Résistance aux antir é troviraux

1. Résistance aux antirétroviraux

2. Objectifs de la présentation • Nommer les causes et les conséquences de la résistance • Définir les mécanismes de la résistance aux ARV • Nommer les avantages des tests de résistance et leurs limitations • Décrire les mécanismes pour prévenir la résistance

3. Resistance: introduction • Rapportée pour la 1ère fois en 1989 (Zidovudine/AZT) • Liée à la présence de mutations sur les gènes codant des enzymes ou des protéines cibles des ARV • Les tests de résistance permettent d’optimiser le choix du traitement alternatif.

4. Résistance: Définitions Virus «sauvages» (“Wild Type”) • Un virus VIH qui se reproduit dans le corps sans avoir été altéré par des médicaments Virus mutants (quasi-espèces) • Un virus VIH qui est résistant aux médicaments. Ce virus peut émerger si la personne ne reçoit pas de médicaments auxquels ce virus est sensible.

5. Emergence de la résistance aux ARV • La variabilité des VIH est très grande • Erreur de la TI lorsqu’elle recopie l’ARN en ADN pro viral • Taux d’erreur: 1 nucléotide par génome et par cycle de réplication • Mutation neutre, létale ou ayant des avantages réplicatifs

6. Emergence de la résistance aux ARV • Variabilité liée à la dynamique de la réplication virale • 10 milliards de virions sont produits chaque jour • Taux de mutation : 1 sur 1000 copies d’ARV par ml de plasma • Meilleure prévention de la résistance: baisse de la charge virale

7. Charge virale élevée Problèmes sociaux/personnels Problèmes de régimes médicamenteux Toxicités médicamenteuses Régime faible Mauvaise adhérence Concentration insuffisante des ARV Défaut d’absorption Clairance trop rapide Transmission de virus mutants Activation faible Virus résistant Interactions médicamenteuses Comment la résistance se développe-t-elle? 0 Basses concentrations antirétrovirales Susceptibilité génétique de l’hôte

8. Comment la résistance se développe-t-elle? 0 Continuer avec un régime TAR qui ne marche pas après la phase précoce de résistance a favorisé le développement ou l’extension de la résistance

9. A: Alanine C: Cystéine D: Aspartate F: Phényl alanine G: Glycine H: Histidine I: Isoleucine K: Lysine L: Leucine M: Méthionine N: Asparagine P: Proline Q: Glutamine S: Sérine T: Thréonine V: Valine W: Tryptophane Y: Tyrosine Abréviations des acides aminés

10. Mécanismes de la résistance aux INTI • Le virus ne permet pas à l’analogue nucléosidique de s’incorporer dans l’ADN. Ex de mutation: • Résistance au 3TC implique mutation M 184 V • Mutation M41L: résistance AZT • Q151M: résistance Multiple • Complexe d’insertion au codon 69: T69S: résistance multiple • Enlèvement de l’analogue nucléosidique avant qu’il n’arrête la réplication de l’ADN viral Ex:Tous les analogues nucléosidiques peuvent entraîner des types de mutations par enlèvement de l’analogue: TAM (Thymidine Analog Mutation, NAM (Nucleoside Associated Mutations) Source: Clavel. N Engl J Med 2004;350:1023-35.

11. M Zidovudine 41 L Didanosine L T K D K  K A M Multi-nRTIResistance:69 InsertionComplex 210 215 219 67 70 62 41 69 70 W YF QE N R V L R Insert K M L Y Stavudine 184 65 74 115 R V F V M 41 M M D K L L T T K K Abacavir L 184 184 67 70 210 210 215 215 219 219 VI VI Emtricitabine N R W W YF YF QE QE L K K K 65 74 65 65 R V R R Lamivudine Mutations au niveau de la transcriptase inverse (INTIs) Source: D’Aquila RT, Schapiro JM, Brun-Vezinet F, et al. Drug resistance mutations inHIV-1. Top HIV Med. 2002;10:11-15.

12. Mécanismes de la résistance aux INNTI • Les INNTI se fixent au niveau d’une poche hydrophobe située proximité du site catalytique de la TI des VIH 1 uniquement • La résistance apparaît quand l’INNTI a une affinité réduite pour l’enzyme bloquant ainsi la synthèse de l’ADN viral • Mutation au niveau du codon 103: K103N • Mutation au codon 181: Y181C

13. K V V V Y Y G L Nevirapine 100 103 106 106 108 181 188 190 I N AM M I CI CLH A L K V Y Y G P Efavirenz 100 103 108 181 188 190 225 H I N I CI L SA Mutations au niveau de la transcriptase inverse (INNTIs) Source: D’Aquila RT, Schapiro JM, Brun-Vezinet F, et al. Drug resistance mutations inHIV-1. Top HIV Med. 2002;10:11-15.

