Makrolidler : Antiinflamatuvar özellikleri var mı?

1. Makrolidler: Antiinflamatuvar özellikleri var mı? Prof Dr Füsun Yıldız Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Türk Toraks Derneği 10. Yıllık Kongresi 25-29 Nisan 2007

2. Makrolidler

3. 14 üyeli makrolid halka yapısı

4. Antibakteriyel Solunum infeksiyonları Antibakteriyel olmayan Kemotaksis Sitokin üretimi ROS üretimi Adezyon molekül ekspresyonu Antiinflamatuvar Antisekretuvar Mukus sekresyonu Kronik havayolu inflamasyonu Kronik havayolu hipersekresyonu Hastalığın seyrini değiştiren etkiler Makrolidlerin kronik havayolu hastalıklarındaki etkileri

5. Makrolidler ve inflamasyon Labro MT Antimicrob Chemother 1998;41:37-46

6. Uzun süreli oral klaritromisin tedavisi ile kronik bronşit, bronşektazi veya DPB tanılı hastalarda oluşan balgam volüm değişikliği Tamaoki et al, Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1688-1690

7. Makrolidlerin etkilediği kronik inflamatuvar havayolu hastalıkları • Diffüz panbronşiyolit (DPB) • Kistik fibrozis (CF) • Bronşektazi • KOAH • Astım

8. Pseudomonas aeruginosa ile oluşan kronik havayolu inflamasyonu • Hastalar sıklıkla infeksiyöz ataklardan zarar görürler • Başlangıç infeksiyonları tekrarlayan toplum kökenli patojenlerele oluşabilir • İnfeksiyonları takiben gelişen bronş hasarı gelişen gittikçe daha kötü ve uzun seyreder • Sonuç olarak kişiler sürekli olarak P. Aeruginosa ile infekte veya kolonize olur. Bu kolonizasyon ise kronik inflamasyona ve kötüleşmeye neden olur

9. Makrolidlerin P. aeruginosaya karşı etkinliği • P.aeruginosa’ya karşı bakteriostatik veya bakterisidal etkisi yoktur • Sub-MIC etki ile direk olarak P.aeruginosa’ya ait virulans faktörlerinin aktivite veya üretimini azaltır (ör salgılanmış virulans faktörler, hareketlilik ve biyofilm oluşumu)

10. Eritromisin in vitro olarak P. aeruginosa’nınTip 4 bazal membran kollagenine bağlanmasını inhibe edera. Eritromisinsiz; b. Eritromisinli Tsang et al, Eur Respir J 2003;21:401-6

11. Bronşiyollerde P. aeruginosa biyofilminin gelişimi

12. P. aeruginosanın alginate oluşturması üzerine makrolidlerin etkisi Nagino and Kobayashi, Clin Microb Infect 1997;3:432-9

13. Pseudomonasalginate: oluşum • P aeruginosanın alkalen fosfataz ortamında 14 günlük uzun süreli kültür sonunda mukoid görünümü • Alginate oluşumu ile ortamın vizkozitesi farkedilir derecede artmış • Bunun tersine ortama 10 µg/mL azitromisin eklenmiş olan kültürde bu vizkozite artışı izlenmiyor Kobayashi, Am J Med 1995;99:26S-30S

14. Azitromisin biyofilm oluşumunu hücreden hücreye sinyalleşmeyi azaltarak inhibe eder Favre-Bonte et al, J Antimicrob Chemother 2003;52:598-604

15. Kronik hava yolu hastalıklarında nötrofiller inflamatuvar cevabın anahtar hücreleridir. İnflamatuvar olay makrolidlerin hedefi olan sitokinler, kemokinler, oksijen radikalleri ve kimyasal mediyatörler tarafından oluşturulur

16. Özet:Makrolidlerin solunum yollarında inflamasyon üzerine etkileri • Proinflamatuvar sitokinlerin sentez ve/veya sekresyonunu inhibe eder • Nötrofiller üzerine etkilidir • Nötrofillerden oksidatif açığa çıkışını azaltır • Nötrofillerin inflamatuvar bölgelere göçünü (Kemotaksis) inhibe eder • Nötrofil apopitozunu arttırır • Nötrofil degranülasyonuna neden olur • Nötrofil adezyonunu inhibe eder • Fagositozu inhibe eder • Eozinofilik inflamasyonu azaltır • Mukosilier transportu arttırır • Goblet hücre sekresyonunu azaltır • Bronkokonstriksiyonu azaltır (endotelin-1 salınımını azaltır, hava yolu düz kaslarının kolinerjik yanıtını inhibe eder)

