ou perfuração intestinal, presença de um cateter central, hiperglicemia, presença hipoglicemia, de um tubo endotraqueal, o uso sistêmica de esteróides, contagem de plaquetas, dias de exposição a antibióticos, e quantidade de fluidos enterais recebido nas 24 horas anteriores horas.


Metodologia5

Metodologia

  • Dados clínicos foram coletados no dia ou durante a semana anterior da primeira cultura positiva para Candida. Criaram-se, então, os modelos com e sem estratificação por escore

  • Modelos de regressão de Cox produziu hazard ratios e ICs a 95% para cada covariável e modelos de regressão logística foram utilizados para gerar Odds ratio (OR) com IC de 95%. Um valor de P <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizados utilizando SAS versão 9 (SAS Institute Inc.)


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  • Tabela I: 136 RN preencheram os critérios para o estudo. A mediana da idade gestacional foi de 24,9 semanas (IQR, 24-25,9 semanas), a mediana de peso foi de 683g (IQR, 615-820g), a mediana de idade na primeira cultura positiva foi de 20 dias (IQR, 12-33 dias) e 59 de 1236 RN estudados (43% foram do sexo feminino).Sem diferenças entre os dois grupos (terapia antifúngicas empírica e não terapia antifúngica empírica) quanto a idade gestacional, peso, idade da primeira cultura positivas, peso ao nascer, sexo ou raça; 62% dos RN que receberam terapia antifúngica empírica receberam anfotericina B, 23% receberam preparação lipídica de anfotericina B. O intervalo mediano entre o início a terapia antifúngica empírica e o dia da cultura positiva para Candida foi de 2 dias (IQR, 1-54 dias). O patógeno mais comum isolado foi C. albicans e C. parapsilosis


Resultados

Resultados


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  • Tabela II. 47 dos 136 crianças (35%) morreram;a incidência de NDI foi 32%; a taxa de morte ou NDI com 18-22 meses ajustado para a idade foi de 60%. A mediana para o clearance de da infecção foi de 6 dias; A taxa de cirurgia para ROP foi de 32%, a incidência de DBP foi de 63% e a incidência de lesão final aos órgãos foi de 6%


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  • TABELA III. Os modelos com ou sem estratificação por escore de propensão produziu resultados semelhantes.

    No entanto, NDI ou morteaos 18-22 meses de idade corrigida, a incidência foi menor nas crianças que receberam terapia antifúngica empírica (50% versos 64% (OR:0,27;IC a 95%:0,08-0,89-P=0,03)

    Este resultado não mudou quando foram excluídas 63 crianças que receberam fluconazol profilático á época da primeira cultura positiva (OR:0,25;IC a 95%: 0,08-0,82 – p=0,02).


Resultados1

Resultados


Discuss o

Discussão

  • Embora exista Guidelines para terapia empírica para outras infecções nos RN, tais como infecções por Streptococcus do grupo B, tais recomendações não são disponíveis para tratamento empírico de infecções fúngicas

  • Buscou-se determinar se a terapia antifúngica empírica foi associada a uma maior sobrevivência e menor comprometimento neurológico

    Houve menor comprometimento neurológico em lactentes que receberam terapia antifúngica com 18-22 meses de idade corrigida


Discuss o1

Discussão

  • Estudos randomizados, em crianças e adultos com câncer, febre e neutropenia, mostraram claro benefício clínico do uso da terapia antifúngica empírica mas sem nenhuma comprovação sobre a sobrevida

  • Estudos retrospectivos analisaram pacientes com infecção documentada por Candida para determinar o efeito da terapia antifúngica sobre a mortalidade , que foi associada a uma melhor sobrevida em uma coorte de 199 pacientes(29 crianças e 11 prematuros) (referência 18).

  • Estudo com 157 adultos com candidemia, o atraso de mais de 12 h no tratamento foi um fator de risco independente para a mortalidade (referência 28).


Discuss o2

Discussão

  • Em um relato de 13 pacientes com infecção por Candida, 10 de 13 (77%) receberam terapia empírica inadequada. O estudo não aborda o efeito da terapia antifúngica utilizada isoladamente, no entanto a mortalidade foi maior nos pacientes que receberam terapia empírica inadequada para qualquer organismo bacteriano ou fúngico(43%) do que em pacientes que receberam terapia adequada(13%) (referência 29).

