Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de l’antibiorésistance Le schéma posologique
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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de l’antibiorésistance Le schéma posologique. Février 2009. P.L. TOUTAIN. Usages des antibiotiques. Treatment & prophylaxis. Veterinary medicine.
Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de l’antibiorésistance Le schéma posologique

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Slide 1

ECOLE

NATIONALE

VETERINAIRE

T O U L O U S E

  • Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique

  • Les facteurs de risque de l’antibiorésistance

  • Le schéma posologique

Février 2009

P.L. TOUTAIN

Slide 2

Usages des antibiotiques

Treatment & prophylaxis

Veterinary

medicine

Human medicine

Community

Animal feed additives

Hospital

Agriculture

Plant protection

Environment

Industry

Slide 3

  • "One can think of the middle of the 20th century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life"

    Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962

  • "The war against infectious diseases has been won"

    U.S. Surgeon General, 1969

Slide 4

Aujourd'hui

  • de nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent

  • Émergence de résistances

Slide 5

Causes de mortalité (2001)

Slide 6

Causes de mortalité (WHO, 2004)

Slide 7

Causes de mortalité infectieuse (WHO 2004)

Slide 8

Les conséquences de l'antibiorésistance

  • Individuelles

    • échec du traitement

  • Collectives

    • perte d'activité de l'antibiotique ou d'une famille d'antibiotiques

Slide 9

Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

Slide 10

Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

  • Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports)

  • Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire)

  • Usages industriels d’antibiotiques

  • Usages phytosanitaires d’antibiotiques

  • Surpopulation, urbanisation

  • Fréquence et nature des contacts interindividuels

  • Mobilité des populations

  • Pauvreté

  • Facteurs climatiques (température, humidité)

Slide 11

Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

  • Accès libre aux produits de santé, automédication

  • Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine )

  • Techniques médicales (service d'urgence, réanimation,

  • Schémas posologiques inadéquats

  • Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser

  • Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)

Slide 12

In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-117

Slide 13

Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial classes in EU

High consumption countries

Low consumption countries

Nb of trade names

Nb of trade names

Slide 14

Generic competition for drugs availability: Is it a good medical practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones?

Slide 15

Is it a good practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones?

  • Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics.

  • The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.

Slide 16

. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class.

This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

Slide 17

Résistance en médecine humaineQuelle est la situation?

Slide 18

Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine

Micro-organismes Origine animale ?

S. Aureus Methicilline-resistant oui

Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto)

Streptococcus pneumoniae Non

Streptococcus pyogenes Non

Neisseria meningitidis Non

Neisseria gonorrhoea Non

Campylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.)

Salmonella spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.)

E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible)

Vancomycin-resistant enterococci Peut-être

Pseudomonas aeruginosa Non

Klebsiella spp

Acinetobacter spp Non

Enterobacter spp Non

Pneumocoque Non

FEDESA

Slide 19

Bywater and Casewell JAC 2000

Evolution rapide

Slide 20

Origine des résistances en médecine humaine

La plupart des résistance en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des antibiotiques

On a estimé à environ « 4%  » les résistances humaines d’origine animale et cela concerne en général des pathogènes peu dangereux

Le cas actuel des MRSA

Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales d’antibiorésistance

Slide 21

Antibiorésistance en médecine humaine et usage vétérinaire des antibiotiques

Slide 22

Consommation mondiale d’antibiotiques pour les animaux

  • 27 000 tonnes

    • 99% : animaux de rente

      • 60%

      • 15-20%

      • 15-20%

      • 1%

    • 1% animaux de compagnie

Barber and associates 1997

Slide 23

Consommation d'antibiotiques en Europe

L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de viande produite

Slide 24

Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et bon marché

Alimentation

Santé

Slide 25

Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)

Maladie

Santé

prophylaxie

prévention

Facteur de croissance

Thérapeutique

Métaphylaxie

Animaux non malades mais présence d’un facteur de risque comme le sevrage du porcelet

Présence de signes cliniques sur un % donné d’animaux

Certitude de l’extension de la maladie à tout le groupe

Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE)

Animaux malades

Slide 26

Consommation mondiale annuelle d’antibiotiques chez l’animal (tonnes)

