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Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de l’antibiorésistance Le schéma posologique

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Antibioth rapie v t rinaire et probl mes de sant publique Les facteurs de risque de l antibior sistance Le sch ma po - PowerPoint PPT Presentation


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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de l’antibiorésistance Le schéma posologique. Février 2009. P.L. TOUTAIN. Usages des antibiotiques. Treatment & prophylaxis. Veterinary medicine.

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Presentation Transcript
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ECOLE

NATIONALE

VETERINAIRE

T O U L O U S E

  • Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique
  • Les facteurs de risque de l’antibiorésistance
  • Le schéma posologique

Février 2009

P.L. TOUTAIN

usages des antibiotiques
Usages des antibiotiques

Treatment & prophylaxis

Veterinary

medicine

Human medicine

Community

Animal feed additives

Hospital

Agriculture

Plant protection

Environment

Industry

slide3
"One can think of the middle of the 20th century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life"

Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962

  • "The war against infectious diseases has been won"

U.S. Surgeon General, 1969

aujourd hui
Aujourd\'hui
  • de nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent
  • Émergence de résistances
les cons quences de l antibior sistance
Les conséquences de l\'antibiorésistance
  • Individuelles
    • échec du traitement
  • Collectives
    • perte d\'activité de l\'antibiotique ou d\'une famille d\'antibiotiques
facteurs m dicaux et non m dicaux impliqu s dans l mergence d antibior sistance
Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l\'émergence d\'antibiorésistance
facteurs non m dicaux impliqu s dans l mergence d antibior sistance
Facteurs non médicaux impliqués dans l\'émergence d\'antibiorésistance
  • Mondialisation de l\'agriculture (échanges, transports)
  • Intensification de l\'agriculture (usage vétérinaire)
  • Usages industriels d’antibiotiques
  • Usages phytosanitaires d’antibiotiques
  • Surpopulation, urbanisation
  • Fréquence et nature des contacts interindividuels
  • Mobilité des populations
  • Pauvreté
  • Facteurs climatiques (température, humidité)
facteurs m dicaux impliqu s dans l mergence d antibior sistance
Facteurs médicaux impliqués dans l\'émergence d\'antibiorésistance
  • Accès libre aux produits de santé, automédication
  • Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine )
  • Techniques médicales (service d\'urgence, réanimation,
  • Schémas posologiques inadéquats
  • Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser
  • Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)
slide13
Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial classes in EU

High consumption countries

Low consumption countries

Nb of trade names

Nb of trade names

slide14
Generic competition for drugs availability: Is it a good medical practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones?
is it a good practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones
Is it a good practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones?
  • Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics.
  • The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.
slide16

. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class.

This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

micro organismes pathog nes r sistants majeurs en m decine humaine
Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine

Micro-organismes Origine animale ?

S. Aureus Methicilline-resistant oui

Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto)

Streptococcus pneumoniae Non

Streptococcus pyogenes Non

Neisseria meningitidis Non

Neisseria gonorrhoea Non

Campylobacter spp Possible (peu d\'évidence d\'échec thérap.)

Salmonella spp Possible (peu d\'évidence d\'échec thérap.)

E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible)

Vancomycin-resistant enterococci Peut-être

Pseudomonas aeruginosa Non

Klebsiella spp

Acinetobacter spp Non

Enterobacter spp Non

Pneumocoque Non

FEDESA

origine des r sistances en m decine humaine
Origine des résistances en médecine humaine

La plupart des résistance en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des antibiotiques

On a estimé à environ « 4%  » les résistances humaines d’origine animale et cela concerne en général des pathogènes peu dangereux

Le cas actuel des MRSA

Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales d’antibiorésistance

antibior sistance en m decine humaine et usage v t rinaire des antibiotiques

Antibiorésistance en médecine humaine et usage vétérinaire des antibiotiques

consommation mondiale d antibiotiques pour les animaux
Consommation mondiale d’antibiotiques pour les animaux
  • 27 000 tonnes
    • 99% : animaux de rente
      • 60%
      • 15-20%
      • 15-20%
      • 1%
    • 1% animaux de compagnie

Barber and associates 1997

consommation d antibiotiques en europe
Consommation d\'antibiotiques en Europe

L\'Europe consomme 100 mg d\'antibiotique par kg de viande produite

slide24
Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et bon marché

Alimentation

Santé

les diff rents types d usage des antibiotiques en m decine collective porc volaille veau
Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)

Maladie

Santé

prophylaxie

prévention

Facteur de croissance

Thérapeutique

Métaphylaxie

Animaux non malades mais présence d’un facteur de risque comme le sevrage du porcelet

Présence de signes cliniques sur un % donné d’animaux

Certitude de l’extension de la maladie à tout le groupe

Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE)

Animaux malades

consommation mondiale annuelle d antibiotiques chez l animal tonnes
Consommation mondiale annuelle d’antibiotiques chez l’animal (tonnes)
  • Oxytétracycline 5 300
  • Chlortétracycline 3 900
  • Monensine 3 500
  • Bacitracine 3 200
  • Tylosine 2 300
  • Salinomycine 2 100
  • Lasalocide 1 800
  • Penicilline G 900
  • Narasine 700
  • Virginiamycine 600