  • Estudo retrospectivo com 51 crianças com candidíase mostrou redução na mortalidade absoluta de 12% quando os pacientes estavam com a terapia antifúngica apropriada (referência 2).

    .


Discuss o3

Discussão

  • Estudo retrospectivo em um único Centro (estudo de Procianoy RS et al) (referência 20) , onde a terapia antifúngica empírica foi iniciada no momento da avaliação nos bebês com peso < de 1500 g com sinais clínicos de infecção ou neutropenia,expostos a antibióticos de largo espectro por pelo menos 7 dias e tiveram pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco: nutrição parenteral,ventilação mecânica,corticoterapia pós-natal,exposição a um bloqueador do receptor de histamina H2 ou sinais de infecção mucocutânea por Candida.

    O óbito ocorreu em 61% (11 de 18) das crianças com Candida antes do início da terapia antifúngica,após instituição da terapia empírica nenhuma das 6 crianças com sepse por Candida faleceu

    Os resultados destes estudos são consistentes com os achados do presente estudo sobre o possível benefício da terapia antifúngica empírica.


Discuss o4

Discussão

  • A mortalidade de 35% e a incidência de morte ou alterações neurológicas no presente estudo condizem com estudos anteriores (referências 4, 30) de crianças com infecção por Cândida

  • A identificação precoce de crianças afetadas é essencial para permitir o início da terapia, porém a hemocultura leva em média 2 dias para se positivar e pode gerar resultados falso negativos

  • Além da limitação exames laboratoriais para detectar a candidíase invasiva, os clínicos tem demonstrado uma incapacidade para diagnosticar a infecção clínica (referência 21)


Discuss o5

Discussão

  • O uso rotineiro da terapia antifúngica empírica em crianças com risco de infecção por fungos poderia eliminar esses atrasos, diminuindo a mortalidade e melhor resultado no desenvolvimento neurológico.

  • No entanto, o uso rotineiro de terapia antifúngica empírica poderia aumentar a exposição a agentes antifúngicos e assim, expor o paciente a possíveis efeitos colaterais.

  • Dada a baixa sensibilidade dos métodos laboratoriais para a detecção de candidíase invasiva a duração da terapia em lactentes com culturas negativas ainda é controverso.

  • Os autores do presente estudo sugerem que o tratamento pode ser interrompido mas a criança tem que ser cuidadosamente monitorizada para uma possível deterioração clínica.


Discuss o6

Discussão

  • O uso da profilaxia com fluconazol para a prevenção da infecção fúngica invasiva não foi avaliada nesse estudo

  • Embora vários estudos randomizados em crianças demonstraram a eficácia da profilaxia com fluconazol em prevenção da infecção fúngica e redução da colonização (referência 3,31), a profilaxia de rotina não é recomendada para todos pelo risco(referência 32) de desenvolvimento de resistência e efeitos colaterais da droga.

  • Vários estudos retrospectivos tem avaliado o uso de nistatina oral como profilaxia em prematuros, havendo sugestão de uma possível diminuição de infecções fúngicas, mas faltam estudos randomizados (referência 33,34)

  • Mas se a profilaxia fosse oferecida a muitos prematuros, como os de peso ao nascer <750g, candidíase invasiva seria uma preocupação para os RN mais prematuros, para as crianças que vão à cirurgia.


Discuss o7

Discussão

  • Profilaxia antifúngica em populações que têm indicação (receptores de células-tronco,por exemplo), reduz mas não elimina infecções fúngicas invasivas (referência 35). A infecções invasivas fúngicas podem ocorrer em crianças recebendo profilaxia antifúngica.

  • Independente da existência ou não da terapia antifúngica, deve-se considerar o uso da terapia antifúngica empírica em lactentes submetidos à avaliação para sepse por descompensação clínica.