  • Oxytétracycline 5 300

  • Chlortétracycline 3 900

  • Monensine 3 500

  • Bacitracine 3 200

  • Tylosine 2 300

  • Salinomycine 2 100

  • Lasalocide 1 800

  • Penicilline G 900

  • Narasine 700

  • Virginiamycine 600

Il n’y a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

Slide 27

Uusage humain

usage vétérinaire

Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques

Slide 28

Usages vétérinaires des antibiotiques et implications pour l’homme

Treatment & prophylaxis

Veterinary

medicine

Human medicine

Community

Animal feed additives

Hospital

Agriculture

Plant protection

Environment

Slide 29

Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

  • Rejet d’antibiotique dans l’environnement

  • Résidus d’antibiotique dans les aliments

  • Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire

  • Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

Slide 30

Problème liés à l’ excrétion des antibiotiques par l’animal dans l'environnement

Slide 31

Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement

  • Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans l’environnement

  • Grande stabilité de certains antibiotiques

    • Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols

    • La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours

    • Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours

  • Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM vétérinaires

Slide 32

Résidus d’antibiotiques dans les aliments

  • Issus de l’animal

    • Non respect des délais d’attente

    • Plan de surveillance de la DGAL

  • Contamination

    • Glace aux antibiotiques pour les poissons

Slide 33

Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

  • Rejet d’antibiotique dans l’environnement

  • Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire

  • Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

Slide 34

Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à l’homme via l’alimentation

Slide 35

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV

Pathogènes animaux

Zoonotiques

Flore commensale

Efficacité des traitements vétérinaires

Efficacité homme

Problème écologique global

Risque de colonisation définitive

Surconsommation d'antibiotiques

Eradication naturelle

Enjeux individuels

Enjeux collectifs

Slide 36

Germes zoonotiques

Slide 37

Antibiorésistance :passage directe de l’animal à l’homme(risque non professionnel)

Rare mais en progression

immunodéprimé

Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Slide 38

Overview of SA & MRSA in human

Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares

SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

Slide 39

MRSA (SARM)

  • Before penicillin mortality rate from invasive Staph aureus was 90%

  • Penicillin has a dramatic effect

  • However resistance developed

    • Introduction of Methicillin in 1959 to the treatment of SA resistant to penicillin

    • MRSA identified in 1961

Slide 40

MRSA as a leading cause of nosocomial infections

Slide 41

MRSA in human: nosocomial infections

  • Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU)

    • Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs are now due to MRSA

    • Transmission via transiently colonised hands of health care workers

  • Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics

Slide 42

S. aureus : nosocomial infections in humans

  • Superficial infections

  • Wound infections

  • Catheter infections

  • Endocarditis

  • Bacteraemia with sepsis

    • Mortality of around 50%

Slide 43

MRSA: treatment

MRSA are sensitive to vancomycin, teicoplatin, nitrofurantoin, rifampicin, linezolid and quinopristin-dalfopristin;

Slide 44

MRSA in animals

Slide 45

SA in animals

  • A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates

  • In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections,

  • but it is a major etiological agent of bovine mastitis

  • An Update on Staphylococcus aureus Mastitis

Slide 46

MRSA in animals

Davies P; Methicillin resistant Staphylococcus aureus: people, pigs and pets

In: Am Assoc Swine Vet 2008 P15-20

Slide 47

La transmission d’homme à homme des germes zoonotiques

Slide 48

La transmission d’homme à homme des germes zoonotiques

  • Rare mais semble prendre de l’importance avec les MRSA

  • Cela peut survenir chez les immunodéprimés

  • Quand la flore bactérienne a été perturbée par un usage excessif d’antibiotique

  • Risk assessment model (www.fda.gov/cvm/antimicrobialrisk-asses.h)

  • Slide 49

    MRSA: transmission between animals to man

    • Until recently, it was accepted that epidemiology of transmission and antimicrobial resistance of MRSA were essentially confined to the human arena, and that animals reservoir were of negligible importance

    • Animal can act as reservoir of MRSA ( cat, dogs, horse, chicken, rabbit, pig, guinea pigs, turtle, parrot, etc.)