Il n’y a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

slide27

Uusage humain

usage vétérinaire

Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques

usages v t rinaires des antibiotiques et implications pour l homme
Usages vétérinaires des antibiotiques et implications pour l’homme

Treatment & prophylaxis

Veterinary

medicine

Human medicine

Community

Animal feed additives

Hospital

Agriculture

Plant protection

Environment

les probl mes li s l usage des antibiotiques en m decine v t rinaire
Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
  • Rejet d’antibiotique dans l’environnement
  • Résidus d’antibiotique dans les aliments
  • Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire
  • Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme
probl me de la pr sence des antibiotiques dans l environnement
Problème de la présence des antibiotiques dans l\'environnement
  • Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans l’environnement
  • Grande stabilité de certains antibiotiques
    • Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols
    • La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours
    • Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours
  • Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM vétérinaires
r sidus d antibiotiques dans les aliments
Résidus d’antibiotiques dans les aliments
  • Issus de l’animal
    • Non respect des délais d’attente
    • Plan de surveillance de la DGAL
  • Contamination
    • Glace aux antibiotiques pour les poissons
les probl mes li s l usage des antibiotiques en m decine v t rinaire33
Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
  • Rejet d’antibiotique dans l’environnement
  • Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire
  • Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme
slide34
Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à l’homme via l’alimentation
les germes susceptibles de faire de la r sistance en mv
Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV

Pathogènes animaux

Zoonotiques

Flore commensale

Efficacité des traitements vétérinaires

Efficacité homme

Problème écologique global

Risque de colonisation définitive

Surconsommation d\'antibiotiques

Eradication naturelle

Enjeux individuels

Enjeux collectifs

antibior sistance passage directe de l animal l homme risque non professionnel
Antibiorésistance :passage directe de l’animal à l’homme(risque non professionnel)

Rare mais en progression

immunodéprimé

Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

overview of sa mrsa in human

Overview of SA & MRSA in human

Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares

SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

mrsa sarm
MRSA (SARM)
  • Before penicillin mortality rate from invasive Staph aureus was 90%
  • Penicillin has a dramatic effect
  • However resistance developed
    • Introduction of Methicillin in 1959 to the treatment of SA resistant to penicillin
    • MRSA identified in 1961
mrsa in human nosocomial infections
MRSA in human: nosocomial infections
  • Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU)
    • Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs are now due to MRSA
    • Transmission via transiently colonised hands of health care workers
  • Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics
s aureus nosocomial infections in humans
S. aureus : nosocomial infections in humans
  • Superficial infections
  • Wound infections
  • Catheter infections
  • Endocarditis
  • Bacteraemia with sepsis
    • Mortality of around 50%
mrsa treatment
MRSA: treatment

MRSA are sensitive to vancomycin, teicoplatin, nitrofurantoin, rifampicin, linezolid and quinopristin-dalfopristin;

sa in animals
SA in animals
  • A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates
  • In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections,
  • but it is a major etiological agent of bovine mastitis
  • An Update on Staphylococcus aureus Mastitis
mrsa in animals46
MRSA in animals

Davies P; Methicillin resistant Staphylococcus aureus: people, pigs and pets

In: Am Assoc Swine Vet 2008 P15-20

la transmission d homme homme des germes zoonotiques48
La transmission d’homme à homme des germes zoonotiques
    • Rare mais semble prendre de l’importance avec les MRSA
    • Cela peut survenir chez les immunodéprimés
    • Quand la flore bactérienne a été perturbée par un usage excessif d’antibiotique
  • Risk assessment model (www.fda.gov/cvm/antimicrobialrisk-asses.h)
mrsa transmission between animals to man
MRSA: transmission between animals to man
  • Until recently, it was accepted that epidemiology of transmission and antimicrobial resistance of MRSA were essentially confined to the human arena, and that animals reservoir were of negligible importance
  • Animal can act as reservoir of MRSA ( cat, dogs, horse, chicken, rabbit, pig, guinea pigs, turtle, parrot, etc.)
  • Currently we have evidences of MRSA animal-to-human transmission (e.g from horse to human)
mrsa in horse ontario vet college 2002
MRSA in horse (Ontario Vet College 2002)
  • Asymptomatic nasal carriage of MRSA in 26 hospitalized horses and 16 vet personnel

To read the full article

mrsa an irish survey 2005 sampling
MRSA: An Irish survey 2005 sampling
  • Recovery of MRSA in animals with respiratory, urinary tract or wound infection and animal subjected to surgery following treatment in 1 vet hospital and 16 private vet clinics
  • MRSA was recovered from 25 animals ( 14 dogs, 8 horses, 1 cat, 1 rabbit & 1 seal) and also 10 attendant vet personnel (healthy carriers)
slide52
sondage BVA auprès d\'un échantillon de 1 009 personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d\'amis
  • Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.
passage directe de l animal l homme risque professionnel
passage directe de l’animal à l’homme(risque professionnel)

Également manipulation sans précaution des AB (porc)

slide54
A French studies has documented antimicrobial resistance of commensals in pigs and pig farmers,

In that study, 5 MRSA isolates were foundin pigs, including one strain (ST 398 on multilocus sequence typing) that has since been associated with pigs in other countries.