Discuss o8

Discussão

  • Limitações do estudo:

  • Não é um estudo randomizado.Modelos de regressão e escores de propensão podem ignorar variáveis significativas que influenciam os resultados que tem a maior probabilidade de ser equilibrados em estudos randomizados

  • Danos final aos órgãos: pelo pequeno número de crianças que apresentavam esse resultado

  • O estado neurológico era avaliado em apenas uma visita

  • A utilidade da terapia empírica antifúngica será melhor avaliada com um ensaio randomizado e com adequado poder.

    As UTI cuidam de um número crescente de prematuros extremos, sendo essencial o estabelecimento de diretrizes para terapia antifúngica


Abstract

ABSTRACT


Nota do editor do site www paulomargotto com br dr paulo r margotto consultem tamb m

Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.brDr. Paulo R. MargottoConsultem também


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  • Os autores avaliaram a eficácia do uso empírico de um Guidelines na redução da mortalidade por infecção comprovada por Candida.

  • A mortalidade por candidemia foi analisada durante um período de 5 anos:

  • 1-Período I: janeiro de 2000 a junho de 2002, durante o qual cada neonatologista iniciou a terapia antifúngica de acordo com o seu próprio critério baseado na suspeita clínica ou presença de hemocultura positiva.

  • 2. Período 2: julho de 2002 a dezembro de 2004: durante o qual a terapia antifúngica foi realizada seguindo o Guidelines.

  • Os mesmos neonatologistas trabalharam na UTI Neonatal durante o mesmo período e todos aderiram ao Guidelines do período 2. O Guidelines indicava a terapia antifúngica nos seguintes critérios:

  • 1-peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente

  • 2-+sinais clínicos de infecção e ou neutropenia

  • 3-uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina e ou cefalosporina de terceira geração) por 7 dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica, uso de corticosteróide pós-natal, uso de bloqueadores H2 ou candidíase mucocutânea.


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Resultados:

  • Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto ao número de pacientes com hemocultura e/ou cultura do LCR para Candida sp: no período 1, 18(1,1%); no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto à mortalidade: 11 RN (61%) morreram devido à infecção por Candida no período 1 (sete com C. albicans, 2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e nenhum no período 2 (p=0,016).


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  • Um total de 3178 RN foi admitido ao Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante o período de estudo: 1607 no período 1 e 1571 no período 2. A terapia antifúngica foi usada em 149 RN: 72 (4,5%) no período 1 e 77%(4,9%) no período 2 (p=0,63). Todos os 149 tiveram cateter vascular central e receberam antibióticos de amplo espectro (vancomicina mais cefalosporina de terceira geração) antes da terapia fúngica. Não houve diferença entre os 2 períodos quanto ao número de RN de muito baixo peso, aqueles requerendo ventilação mecânica e nutrição parenteral.Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto ao número de pacientes com hemocultura e/ou cultura do LCR para Candida sp: no período 1, 18(1,1%); no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto à mortalidade: 11 RN (61%) morreram devido à infecção por Candida no período 1 (sete com C. albicans, 2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e nenhum no período 2 (p=0,016). Este achado sugere que o uso de um Guidelines empírico para a infecção neonatal por Cândida diminui a mortalidade.


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  • Estudos recentes têm evidenciado que o uso profilático de fluconazol é efetivo na prevenção de infecção invasiva por Cândida, uma vez que estes RN têm alta prevalência de sepse fúngica. Há um risco potencial do desenvolvimento de resistência com o uso prolongado de fluconazol. O uso de um Guidelines para terapia fúngica empírica pode diminuir a mortalidade por sepse fúngica sem a ocorrência de resistência.

  • O Guidelines usado pelos autores não aumentou o uso de terapia antifúngica, uma vez que o número de RN tratados em ambos os períodos foi o mesmo. A maior limitação do estudo foi a comparação com controles históricos. No entanto, a prevalência da infecção fúngica neonatal não suporta um ensaio clínico randomizado. As características da população de ambos os períodos foram semelhantes, o que diminui a importância desta limitação.

  • O uso de uma terapia empírica precoce reduz a taxa de disseminação de infecção fúngica e diminui também a possibilidade de hemocultura positiva. Os autores sugerem que o melhor resultado no grupo 2 foi baseado no fato de que ambas tentativas de diagnóstico da infecção fúngica e o início da terapia antifúngica empírica foi mais precoce no período 2 do que no período 1. Os autores concluem que um Guidelines pode resultar na diminuição da mortalidade por sepse comprovada pro Cândida na UTI Neonatal.


