SO14 - Aterosclerose

1. Universidade de Coimbra Faculdade de Medicina Curso de Medicina – 1º Ano Bioquímica II SO14 - Aterosclerose 2009/2010 Caso Clínico Marina Reis Paulo Oliveira Paulo Lopes Paulo Capelo Paulo Barros Pedro Vieira Pedro Santos Pedro Moniz

2. Objectivos • Explicar a relação entre a hipercolesterolémia, as alterações das lipoproteínas e a aterosclerose • Explicar o papel da inflamação na formação da placa de ateroma • Relacionar a disfunção mitocondrial com o desenvolvimento do processo aterosclerótico • Identificar, com base nos conhecimentos de bioquímica, as medidas terapêuticas mais eficazes para o tratamento do doente

3. Aterosclerose • Doença vascular inflamatória crónica na qual há formação de ateromas, que obstruem as artérias • Evolução lenta, de vários anos

4. Epidemiologia • Maior causa de morte nas sociedades desenvolvidas. • Maior incidência nos Homens que nas Mulheres. Principais factores de risco: • Hipercolesterolémia • Tabagismo • Hipertensão • Diabetes Mellitus • Obesidade

5. Papel da Hipercolesterolémia • Na aterosclerose estão presentes elevados níveis de colesterol total, de LDL e baixos níveis de HDL. • Quais os efeitos na formação do ateroma?

6. Formação do ateroma • LDL, que atravessam a íntima da artéria, ; • HDL, • há acumulação de LDL abaixo da íntima, onde sofre oxidação (teoria oxidativa) ;

7. Formação do ateroma Macrófagos detectam LDL oxidadas, atravessam o endotélio Fagocitam as LDL, transformando-se em “foam cells”, acumulando-se Células da camada muscular lisa invadem o depósito, que se torna fibroso Calcificação

8. Aterosclerose Placa de ateroma Aumenta progressivamente de tamanho As artérias perdem a sua elasticidade e fragilizam, o seu lúmen estreita Aneurisma Ocupa grande parte do lúmen arterial Libertação de fragmentos Obstrução de outros vasos mais distantes

10. Complicações • Dependendo da artéria onde se formam os ateromas, diferentes complicações podem surgir para o doente: Coração (artérias coronárias) Cérebro (artérias carótidas) Membros Claudicação intermitente (cãibras) Angina de peito Enfarte do miocárdio Lipotímias (desmaios) AVC

11. Mitocôndria e desenvolvimento do processo aterosclerótico • Aumento da actividade metabólica • Deficiências da CRM • Deficiências nos sistemas de Protecção anti-oxidação ROS StressOxidativo

13. Mitocôndria e desenvolvimento do processo aterosclerótico Stress oxidativo Oxidação das LDL Formação de “FoamCells” Macrófagos Deposição Maior formação de ateromas

14. Terapêutica – Fundamentos bioquímicos • Redução do colesterol-LDL vs Aumento do colesterol-HDL; • Administração de: • Estatinas • Sequestrantes de ácidos biliares • Ácido nicotínico • Inibidor de NPC1L1 • Agonistas de receptores nucleares de HDL

15. Estatinas Classe de fármacos que inibem competitivamente a enzima HMG-CoA redutase; Diminuem a síntese de colesterol Promovem um aumento da síntese de receptores de LDL

16. Sequestrantes de ácidos biliares Sequestrantes impedem a reabsorção de ácidos biliares; A via entero-hepática de reciclagem de ácidos biliares é interrompida. Diminuição da reserva hepática de colesterol para produzir ácidos biliares em falta; Aumento da síntese de receptores de LDL.

17. Ácido nicotínico O ácido nicotínico diminui a lipólise dos triglicerídeos no tecido adiposo; Menor afluência de ácidos gordos livres; Aumento da concentração de colesterol-HDL. Menor produção de VLDL; Menor transferência de colesterol de HDL para estas lipoproteínas; Menor produção de LDL;

18. Inibidor de NPC1L1 - Ezetimibe Inibe Niemann-Pick C1-Like 1 (transportador de colesterol para os enterócitos); Ezetimibe Reduz a absorção do colesterol no Intestino Delgado; Diminui os níveis de colesterol.

19. Agonistas de receptores de HDL • Aumentam o metabolismo do colesterol. Exemplo: PPAR-α Aumenta a transcrição da Apo-A1;

20. Caso Clínico Motivo do internamento Cefaleias e lipotímias História Pregressa: Uma mulher de 61 anos de idade apresenta desde há alguns meses cefaleias (“dores de cabeça”) intensas e lipotímias frequentes (“desmaios”). Na sequência de um desses episódios é levada ao Serviço de Urgência dos HUC, tendo ficado internada para estudo. Antecedentes Pessoais: Hipertensão arterial Antecedentes Familiares: Sem interesse

21. Caso Clínico Exame Objectivo Doente consciente, orientada no tempo e no espaço. Palpação das artérias carotídeas – Frémito na artéria carotídea esquerda Auscultação das artérias carotídeas – “Ruído” carotídeo (sopro) à esquerda Auscultação cardíaca e pulmonar – sem alterações evidentes TA – 200/100 mmHg Hipótese Diagnóstica Hipertensão + Aterosclerose das artérias carotídeas

22. Caso Clínico Exames Complementares de Diagnóstico: • A angiografia das artérias carotídeas evidenciou estreitamento do lúmen da artéria carotídea esquerda. • Colesterol total 385mg/dl (N=187,51±48,27); • triglicerídeos 80 mg/dl (N=81,80±46,76); • colesterol-HDL 35 mg/dl (N=44,57±7,71); • colesterol-LDL 180 mg/dl (N=120,10±37,88 mg/dl). • A electroforese das lipoproteínas plasmáticas mostra uma concentração elevada das LDL. • ECG – traçado normal; • TAC craniana – algumas zonas de enfarte DIAGNÓSTICO FINAL: Aterosclerose das artérias carotídeas

23. Bibliografia • http://www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica/8CLE/GRUPO9/9.8.pdf • http://www.manualmerck.net/?id=52 • http://www.medipedia.pt/home/home.php?module=artigoEnc&id=133 • http://lefextension.com.br/doenca-arterial-coronaria-e-aterosclerose/ • http://www.carampangue.cl/Biocarampangue/1-Macrofago_MEB.jpg • http://www.cholesterol-and-health.org.uk/images/ldl.jpg • Stocker R, Keaney JF Jr.Role of oxidative modifications in atherosclerosis.Physiol Rev. 2004 Oct;84 • BERG, Jeremy M.;TYMOCZKO, John L.; STRYER, Lubert, Biochemistry, 6ª edição, Freeman, New York. • Fauci, Anthony S. etalHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine, 17th edition, McGrawHillMedical