A small number of ‘pig associated’ strains were found in farmers across a wide geographic range in France, leading the authors to conclude that pig farming could be a risk factor of staphylococcal infection of farmers.

To read the full article

mrsa in swine
MRSA in swine
  • A national Dutch survey of 540 pigs slaughtered in nine slaughterhouses, found 39% of the pigs (and 44 out of 54 groups of pigs) to be positive for MRSA in their nares.
  • 39 All the isolates belonged to a single clonal group, MLST 398,
  • Dutch studies estimate the prevalence of the ST398 clone in people with occupational exposure to pigs to be 760 times higher than that of the general population.
  • investigations in other European countries (Belgium, Germany, Denmark) indicate that the occurrence of MRSA in swine is not a problem limited to the Netherlands
mrsa foodborne route of transmission
MRSA: foodborne route of transmission
  • S aureus can frequently be isolated from pig carcasses, though generally resistant isolates have not been predominant
  • However concerns about foodborne risk have been reinforced by the first report of a ‘life threatening’ infection with the ‘pig’ ST 398 MRSA-strain in a 63-year-old Dutch woman who was not exposed to pigs, suggesting indirect (possibly foodborne) routes of transmission.
mrsa in vets
MRSA in vets

In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1):29-34.

To read the full article

mrsa colonization is an occupational risk for veterinary professionals
MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals

MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an

international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians,

4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

To read the full article

resistance among coliforms isolated from fecal samples from veterinarians of different specialities
Resistance among coliforms isolated from fecal samples from veterinarians of different specialities

resistance Pig vet Cattle vet Poultry vet Pet vet Non pract.vet

Tetracyclin 17 22 42 21 10

Ampicillin 4 26 16 13 10

Personal AB

consumption 15 15 30 21 0

cosyst me et antibioth rapie v t rinaire passage indirecte de l animal l homme via l alimentation
Écosystème et antibiothérapie vétérinaire : passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation
antibior sistance passage indirecte de l animal l homme via l alimentation
Antibiorésistance :passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation

Bactéries zoonotiques

Oui mais gérable

Flore digestive

Gène de résistance (flore commensale)

Oui difficile à gérer

Flore environnement

les deux dangers de sant publique li s l antibior sistance
Les deux dangers de santé publique liés à l’antibiorésistance
  • La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistantsaux AB
    • Salmonella
    • Campylobacter
    • E. coli
  • La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine
    • enterococci
    • autres enterobacteriaciae

G. Morris

diffusion de la r sistance de l animal l homme
Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme
  • Bactéries zoonotiques
  • Bactéries commensales
slide64

Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance d’origine vétérinaire passent-ils à l’homme?

transmission partir de l animal des germes zoonotiques
Transmission à partir de l’animal des germes zoonotiques
  • Le traitement d\'animaux porteurs de germes zoonotiques va transférer à l\'homme directement ou via l\'alimentation des germes zoonotiques résistants
    • environ 100 morts aux USA imputés à cette cause
how people get antibiotic resistant bacteria from chickens
How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens

1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli(which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not)

2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water

3- Fluoroquinolone kills E.coli

5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Campylobacter enter human food supply

4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply

8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Campylobacter

6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter

7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

bact ries zoonotiques impliqu es dans l antibior sistance
Bactéries zoonotiques impliquées dans l\'antibiorésistance
  • Salmonella spp
    • 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d\'origine alimentaire
  • Campylobacter jejuni
    • 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont d\'origine alimentaire
pr valence des dangers microbiologiques dans diff rentes viandes
Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes

Espèces bactériennes Porc Bovin Volaille

Salmonella spp 24 28 47

Campylobacter jejuni/coli 13 9 62

Listeria 27 29 25

E.coli 0157:47 1.5 1.1 1.5

slide72
Emergence of quinolone resistance in Salmonella typhimurium DT104 in UK following licensing of fluoroquinolones for use in food animals

Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

diffusion de la r sistance de l animal l homme73
Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme
  • Bactéries zoonotiques
  • Bactéries commensales
slide74

Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

les cosyst mes de bact ries commensales posant des probl mes l antibioth rapie v t rinaire
Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire
  • Systèmes ouverts et large réservoir
    • Tube digestif
    • Peau
  • Système ouvert et faible réservoir
    • Arbre respiratoire
  • Système fermé et faible réservoir
    • La mamelle
le tube digestif comme r servoir de bact ries commensales
Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales
  • Le plus large des réservoirs
  • Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc
  • Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones)
  • L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM
biophases antibior sistance