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  • TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE

  • O benefício (redução da mortalidade) é maior que o risco (complicações da anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando complicações. O estudo de Bejamin e cl (2003) propõe o início da terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes características:

  • -<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia;

  • -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia;

  • -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional.

  • A suspeita clínica deve ser baseada na presença de fatores de risco Procianoy propõe o tratamento empírico nas seguintes condições (4o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro. 29-28 de agosto de 2005):

RN <1500g ou RN com mal estado geral (clínica de infecção e/ou neutropenia-abaixo de 1500 neutrófilos e /ou hiperglicemia de difícil controle, uso de antibióticos de amplo espectro ou pelo menos 7 dias de cefalosporina de terceira geração, carbapenêmicos e/ou vancomicina com um ou mais dos seguintes fatores associados:

-nutrição parenteral com lipídios

-uso de corticosteróides

-uso de bloqueador H2

-ventilação mecânica

-candidíase mucocutânea


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  • Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor.

  • Na vigência de cultura positiva para fungos, os cateteres centrais devem ser removidos. A imediata remoção do cateter venoso central é um importante componente no manuseio de pacientes com sepse por Candida relacionada ao cateter. A retenção do cateter nos pacientes colonizados por Candida tem sido associado com prolongada fungemia, altas taxas de falha na terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte. O estudo de Lewis e cl (2002), evidenciou que nenhum regime terapêutico antifúngico mostrou-se eficaz para erradicar completamente a colonização de Candida relacionada ao cateter. Os resultados deste estudo reforçam a recomendação de remover imediatamente o cateter venoso central nos pacientes com candidemia.


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  • DURAÇÃO DO TRATAMENTO DA SEPSES FÚNGICA

    A literatura discute a duração. A dose acumulativa recomendada é 30mg/Kg. Se tivermos infecção fúngica com cultura positiva, faremos hemocultura até que as mesmas tornem-se negativas. Consideramos resistência a anfotericina se depois de 10-14 dias a hemocultura para fungo continua positiva. Habitualmente o tratamento dura 3-4 semanas. Quando iniciamos a anfotericina (pelos fatores de risco) e a hemocultura se mostra negativa, não há um tempo estabelecido (a grande maioria trata de 2-3 semanas).

  • FALHA DO TRATAMENTO DA INFECÇÃO FÚNGICA COM A ANFOTERICINA

    Na falha, ou seja, a permanência de cultura positiva para fungo na vigência do uso de anfotericina, associar o Fluconazol. Não são drogas antagônicas.


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  • O que deveria ser feito se tivéssemos de responder a pergunta: Você faria a profilaxia da infecção fúngica no RN de extremo baixo peso? Precisamos de estudo randomizado envolvendo população de RN que mais vai se beneficiar, ou seja, fazer uma terapia focada. E novamente friso, o risco de introduzir de forma generalizada o uso do fluconazol, pois é uma das poucas coisas disponíveis que temos hoje para o tratamento das infecções do sistema nervoso central.

  • Outras abordagens importantes: detecção precoce da infecção. A terapia empírica, talvez seja este o momento e a droga a ser usada seria a anfotericina, apesar da sua toxicidade.

  • No presente momento não estamos prontos para fazer a profilaxia geral com o fluconazol. Um estudo pode vir a ser feito para se chegar a uma terapia focada.

  • O que fazer com a colonização fúngica traqueal e cutânea? Esta questão não está respondida. Cabrera (Fluconazole prophylaxis against systemic candidiasis after colonization: a randomized, double-blinded study. J Perinatol 2002;22:604) não encontrou qualquer diferença estatisticamente significativa na incidência de infecção invasiva fúngica o grupo placebo versus grupo que recebeu fluconazol (Risco relativo;0,29; IC a 95%:0,01-5,79).


