1 / 63

ATEROSCLEROSE

ATEROSCLEROSE. Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho 2011. Declaro NÃO APRESENTAR qualquer conflito de interesse. Relevância epidemiológica. Na primeira metade do século XX, a doença cardiovascular já se estabelecia como a principal causa de morte na maior parte do mundo industrializado.

adanna
Download Presentation

ATEROSCLEROSE

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. ATEROSCLEROSE Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho 2011

  2. Declaro NÃO APRESENTARqualquer conflito de interesse

  3. Relevância epidemiológica • Na primeira metade do século XX, a doença cardiovascular já se estabelecia como a principal causa de morte na maior parte do mundo industrializado

  4. Relevância epidemiológica • Nas últimas décadas, o progressivo entendimento da gênese e da evolução da aterosclerose, aliados a redução da prevalência de alguns fatores de risco e aos aprimoramentos no tratamento, resultou em queda da mortalidade da doença cardiovascular

  5. Circulation February 23, 2010

  6. Circulation February 23, 2010

  7. Homeostase vascular • A estrutura de uma artéria de médio e grande calibres compõe-se de três túnicas; • Íntima • Média • Adventícia

  8. Túnica íntima • Monocamada de células endoteliais estendidas sobre uma membrana basal • Formam uma interface semipermeável entre o sangue e as demais camadas do vaso - macrocirculação e entre o sangue e os tecidos - microcirculação

  9. Túnica íntima • O endotélio atua como um órgão endócrino • Produz mediadores endógenos capazes de controlar o tônus vascular, influenciar a adesão eagregação plaquetáriase reger a integração com as células inflamatórias

  10. Túnica íntima • Agentes de ação antagônica são expressos de forma balanceada possibilitando a manutenção: • Adequado calibre vascular • Preservação do sangue em seu estado líquido • Relação não proliferativa entre elementos celulares sanguíneos e a superfície endotelial

  11. Túnica média • Formada por células musculares lisas, cujo tônus contrátil é influenciado por mediadores locais como o óxido nítrico - regula o calibre dos vasos • Artérias de grande e médio calibres, apresentam-se organizadas em camadas intercaladas - elastina

  12. Túnica média • Artéria adulta normal exibe níveis baixos de renovação celular • Em um contexto patológico os fatores locais e sistêmicos podem alterar o equilíbrio entre a replicação é a morte destas células

  13. Túnica adventícia • Os fibroblastos, importantes na composição da adventícia, mantém estreita relação de reciprocidade com as células musculares lisas da média resultando em contribuição para o remodelamento vascular

  14. Túnica adventícia • Outras células como os macrófagos e mastócitos contribuem para o papel dessa túnica na função vascular • A geração de angiotensina II e citocinas por essas células na região perivascular potencializa a produção endógena de ânion superóxido capazes de alterar o endotélio

  15. Estrutura da artéria Braunwald Heart Disease 6ª ed - 2001

  16. Aterogênese • Processos patológicos diversos conhecidos como fatores de risco podem causar disfunção endotelial • Dislipidemia • Diabete • Hipertensão arterial • Tabagismo

  17. Aterogênese • Através de mecanismos comuns, como o estresse oxidativo, estes fatores são capazes de promover alterações nas suas propriedades homeostáticas - disfunção

  18. Aterogênese • De uma superfície com predomínio de antiadesividade plaquetária, antiproliferativa e anticoagulante o endotélio apresenta forças opostas de fenótipo propício para o recrutamento de células inflamatórias circulantes e formação de trombos

  19. Aterogênese • Ocorre significativa redução de vasodilatadores - óxido nítrico, acompanhada de elevação de vasoconstritores • Esse desequilíbrio, responsável por prejuízo da vasodilatação endotélio dependente é a clássica representação funcional da Disfunção endotelial

  20. Aterogênese • Ocorre uma maior susceptibilidade para aterosclerose em áreas de ramificação dos vasos - fluxo turbulento (shear stress) • Existem genes ateroprotetores que são seletivamente aumentados pelo fluxo laminar (óxido nítrico, ânion superóxido e ciclogenase-2)

  21. Aterogênese • A aterosclerose resulta da presença de fatores nocivos que incidem universalmente sobre o endotélio e da ausência de fatores ateroprotetores • É uma doença SISTÊMICA, podendo ser FOCAL ou DIFUSA

  22. Aterogênese • A influência aterogênica desses fatores de risco, isoladamente ou em conjunto, é variável entre os indivíduos, reforçando a importância de outras condições patológicas, ou dos aspectos imutáveis como idade, gênero e predisposição genética

  23. Aterogênese • Mecanismos • Hemodinâmico (hipertensão arterial) • Bio-humoral (dislipidemia) • Acúmulo de produtos finais da glicação não enzimática (Diabetes) • Irritantes químicos (Tabagismo) • Aminas vasoativas (Estresse) • Infecção • Genéticos

  24. Recrutamento • Ocorre inicialmente acúmulo de partículas lipídicas na íntima arterial • São modificadas pela oxidação e são englobadas pelos macrófagos • A produção de LDL oxidada tem relação direta com a concentração sérica do LDL, com a permeabilidade do endotélio e a produção de proteoglicanos da parede