AB: oral route

Biophases & antibiorésistance

G.I.T

Proximal

Distal

  • Gut flora
    • Zoonotic (salmonella, campylobacter
    • commensal ( enterococcus)

1-F%

F%

Environmental exposure

Food chain

Man

Blood

Target biophase

Bug of vet interest

Résistance = public health concern

Résistance = lack of efficacy

biophases antibior sistance78
Biophases & antibiorésistance

G.I.T

Proximal

Distal

  • Gut flora
    • Zoonotic (salmonella, campylobacter
    • commensal ( enterococcus)

Intestinal secretion

Bile

Quinolones

Macrolides

Tétracyclines

Food chain

Environmental exposure

Systemic administration

Man

Blood

Biophase

Bug of vet interest

Résistance = public health concern

Résistance = lack of efficacy

germes commensaux et traitements antibiotiques
Germes commensaux et traitements antibiotiques

Hôte 1 : animal (ou homme)

Mutation

Antibiotique

Sélection des mutants généralement non pathogènes mais pérennes (ex: coliformes) et parfois pathogènes (ex: entérocoques chez les personnes immunodéprimées)

Passage à l\'homme

Environnement

Autre homme (+++) chaîne alimentaire (+++)

Hôte 2 : homme

Colonisation pérenne

- réserve de gènes de résistance avec possibilité de passage à des pathogènes

- parfois germes deviennent pathogènes ex: enterococci résistant à vancomycine et relation avec avoparcine

les flores commensales chez l homme
Les flores commensales chez l’homme
  • Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème
  • Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques)
  • Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé
    • Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines
enteroccocus spp chevaux de troie pour l antibior sistance
Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance
  • Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB
  • Acquisition aisée de gène de résistance et de leur trasfert à d’autres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).
commensal bacteria
Commensal bacteria

A low level of resistance in the intestinal flora of food animals should be considered as a safety and quality mark for these animals

Van den Bogard, 1997

les diff rentes bact ries surveill es
Les différentes bactéries surveillées
  • Bactéries zoonotiques
    • Salmonella spp,
      • Isolées dans différents écosystèmes (environnement, animaux, alimentation…)
    • campylobactercoli and jejuni
      • Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine
  • Bactéries sentinelles (Indicator bacteria)
    • E.coli, Enterococcus faecium and faecalis
      • Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine
  • Pathogènes propres aux animaux
      • Isolés d’animaux malades (bovins, porcins, volailles)
r seau salmonella
Réseau salmonella
  • Réseau de 150 labo piloté par l’AFSSA
  • 4 secteurs : environnement, animaux, alimentation humaine et animale
  • Plus de 3000 antibiogrammes/an
    • Antibiogramme centralisé
les bact ries commensales indicatrices
Les bactéries commensales indicatrices
  • L’évaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet d’apprécier la pression de sélection des AB
    • E. coli & enterococci (Enterococcus faecium)
      • Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram positif
    • Enterococcus faecalis)
      • Utilisé comme bactérie indicatrices des Gram moins
r sultats de la surveillance
Résultats de la surveillance
  • Farm 2003-2004
  • Rapport du programme français de surveillance de l’antibiorésistance des bactéries d’origine anilale (Afssa Août 2006)
    • Pour connaître les résultats cliquer sur:
  • programme français de surveillance
la probl matique
La problématique
  • L\'avoparcine (additif alimentaire utilisé chez le porc et le poulet en tant qu\'additif depuis 1976) et la vancomycine appartiennent à la même famille des glycopeptides
  • La vancomycine est utilisée en médecine humaine contre les entérocoques et les staphylocoques résistants à la methicilline (antibiotique dit de dernier "recours")
d couverte de la r sistance la vancomycine
Découverte de la résistance à la vancomycine
  • 1986 : découverte des premières souches d\'origine humaine d‘Enterococcus faecium résistantes aux glycopeptides (ERG)
  • Le transfert de résistance aux entérocoques est obtenu in vitro et in vivo chez l\'animal
  • Étude danoise : association entre la prévalence de la résistance à la vancomycine dans des isolats de porcs et de volaille et l\'usage de l\'avoparcine (rien chez les bovins) avec des prévalences de :
    • 15% : technique d\'enrichissement
    • 2% : technique classique
question soci tale pos e
Question sociétale posée:
  • Avoparcine et vancomycine appartenant à la même famille, la supplémentation en avoparcine de l\'alimentation animale contribue-t-elle à la présence de souches ERG chez l\'homme ?
  • La réponse n’a pas été univoque mais les additifs ont été interdits au nom du principe de précaution (gestion du danger et non du risque)
trend in antibacterial usage and resistance in enterococcus faecium in denmark avoparcin
Trend in antibacterial usage and resistance in Enterococcus faecium in Denmark : Avoparcin

30 000

80

60

20 000

% resistant isolates

40

Kg active compound used

10 000

20

0

0

94

95

96

97

98

99

Swine broilers Avoparcin

Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

european surveillance of antimicrobial consumption outpatient antibiotic use in europe

European Surveillance of Antimicrobial Consumption Outpatient antibiotic use in Europe

Antimicrob Chemother 2006;doi: 10.1093/jac/dkl188

Ferech M, Coenen S, Malhotra-Kumar S, Dvorakova K, Hendrickx E, Suetens C,on behalf of the ESAC Project Group.

outpatient antibiotic in 25 european countries in 2003
Outpatient antibiotic in 25 European countries in 2003*

* For Iceland total data are use; for Poland 2002 data are used.

outpatient use of cephalosporins in 27 european countries in 2004
Outpatient use of cephalosporins in 27 European countries in 2004*

dark green = lowest to 14.89 DID;

light green= 14.89 to 19.63 DID;

yellow = 19.63 to 23.86 DID;

red = 23.86 DID to highest;

grey = ESAC participant for which no data are available.