17. Makrolidlerin etkilediği kronik inflamatuvar havayolu hastalıkları • Diffüz panbronşiyolit • Kistik fibrozis • Bronşektazi • KOAH • Astım

18. Diffüz Panbronşiolit (DPB) • İdiopatik inflamatuvar bir hastalıktır • Daha çok Japonlarda ve Korelilerde görülür • Respiratuvar bronşiyollerde progressif, süpüratif ve ciddi obstrüktif solunumsal bozukluk oluşur • Eğer tedavi edilmez ise DPB sonrasında bronşektazi, respiratuvar yetmezlik ve ölüm gelişir • Tanı koydurucu en önemli özellikleri eşlik eden sinüzit ve balgamda izole edile H. influenza ve P. aeruginosadır

19. DPB için tanı kriterleri

20. DPB de gözlenen histopatolojik değişiklikler Poletti V etal Eur Respir J 2006;28:862-71

21. DPB radyolojik değişiklikler Poletti V etal Eur Respir J 2006;28:862-71

22. DPB tedavisinde makrolidlerin etki mekanizmaları EM: eritromisin

23. DPB tanılı ve 4 yıl boyunca oral klaritromisin (200 mg/gün) kullanan hastaların solunum fonksiyon testlerinin seri analizi Kadota et al, Respir Med 2003;97:844-850

24. Kemik iliği transplantasyonu sonrası BO gelişen hastalarda akciğer fonksiyonlarını düzeltmede azitromisinin olumlu rolü P=0.0052 2,5 2 P=0.0067 Ortalama tedavi öncesi 1,5 değer L Ortalama tedavi sonrası 1 değer L 0,5 0 FVC FEV1 Khalidet al,Eur Respir J2005;25:490-3

25. DPB ve Küçük hava yolu hastalığında (CAD) makrolid tedavisini takiben BAL da görülen total hücre (A) ve nötrofil (B) oran değişimleri Kadota et al, Intern Med2005;44:200-6

26. DBP tanılı hastalarda düşük doz eritromisin tedavisinin sağ kalım üzerine sağladığı düzelmeler Kudoh et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;157,1829-32

27. Makrolid tedavisi BAL da IL-8 düzeyini azaltır Sakito O etal, Respiration 1996;63:42-48

28. Sonuç: DPB ve Makrolidler • Makrolid antibiyotik kullanan DPB tanılı hastalar için yayınlanan tüm çalışmalarda pulmoner fonksiyonlarda dramatik düzelmeler bildirilmiştir • Makrolidlerin bu hastalığın tedavisine girmeden önce 10 yıllık sağ kalım oranları %12-50 arasında değişirken, bu ilaçların kullanımı ile bu oranlar %90’ın üzerine çıkmıştır

29. Makrolidlerin etkilediği kronik inflamatuvar havayolu hastalıkları • Diffüz panbronşiyolit • Kistik fibrozis • Bronşektazi • KOAH • Astım

30. CF – ana patoloji iyon kanal defekti

31. GRO, ENA-78, C3a, C5a, etc. CF hava yolunda inflamasyon siklusu

32. Kistik Fibrozis (CF) • DPB ve CF birbirine benzeyen iki hastalık olduğundan makrolid antibiyotikler CF tedavisinde de immün modülatör olarak kullanılmıştır Schoni M Swiss Med Wkly 2003;133:297-301 Peckham DG Thorax 2002;5:189-190 • Pilot bir çalışmada CF tanılı ve P.aeruginosa infeksiyonu olan 6-17 yaş arasındaki 7 çocuğa 3-12 ay süre ile azitromisin verilmiş çalışma sonunda FVC beklenen %62.8 den %70.3 e (%11.3 artış p<0.03) ve FEV1 beklenen sonuçta %11 artış göstermiştir (p<0.03) Jaffe A et al Lancet 1998;351-420

33. Makrolidler ve CF Equi A et al Lancet 2002;360:978-984

34. Makrolidler ve CF Equi A et al Lancet 2002;360:978-984

35. FEV1deki rölatif değişikliklere göre kombine verileri içeren 3 randomize kontrollü çalışmanın karşılaştırması Southern and Barker, Eur Respir J 2004; 24:834-838