14. Mécanismes de la résistance aux IP • Les IP se lient et interfèrent avec le site actif de l’enzyme • La résistance apparait quand des mutations réduisent l’affinité des IP pour l’enzyme • De multiples mutations doivent émerger pour conférer un niveau élevé de résistance

15. Mutations au niveau de la protéase (IPs) V M M I A G V V I L L K L Indinavir/ritonavir 10 20 24 32 36 46 54 71 73 77 82 84 90 IRV MR I I I IL V VT SA I AFT V M L K L V L M I I F I L A G V I L Lopinavir/ritonavir 10 20 24 32 33 46 47 50 53 54 63 71 73 82 84 90 MR I I F IL VA V L VLA MTS P VT S AFTS V M 82 FIRV Source: D’Aquila RT, Schapiro JM, Brun-Vezinet F, et al. Drug resistance mutations inHIV-1. Top HIV Med. 2002;10:11-15.

16. Le patient avec le plus faible niveau d’adhérence est plus à risque de développer une résistance aux ARV. Vrai ou faux? 0

17. Quelle est la relation entre résistance et adhérence? 0

18. Résistance : conséquences • Le développement de la résistance démarre quand le virus se réplique en présence des médicaments • Les médicaments n’arrivent pas à arrêter la réplication, mais ils facilitent le développement de virus mutants et résistants • Les virus mutants (“quasi species”) deviennent les virus les plus forts et les plus nombreux Source: Clavel. N Engl J Med 2004;350:1023-35.

19. Résistance : conséquences (Suite) • Quand les virus continuent de se répliquer en présence des médicaments, les mutations s’accumulent avec chaque réplication. • La transcriptase inverse commet beaucoup d’erreurs en copiant le virus. • La charge virale peut rester basse car les virus mutants ne se reproduisent pas aussi bien que les virus sauvages. Source: Clavel. N Engl J Med 2004;350:1023-35.

20. Résistance: conséquences (Suite) Résistance aux médicaments • Une caractéristique du virus qui lui permet de mieux se répliquer en présence d’un médicament particulier “Resistance croisée” • La résistance à un médicament confère cette même résistance à d’autres médicaments même s’ils n’ont jamais été utilisés Slide courtesy of R. Gulick

21. Facteurs de risque de la résistance • Le virus • Sa diversité • Ses réservoirs • Les médicaments antirétroviraux • La pression sélective des thérapies peu actives • La pression sélective des niveaux sub-optimaux de médicaments dans le sang • Le patient • Stade de la maladie • Les autres médicaments • Les effets secondaires • L’adhérence Slide courtesy of R. Gulick

22. Evaluation de la résistance du VIH • Examen clinique et évaluation biologique • Suivre la charge virale durant la trithérapie • Baisse des CD4, perte de poids, présence d’infection opportuniste • Tests génotypiques • Séquence génétique du virus: révèle les différences entre le virus du patient et le virus sauvage; analyse les mutations présentes sur les gènes de transcriptase inverse (TI) et Protéase • Tests phénotypiques • Mesurent la capacité du virus à se multiplier en présence de différentes concentrations d’un médicament antirétroviral spécifique. Slide courtesy of R. Gulick

23. Tests génotypiques Avantages • Faciles à obtenir dans les pays développés • 1 semaine pour obtenir les résultats • Identifient les mutations rapidement • Coûtent moins cher que les tests phénotypiques Inconvénients • Doivent être interprétés par des experts • Mesurent la sensibilité du VIH aux médicaments d’une façon indirecte • Ne considèrent pas les interactions entre les mutations. Slide courtesy of R. Gulick

24. Tests phénotypiques Avantages • Faciles à interpréter • Mesurent la sensibilité du VIH aux médicaments d’une façon directe Inconvénients • Difficile à obtenir • Plus de 4 semaines pour la réalisation • Grandes difficultés à définir les valeurs seuils pour les INTI (d4T, ddI) • Coûtent plus cher que les tests génotypiques Slide courtesy of R. Gulick

25. Résumé des recommandations d’utilisation des tests de résistance • Primo-infection et infection récente (<1 an): surveillance épidémiologique • Traitement initial: non recommandé • Echec thérapeutique: recommandé • Prophylaxie post-exposition: non recommandé

26. Résistance : prévention • Trithérapie • L’utilisation de plusieurs médicaments supprime la réplication virale mieux que la monothérapie • Adhérence optimale

27. Résistance : prévention (Suite) • Surveillance de l’échec thérapeutique • Changer tous les ARV en cas d’échec thérapeutique • Ne pas ajouter un seul médicament à une thérapie qui ne marche pas • Pour ne pas utiliser un médicament que le patient a déjà pris, il faut l’interroger sur ses thérapies antérieures Source: Clavel. N Engl J Med 2004;350:1023-35.

28. Points à retenir • La réplication rapide du VIH augmente la diversité des virus • Le fait de ne pas supprimer le virus en cours de traitement avec les antirétroviraux mène à la résistance • Les antirétroviraux sont associés aux mutations spécifiques, mais il existe des mutations qui rendent le virus résistant à plusieurs médicaments (la « résistance croisée »)

29. Points à retenir (Suite) • Les tests de résistance offrent des informations utiles quant à la sélection des antirétroviraux de deuxième intention • L’adhérence du patient au traitement est le facteur le plus important pour prévenir l’émergence de la résistance du VIH