* expressed in DDD per thousand inhabitants per day (DID); for Iceland total data are used, for Poland 2002, and for Estonia and Italy 2003 data;

outpatient antibiotic use in europe and association with resistance

The LANCET Volume 365, Number 9459 12 February 2005

Outpatient Antibiotic Use in Europe and Association with Resistance.

Herman Goossens, M.D., Ph.D., Matus Ferech, Pharm.D., Robert Vander Stichele, M.D., , Monique Elseviers, Ph.D, and the ESAC Project Group.

From the ESAC Management Team, Department of Microbiology, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, B-2610 Antwerp, Belgium

slide98
Usage de l\'érythromycine et conséquence sur le pourcentage de résistance sur les streptocoques de type A

Resistance to erythromycin (%)

Erythromycin consumption (doses/1000/day)

slide99
Facteurs de risques en médecine humaine: mouvements de population et résistance à Streptococcus pyogenes en suède

Kronoberg county, Sweden 1989

(>400 strains / year)

Tetracycline resistance (%)

50

40

Two consecutive contingents of refugees (sept 92-oct93)

30

20

10

0

91

92

93

94

95

96

97

98

99

90

89

Year

G. Kahimeter

introductions of new antibiotic classes
Introductions of new antibiotic classes

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

TMP 1970

Oxazolidinones

2000

Quinolones 1962

Streptogramins 1962

Glycopeptides 1958

Macrolides 1952

Aminoglycosides 1950

Chloramphenicol 1949

Tetracyclines 1949

Penicillins 1940

Sulfas 1936

economie du d veloppement d un antibiotique
Economie du développement d\'un antibiotique
  • Coût : 400 à 600 106 Euros
  • Rentabilité ?
    • Si très efficace, sera réservé aux hôpitaux
facteurs de risques en m decine humaine
Facteurs de risques en médecine humaine
  • Areas associated with inadequate antimicrobial resistance
    • intensive care units
    • oncology
    • bone marrow transplantation wards
    • dialysis

Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

facteurs de risques en m decine humaine104
Facteurs de risques en médecine humaine
  • Previous use of antibiotic is an important risk factor for nosocomial infections
  • Prolonged stay in hospital
    • patients become colonized by resistant bacteria
  • Presence of invasive device
    • endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters
dosage regimen and prevention of resistance
Dosage regimen and prevention of resistance

the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations

  • dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels
slide107
Effect on Penicillin resistance in pneumococcus isolates (n=465) of duration of b-lactam use, 6 months before swab collection

Nb of days of b-lactam use

1-7

8-14

>14

Odd ratios

0.86

1.5

2.5

95% CI

0.37- 2.02

0.73- 3.06

1.3 - 4.82

Nasrin et al. BMJ, 2002

sch ma posologique et antibior sistance
Schéma posologique et antibiorésistance

Odds ratio confidence interval

Oral blactams 3.0 1.1-8.3

in past 30 days

Dose lower than 5.9 2.1-16.7

clinically recommended

Treatment >5 days 3.5 1.3-9.3

16 children carrying penicillin-resistant pneumococcal

dosage regimen and antibioresistance
Dosage regimen and antibioresistance
  • To design appropriate dosage regimen may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem over the next years which we are certain to be without significant advance for new antibiotics
resistance m canismes
Resistance: mécanismes

Emergence spontanée

Selection

Transfer between patient

Transfer from one country to another one

Antibiotique

traditional explanation for enrichment of mutants
Traditional explanation for enrichment of mutants

Concentration

MIC

Selective Pressure

Time

blocking growth of single mutants forces cells to have a double mutation to overcome drug
Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug

10-4

Without antibiotics

single mutant population

10-8

Wild pop

With antibiotics

10-8

single mutant population

Wild populationéradication

sensible

single mutant

Double mutant

the selection window hypothesis
The selection window hypothesis

Mutant prevention concentration (MPC)

(to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant)

MIC

Selective concentration (SC)

to block wild-type bacteria

Mutant Selection window

Plasma concentrations

All bacteria inhibited

Growth of only the most resistant subpopulation

Growth of all bacteria

emergence of mutational resistance
Emergence of mutational resistance
  • Resistance is a function of the product of original inoculum, rate of reproduction and the mutation rate, divided by the negative growth rate (reduction in susceptibles)
  • If high inoculum size  resistance
  • If no starting mutants, best S killer  resistance
  • If starting R mutants, best S killer  resistance