36. Erişkin CF tanılılarda azitromisin çalışması AZM kolu • 20 erkek • Yaş 28.1 (7.3) yıl • Ağırlık 65.1 (12.7) kg • Boy 171 (8) cm • BMI 22.5 (3.1) • FEV1%62.3 (24.8) • FVC %77.5 (19.9) Plasebo kolu • 9 erkek • Yaş 27.7 (5.6) yıl • Ağırlık 56.6 (9.9) kg • Boy 166 (7) cm • BMI 20.6 (2.7) • FEV1%50.9 (18.3) • FVC %67.3 (19.0) Wolter J et al Thorax 2002; 57: 212-6

37. Hastalığa bağlı ataklar:CF tanılı hastalarda 3 ay süre ile 250 mg/gün azitromisin ve plasebo kullananlarda antibiyotik ve hastane başvuruları Wolter et al. Thorax 2002; 57:212-216

38. CF tanılı hastalarda 3 ay 250 mg/gün azitromisin ile tedavi CRP düzeylerinde zamana bağlı önemli etkiler oluşturdu Wolter et al. Thorax 2002; 57:212-216

39. Erişkin CF tanılılarda azitromisin çalışmasıSFT sonuçları • Akciğer fonksiyonları: 3 aylık tedavi sonrasında AZM ve plasebo grupları karşılaştırıldığında FEV1 (p=0.047) ve FVC (p=0.001) değerlerinde önemli değişiklikler vardı. • Plasebo grubunda AZM grubuna göre FEV1 %3.62 (1.78), FVC %5.73 (1.66) daha düşüktü Wolter et al. Thorax 2002; 57:212-216

40. 168 Günde Beklenen% FEV1de rölatif değişiklikler % Katılımcılar 0% to 5% <-15% 15% -5% to 0% 5% to 10% -15% to –10% -10% to –5% 10% to –15%

41. Ortalama Ağırlık Değişimi (kg) 168. Günde AZM grubunda plasebo grubuna göre 0.8 kg daha fazla artış oldu (p=0.0145) 1.5 Azitromisin 1.0 Plasebo 0.5 0.0 28 0 84 168 196 Çalışma günü

42. Kronik Pseudomonas aeruginosa infeksiyonu olan kistik fibroz tanılı hastalarda uzun süreli AZM (1 yıl 250 mg/gün) tedavisi Balgamda mukoid P. aeruginosa prevalansı P = 0.003 92 90 88 86 Tedavi öncesi dönem Median, % 84 Tedavi dönemi 82 80 78 76 Hansen et al, J Cystic Fibros 2005;4:35-40

43. Sonuç: CF ve Makrolidler • Yapılan çalışma verileri makrolid antibiyotiklerin akciğer fonksiyonları ve inflamasyon göstergeleri üzerine olumlu etkileri bulunduğunu göstermekle birlikte bu hastalarda makrolidlerin rutin kullanılabilmesi için bu verileri destekleyecek daha çok olgu içeren randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır Ferrara et al, Respir Med 2005:99:1-10

44. Makrolidlerin etkilediği kronik inflamatuvar havayolu hastalıkları • Diffüz panbronşiyolit • Kistik fibrozis • Bronşektazi • KOAH • Astım

46. AZM başlanmadan 4 ay önce ve başlandıktan 5 ay sonra spiral CT görüntüleri

47. Kalp akciğer transplantasyonu geçirmiş ciddi allograft disfonksiyonu ve bronşektazisi olan bir hastada FEV1 in operasyon sonrası en iyi değeri ile AZM başlandığı ve tedavi süresince ulaştığı en yüksek verilerin değerlendirilmesi Verleden et al, J Heart Lung Transplant 2005;24:1155-8

48. Roksitromisin bronşektazili ve hava yolu duyarlılığı artmış hastalarda hava yolu duyarlılığının derecesini azaltabilir : astımlı hastalar; : atopik ama astımlı olmayanlar; :atopik olmayan ve astımı olmayanlar Koh et al, Eur Respir J 1997; 10: 994–999

49. Bronşektazi tanılı çocuklarda klaritromisinin inflamatuvar ve klinik parametrelere etkisi • 17 bronşektazi tanılı hastaya 3 ay süre ile klaritromisin ve diğer gruba ise sadece destekleyici tedavi uygulandı • Klaritromisin alan grupta IL-8 düzeyi, total hücre sayıları, BAL nötrofil oranları ve total günlük balgam miktarında azalma saptandı • SFT de önemli değişiklikler saptanmadı Yalçın E etal J of Clin Pharm Ther 2006;31(1):49-55

50. Makrolidlerin etkilediği kronik inflamatuvar havayolu hastalıkları • Diffüz panbronşiyolit • Kistik fibrozis • Bronşektazi • KOAH • Astım