  25. Recrutamento • Versican é um proteoglicano identificado no tecido vascular ou sintetizado por células vasculares • Em quantidade moderada e associado ao ácido hialurônico proporciona uma matriz viscoelástica capaz de absorver o impacto de forças mecânicas

  26. Recrutamento • Em quantidades elevadas é modificado por fatores de crescimento e citocinas e torna-se retentorde lipoproteínas • Ligadas ao Versican as lipoproteínas são mais suscetíveis a oxidação e á hidrólise enzimática - aumenta a aterogênese

  27. Circulation October 16, 2007

  28. Recrutamento • Em paralelo ocorre o recrutamento de leucócitos circulantes para a túnica íntima através da expressão de moléculas de adesão em sua superfície

  29. Recrutamento • As partículas modificadas de LDL estimulam a produção de citocinas, as quais estimulam a expressão de genes codificadores de moléculas de adesão • E-selectina e duas moléculas de adesão da família das imunoglobulinas - molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)

  30. Recrutamento • O recrutamento de leucócitos envolve etapas: • Rolamento da célula leucocitária mediado por selectinas • Adesão dependente da interação com VCAM-1 e ICAM-1, além de integrinas na superfície do leucócito • Migração através de fatores quimiotáticos (MCP-1)

  31. Recrutamento • Os linfócitos são recrutados por outro grupo de quimiocinas • Proteína 10 induzida por interferon 10 (IP-10) • Quimiocina alfa de célula T induzida por interferon (I-TAC) • Monocina induzida por interferon y (MIG)

  32. Recrutamento • Outros receptores estão implicados no recrutamento de monócitos, que se apresentam de forma distinta na sua superfície • Esta subpopulação de monócitos caracterizados pela expressão desses receptores parecem predestinados a infiltrar tecidos inflamados, como a placa aterosclerótica em formação

  33. Circulation March 25, 2008

  34. Estria gordurosa • Na parede do vaso os monócitos podem se diferenciar em macrófagos • Os macrófagos são capazes de incorporar as lipoproteínas modificadas que se acumularam na íntima

  35. Estria gordurosa • Os receptores “toll-like” (TLRs) presentes nos macrófagos reconhecem antígenos provenientes de microrganismos com padrão molecular semelhante • São capazes de iniciar respostas inflamatórias e induzir programas de ativação celular a partir dos antígenos reconhecidos

  36. Estria gordurosa • Nesse cenário vias de sinalização intracelular - fator nuclear - culminam com a secreção de diversas citocinas pró inflamatórias e metaloproteinases • A incorporação de partículas lipídicas pelo macrófago o torna vacuolado sendo denominada de célula espumosa (foam cell)

  37. Estria gordurosa • Quando repleto de células espumosas, o espaço subendotelial é considerado um foco aterogênico embrionário - estria gordurosa (fatty streak)

  38. Estria gordurosa • A estria gordurosa apresenta curso imprevisível • Permanece quiescente • Progredir • Macrófagos - peças chave • Responsáveis pela fase da resposta imunológica - inata ou antígeno independente

  39. Progressão do ateroma • Imunidade adaptativa • Ocorre acúmulo de linfócitos T - papel regulatório • Moléculas de adesão (VCAM-1 e ICAM-1) - participam da migração de linfócitos T para a íntima

  40. Progressão do ateroma • Os linfócitos T, estimulados pelos macrófagos iniciam uma resposta imunológica (reação mais lenta e mais precisa) - resposta adaptativa ou antígeno dependente

  41. Progressão do ateroma • O antígeno ligado ao complexo principal de histocompatibilidade é reconhecido pelo receptor do linfócito T e associado a fatores co-estimulatórios (CD40 ) • Ativam os linfócitos T • Proliferação celular • Secreção de citocinas

  42. Caracterização da placa • A placa é constituída por aproximadamente 40% de macrófagos e 20% de linfócitos T • Os linfócitos T são classificados de acordo com suas funções • CD8+ citotóxico • CD4+ “helper”

  43. Caracterização da placa • A maioria dos linfócitos T encontrados na aterosclerose são CD4+ • Baseados na secreção de citocinas diferenciam-se em dois perfis citotóxico ou “helper” são classificados em Tc1 ou Tc2 e Th1 ou Th2 respectivamente

  44. Caracterização da placa • As células Tc1 e Th1 tem a expressão IL-2 e Interferon N • Desempenham papel no “clearance” de patógenos intracelulares • Enquanto que as células Tc2 e Th2 tem a expressão IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13

  45. Caracterização da placa • Os linfócitos Th1 promovem doença aterosclerótica • Os linfócitos Th2 via secreção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 tem efeito contrário a aterosclerose

  46. Caracterização da placa • Células T regulatórias (Treg) são CD4+ e DD25+ e auxiliam no controle da auto imunidade • Desempenham papel contrário a formação de aterosclerose

  47. Caracterização da placa • As células T “Natural Killer” (NKT) são linfócitos T inatos e apresentam fenótipo CD3-, CD4- e CD8- • Os linfócitos NKT • Regulam a diferenciação de macrófagos • Contribuem na formação de células gordurosas

  48. Caracterização da placa • O equilíbrio entre os subtipos Th1 e Th2 pode variar ao longo do tempo • Essa variação do perfil das citocinas pode influenciar a progressão da placa e contribuir para a heterogeneidade histológica do ateroma

  49. Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551

  50. INJÚRIA

More Related