Lipsitite and Levin ARC 1997

strategies for restricting the development of resistance120
Strategies for Restricting the Development of Resistance
  • Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance.
    • To keep concentrations above the MPC
    • To narrow the selection window.
    • To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.
slide121
What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with reduced susceptibility?
  • Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC…
  • Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least
  • Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8
slide122

The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site of infection

Jacobs. Istambul, 2001

emea points to consider july 2000
EMEA "Points to consider" July 2000
  • Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk of resistance
  • A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of comprehensive strategy
  • The possibility to produce such a dose recommendation based on pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations will be further investigated in one of the CPMP working parties...
comment d terminer un sch ma posologique pour un antibiotique
Comment déterminer un schéma posologique pour un antibiotique
  • Essais cliniques
  • Dose titration
  • PK/PD
spontaneous cure vs antibiotic treatment
Spontaneous cure vs. antibiotic treatment

Spontaneous clinical cure

Cure with antibiotic treatment

100

50

% patients

D1

D2

0

Time

clinical trials127
Clinical trials
  • Poor diagnostic tools
  • Poor endpoint in clinical trials
  • Poor knowledge about which patients really benefit from antibiotic treatment
les essais cliniques
Les essais cliniques
  • Clinical trials of efficacy are presently almost entirely funded by the pharmaceutical industry and have objectives confined to satisfying regulatory authorities
  • thus, trials which seek to optimize the dose, dose interval and duration of treatment are rarely done

Opinion of the Scientific Steering Committee on Antimicrobial Resistance, 28 may 1999

the pollyanna phenomenon
The Pollyanna phenomenon
  • The clinical efficacy does not always indicate bacteriological efficacy making it difficult to distinguish between antimicrobials on clinical outcomes only
  • or why are statistical differences between 2 antibiotics in clinical outcome rarely seen.
l effet pollyanna
L\'effet Pollyanna

Discordance des résultats bactériologiques et cliniques

Otite moyenne

Efficacité (%)

the pollyanna phenomenon132
The Pollyanna phenomenon
  • If efficacy is measured by symptomatic response, drugs with excellent antibacterial activity will appear less efficacious than they really are and drugs with poor antibacterial activity will appear more efficacious than they really are.
essais cliniques
Essais cliniques
  • Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique
  • Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d\'autres approches est efficace (essai de confirmation)
les indicateurs pk pd d efficacit

Les indicateurs PK/PD d\'efficacité

Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons schémas posologiques

PK/PD

les indicateurs pk pd d efficacit135
Les indicateurs PK/PD d\'efficacité
  • Principe
    • contrôle l\'exposition à l\'antibiotique car la "forme" de l\'exposition contrôle l’effet (in vitro) et l\'efficacité (in vivo)
slide137

La bactéricidie

• Evalue la décroissance de l\'inoculum bactérien en fonction

du temps et des concentrations en antibiotique

Log C.F.U. / ml

latence

phase de

bactéricidie

phase de

recroissance

0

2

6

temps (h)

slide138

La bactéricidie

Concentration dépendant

Temps dépendant

Bactéries

survivantes

Bactéries

survivantes

6 h

6 h

Temps

Temps

Pente dose- dépendante

Pente indépendante de la dose

slide139

Propriétés des antibiotiques

" Dose et temps dépendants "

 " Dose dépendants "

- Effet bactéricide rapide

- Effet fonction de la dose, effet "pic"

- Peu d\'importance des concentrations minimales

- Peu d\'importance de la durée d\'exposition

- Effet post-antibiotique dose dépendant

 " Temps dépendants "

- Effet bactéricide lent

- Effet indépendant de la dose et de Cmax

- Importance des concentrations minimales

la bact ricidie
La bactéricidie
  • La reconnaissance de deux grands types d\'antibiotiques a conduit à explorer des indicateurs in vivo de l\'efficacité des antibiotiques prenant en compte la concentration et le temps.
d o viennent les indices pk pd

D\'où viennent les indices PK/PD

Modèles animaux

validations cliniques

(analyses rétrospectives)

in vivo model
In vivo model
  • Murine thigh infection (neutropenic)
  • Pneumoniae in rat
correlation of pharmacodynamic parameters with efficacy
Correlation of pharmacodynamic parameters with efficacy
  • Use neutropenic murine thigh-and lung-infection models
  • Evaluate 20-30 different dosing regimens (5 different total doses given at 4-6 different dosing intervals)
  • Measure efficacy from change in Log10 CFU per thigh or lung at the end of 24 h of therapy
  • Correlate efficacy with various pharmacodynamic parameters (time above MIC, peak/MIC, 24h AUC/MIC)
slide144
Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella pneumoniae in a pneumonia model

10

10

10

R² = 94%

9

9

9

8

8

8

Log10 CFU per lung at 24 h

7

7

7

6

6

6

5

5

5

3

10

30

100

300

1000

3000

01

1

10

100

1000

10000

100

60

80

20

40

0

24 h AUC/MIC ratio

Time above MIC (%)