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  • Com o uso de dose profilática intermitente de fluconazol a RN pré-termos de alto risco, diminuiu a candidíase invasiva de 15,3% para 6,2% durante o período da profilaxia. No entanto, a duração da nutrição parenteral, do cateter central e as taxas de enterocolite necrosante foram significativamente maiores no período da profilaxia, além de não ocorrer diminuição na mortalidade ,sem diferença no tempo de internação e maior necessidade de 3 antifúngicos no grupo do fluconazol profilático


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  • Quanto à terapia empírica: o benefício (redução da mortalidade) é maior de que o risco (complicações da anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando complicações. O estudo de Benjamin e cl (Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics 2003; 112:543-7)) propõe o início da terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes características:

  • -<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia

  • -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia

  • -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional


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  • As infecções fúngicas têm sido cada vez mais descritas, principalmente nos recém-nascidos (RN) de muito baixo peso internados no Setor de Terapia Intensiva. Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a taxa de mortalidade seja de 30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-nascidos com peso ao nascer < 1000g apresentam infecção fúngica. Nos RN <750g, acima de 20% apresentam infecção fúngica invasiva.Elas podem estar presentes ao nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente.

  • A Candida albicans é o fungo mais frequentemente isolado (75% das infecções fúngicas neonatais). Espécies não-albicans podem estar envolvidas, porém, com menos freqüência: Candida tropicalis (10%), Candida parapsilosis (6%), sendo que alguns estudos apontam a Candida parapsilosis como um agente importante de infecção em pré-termos de muito baixo peso (25%). A Malassezia furfur está associada à infusão de nutrição parenteral contendo lipídios através de cateter central e tende a ser epidêmica. Outros fungos não pertencentes ao gênero Candida são muitos raros.


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  • TRATAMENTO

    É mandatória a retirada do cateter central que o RN estiver usando no momento do diagnóstico da infecção, pois sua manutenção está associada à candidemia persistente, altas taxas de falha terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte (36% mais chances de êxito letal comparado com 0% quando houve a retirada do cateter).

  • TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE

    O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al:

  • Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente

  • Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia

  • Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores:

    • nutrição parenteral

    • ventilação mecânica

    • uso de corticosteróide pós natal,

    • uso de bloqueadores H2

    • candidíase mucocutânea.

  • Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor.


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European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units.

Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P, Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E.

Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação online)]

Artigo Integral!

(em 17/2/2012)


European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units

European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units.

O levantamento europeu realizado por Kaguelidou et al em 28 países sobre a prática do uso da profilaxia antifúngica entre UTI Neonatais níveis II e III mostrou que esta prática ocorre em 55% dos neonatologistas que responderam ao questionário, sendo o fluconazol o agente mais usado (92%). Todos responderam que são necessários mais ensaios para o estabelecimento da eficácia desta profilaxia. Os autores observaram variação no esquema de dose, na frequência de administração e na duração da profilaxia e inclusive na via (endovenoso ou oral)


European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units1

O que está faltando na literatura médica para maior aderência a esta prática?

O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados randomizados (alto nível de evidência) que envolveram 656 neonatos. Metanálise destes ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol reduz a incidência de candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os controles, com número necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa tratar 11 RN para evitar uma candidíase invasiva).

Então,porque os neonatologistas julgam estes dados ainda insuficientes? O que está faltando?

-primeiro, não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade

-não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência livre de desabilidade

-os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar análise de subgrupos e o papel da colonização na progressão da doença

-falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750g

Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricas

não emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo seletivo alvo de recém-nascidos

European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units.


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O que alegaram os neonatologistas que não usam?

-baixa incidência de candidíase na Unidade

-risco de aumento de resistência

ausência de recomendações específicas das Sociedades Pediátricas


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Temos adotado o TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE EM RECÉM-NACIDOS SELETIVOS

O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al:

Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente

Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia

Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores:

nutrição parenteral

ventilação mecânica

uso de corticosteróide pós natal,

uso de bloqueadores H2

candidíase mucocutânea.

Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor.

Para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou resistência impedem o uso de anfotericina B ou fluconazol, usamos equinocandina, como recomendado pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (2009)


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Ddos Apresentação:, Jennifer Emerick, Danúbia Michetti,

Ricardo Mesquita e Dr. Paulo R. Margotto


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