Peak MIC ratio

Craig CID, 1998

slide145
Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli in immunocompromised animal models

100

80

60

% Mortality

40

20

0

3

10

30

100

300

1000

24 h AUC/MIC

slide146
Relationship Between T>MIC and Efficacy for Carbapenems (Red), Penicillins (Aqua) and Cephalosporins (Yellow)
quantitative indices of antimicrobial pk pd
Quantitative indices of antimicrobial PK/PD
  • Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together
  • Able to predict outcome of therapy
  • Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen
les crit res pk pd
Les critères PK/PD
  • AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines
  • Cmax/CMI : aminoglycosides
  • T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides

Cmax

Concentrations

CMI

Temps

24h

T>CMI

auic definition
AUIC : definition

AUC (t1-t2)

  • AUIC = AUC(t1-t2) / MIC
  • Unit = time (h)
  • Established on a 24 h period (in steady state conditions)

MIC

Concentrations

24

t2

t1

Time (h)

Time considered for computing

pourquoi ces indices sont ils dits pk et pd
Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD

PK

AUIC # =

AUC

CMI

Dose / Clearance

CMI50(90)

PD

 adaptation posologique mixte PK et PD (dual)

cmax mic the inhibitory ratio
Cmax / MIC The inhibitory ratio

PK at steady state

  • Bioavailability (%)
  • clearance
  • rate constant of absorption
  • rate constant of elimination (clearance , VD)
  • accumulation factor for multiple dosing (half-life)

IR =

  • good predictor of clinical outcome for concentration dependent antibiotic
  • a high Cmax/MIC avoids resistance
  • the "best" index for aminoglycoside

Cmax

MIC90

PD

t mic time for which drug concentration exceeds mic
T > MICTime for which drug concentration exceeds MIC
  • T>MIC between t2 - t1
  • PK determinant : complex
    • clearance, half-life
  • Usually given as a percentage of the dosage interval at steady state

Application:

Betalactam

Half-life

concentrations

MIC

Time (h)

24

t1

t2

slide155
Validation of efficacy index : which is the optimum one in terms of accuracy, reproducibility, clinical relevance
  • in silico simulation
  • in vitro dynamic model
  • animal model
  • clinical trial
pk pd and clinical trials
PK/PD and clinical trials
  • Retrospective analysis
    • clinical  PK/PD
  • Prospective validation
    • PK/PD  clinical trials
efficacy index clinical validation
Efficacy index: clinical validation

Bacteriological cure versus time above MIC in otitis media (from Craig and Andes 1996)

  • Free serum concentration need to exceed the MIC of the pathogen for 40-50% of the dosing interval to obtain bacteriological cure in 80% of patients

100

S. pneumoniae

Penicillin

cephalosporins

50

Bacteriologic cure (%)

H. influenzae

Penicillin

cephalosporins

0

0

100

50

Time above MIC (%)

efficacy index clinical validation158
Efficacy index: clinical validation

Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram-negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin)

100

80

Response rate (%)

60

2

4

6

8

10

12

Maximum peak/MIC ratio

Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

auic and bacterial eradication
AUIC and bacterial eradication
  • Nosocomial pneumonia treated with IV ciprofloxacin
  • AUIC was highly predictive of time to bacterial eradication
  • If AUIC >250 h/day :
    • eradication of organism on day 1 of therapy
    • good target for nosocomial pneumonia and compromised host defense

100

AUIC < 125

% patients remaining culture positive

50

AUIC 125-250

AUIC > 250

0

8

12

4

Days after start of therapy

Schentag Symposium, 1999

auic and bacterial resistance
AUIC and bacterial resistance
  • Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae

Resistance for AUIC < 100

day %

4 50

20 93

100

simulation

AUC/MIC > 101

75

50

Probability of remaining susceptible

AUC/MIC< 100

25

0

15

0

5

10

20

No.Days after start of therapy

AUIC < 100 = suboptimal

Schentag-Symposium 1999

pk pd vs dose titration trial
PK/PD vs. dose-titration trial

PK/PD Dose titration

Subjects healthy infectious model

volunteers patient

Endpoints surrogate clinical or

correlated bacteriological

to clinical cure cure

valeurs atteindre pour les indices pk pd
Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD
  • AUIC : 125 h (5 x CMI)
  • Cmax / CMI : 10-12
  • T>CMI : 50 à 100%
calcul de la dose pk pd
Calcul de la dose (PK/PD)
  • Approche populationnelle PK/PD
    • Dose = x x Clairance (24h)

PD (mesuré)

Objectif thérapeutique

Pop

PK

AUIC

24h

CMI

fu x F%

Fraction libre

biodisponibilité

les indices pk pd sont bas s sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires pourquoi

Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulairespourquoi?

where are located the bacteria
Where are located the bacteria

ECF

Most bacteria of clinical interest

- respiratory infection

- wound infection

- digestive tract inf.

Cell

(in phagocytic cell most often)

  • Legionnella spp
  • mycoplasma (some)
  • chlamydiae
  • Brucella
  • Cryptosporidiosis
  • Listeria monocytogene
  • Salmonella
  • Mycobacteria
  • Meningococci
slide166

Barrier,

efflux pump

Porous capillaries

Plasma

Interstitial fluid

Brain, retina, prostate

Biophase for most bacteria of veterinary therapeutical interest

Surrogate marker

(T>MIC, AUIC, Cmax/MIC)

Tissular barrier

B

Bound



F

Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus, Coli, Klebsiella

Bound



F

B

lipophilicity

F

Efflux pump

Total concentration

Biophase for facultative and obligatory intracellular pathogens

Bound

Cytosol

(Listeria, Shigella)

B

Phagosome

(Chlamydiae)

F

Cell

Cell membrane

Bound

B

F

B

B

Obligatory or facultative bacteria

Phagolysosome

(S. aureus, Brucella, Salmonella)

le site d infection
Le site d\'infection

Germes extracellulaires

  • La plupart des germes pathogènes sont des parasites extracellulaires
  • Ils se multiplient en dehors des cellules c\'est à dire dans les espaces intercellulaires (substances fondamentales) en contact avec l\'eau extracellulaire
  • Ces germes peuvent être phagocytés par les PNN et détruits
    • la phagocytose est la clé de la guérison
    • elle est inhibée par les facteurs de virulence
le site d infection 2
Le site d\'infection (2)
  • Les trois types de bactéries

Intracellulaires obligées

Chlamydiae

Rickettsia

Brucella

Lawsonia intracellularis

(enterite proliferative du porc)

Rhodococcus equi

Extracellulaires

S. pneumoniae

E. coli

Klebsiella

Mannhemia pasteurella

Actinobacillius pleuropneumoniae

Mycoplasma hyopneumoniae

Bordetala bronchoseptia

Intracellulaires facultatives

S. aureus

S. typhi

Listeria

Mycobacterium tubercolosis

Streptococcus suis

intracellular location of bacteria
Intracellular location of bacteria

Fusion

B

Lysosome

3

pH=7.4

Phagosome

Phagolysosome

B

B

4

1

B

S.aureaus

Brucella

Salmonella

Coxiella burneti

pH=5.0

B

B

B

2

Chlamydiae

B

No fusion with lysosome

Listeria

tissue concentrations
Tissue concentrations

According to EMEA

"unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)"

EMEA 2000

en france la qualit est privil gi e
En France : la qualité est privilégiée

En général, quel type de poulet achetez-vous ?

Les 61 ans et plus, cadres, ménages à haut revenu et les couples privilégient le Label Rouge

Dans 75% des cas, les français achètent le poulet en grande surface

Source : TRUST

habitudes d achats le poulet surgel est tr s peu diffus en france contrairement l allemagne
Habitudes d’achats : le poulet surgelé est très peu diffusé en France contrairement à l’Allemagne

Achetez-vous du poulet frais, … du poulet surgelé ?

Source : TRUST

des risques r els qui n augmentent pas accompagn s de nombreux v nements m diatis s

Dates

Évènements

1978

Huiles de colza

1980

Colorants et additifs

1987

Listéria dans le vacherin suisse

1988

Veau aux hormones

1989

Éclats de verre dans les petits pots pour bébés

1990

Benzène dans l’eau Perrier

1992- 1993

Épidémie de listériose (langue de porc en gelée, rillettes, fromage et charcuterie à la coupe)

1993

Présence de verre dans les bières Bavaria/Heineken

1994

Salmonelle dans du jambon Marks & Spencer

1995

Listériose (brie de Meaux)

1996

Vache folle

1999

Présence de verre dans les bouteilles de Coca-Cola

1999

Crise du poulet

2001

Fièvre aphteuse

Des risques réels qui n’augmentent pas accompagnés de nombreux évènements médiatisés …

Les crises alimentaires

  • Des risques réels qui n’augmentent pas
    • Une mortalité liée à l’alimentation qui a fortement diminuée depuis le début du XXème siècle (20 000 à 50 000 / 100 par an de nos jours)
    • Un taux de mortalité qui est stable depuis 1980
conduisant de fortes retomb es sur la consommation

1999

Crise de

la dioxine

1996

Crise de

la vache folle

… conduisant à de fortes retombées sur la consommation

Évolution des dépenses en viandes de volailles en millions de francs courants

Viande de volaille

Viande de bœuf

Source : CREDOC à partir de l’INSEE

pour les fran ais le premier crit re d achat reste le go t
Pour les français, le premier critère d ’achat reste le goût

Pour vos achats alimentaires, quelle importance accordez-vous aux critères suivants ? (Items 7 et 6)

%

Source : TRUST

les ogm et les plats pr par s deux produits les plus risqu s
Les OGM et les plats préparés : deux produits les plus risqués

Que pensez-vous du risque pour la santé des aliments suivants ? (France)

Source : TRUST

ad