    • Currently we have evidences of MRSA animal-to-human transmission (e.g from horse to human)

    Slide 50

    MRSA in horse (Ontario Vet College 2002)

    • Asymptomatic nasal carriage of MRSA in 26 hospitalized horses and 16 vet personnel

    To read the full article

    Slide 51

    MRSA: An Irish survey 2005 sampling

    • Recovery of MRSA in animals with respiratory, urinary tract or wound infection and animal subjected to surgery following treatment in 1 vet hospital and 16 private vet clinics

    • MRSA was recovered from 25 animals ( 14 dogs, 8 horses, 1 cat, 1 rabbit & 1 seal) and also 10 attendant vet personnel (healthy carriers)

    Slide 52

    • sondage BVA auprès d'un échantillon de 1 009 personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis

    • Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.

    Slide 53

    passage directe de l’animal à l’homme(risque professionnel)

    Également manipulation sans précaution des AB (porc)

    Slide 54

    A French studies has documented antimicrobial resistance of commensals in pigs and pig farmers,

    In that study, 5 MRSA isolates were foundin pigs, including one strain (ST 398 on multilocus sequence typing) that has since been associated with pigs in other countries.

    A small number of ‘pig associated’ strains were found in farmers across a wide geographic range in France, leading the authors to conclude that pig farming could be a risk factor of staphylococcal infection of farmers.

    To read the full article

    Slide 55

    MRSA in swine

    • A national Dutch survey of 540 pigs slaughtered in nine slaughterhouses, found 39% of the pigs (and 44 out of 54 groups of pigs) to be positive for MRSA in their nares.

    • 39 All the isolates belonged to a single clonal group, MLST 398,

    • Dutch studies estimate the prevalence of the ST398 clone in people with occupational exposure to pigs to be 760 times higher than that of the general population.

    • investigations in other European countries (Belgium, Germany, Denmark) indicate that the occurrence of MRSA in swine is not a problem limited to the Netherlands

    Slide 56

    MRSA: foodborne route of transmission

    • S aureus can frequently be isolated from pig carcasses, though generally resistant isolates have not been predominant

    • However concerns about foodborne risk have been reinforced by the first report of a ‘life threatening’ infection with the ‘pig’ ST 398 MRSA-strain in a 63-year-old Dutch woman who was not exposed to pigs, suggesting indirect (possibly foodborne) routes of transmission.

    Slide 57

    MRSA in vets

    In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1):29-34.

    To read the full article

    Slide 58

    MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals

    MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an

    international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians,

    4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

    To read the full article

    Slide 59

    Resistance among coliforms isolated from fecal samples from veterinarians of different specialities

    resistance Pig vet Cattle vet Poultry vet Pet vet Non pract.vet

    Tetracyclin 17 22 42 21 10

    Ampicillin 4 26 16 13 10

    Personal AB

    consumption 15 15 30 21 0

    Slide 60

    Écosystème et antibiothérapie vétérinaire : passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation

    Slide 61

    Antibiorésistance :passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation

    Bactéries zoonotiques

    Oui mais gérable

    Flore digestive

    Gène de résistance (flore commensale)

    Oui difficile à gérer

    Flore environnement

    Slide 62

    Les deux dangers de santé publique liés à l’antibiorésistance

    • La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistantsaux AB

      • Salmonella

      • Campylobacter

      • E. coli

    • La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine

      • enterococci

      • autres enterobacteriaciae

    G. Morris

    Slide 63

    Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme

    • Bactéries zoonotiques

    • Bactéries commensales

    Slide 64

    Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance d’origine vétérinaire passent-ils à l’homme?

    Slide 65

    Transmission à partir de l’animal des germes zoonotiques

    • Le traitement d'animaux porteurs de germes zoonotiques va transférer à l'homme directement ou via l'alimentation des germes zoonotiques résistants

      • environ 100 morts aux USA imputés à cette cause

    Slide 66

    How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens

    1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli(which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not)

    2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water

    3- Fluoroquinolone kills E.coli

    5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Campylobacter enter human food supply

    4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply

    8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Campylobacter

    6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter

    7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

    Slide 67

    Retrait d’une AMM aux USA en 2005 pour une fluoroquinolone destinée aux volailles

    Slide 68

    Bactéries zoonotiques impliquées dans l'antibiorésistance

    • Salmonella spp

      • 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d'origine alimentaire

    • Campylobacter jejuni

      • 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont d'origine alimentaire

    Slide 69

    Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes

    Espèces bactériennes Porc Bovin Volaille

    Salmonella spp 24 28 47

    Campylobacter jejuni/coli 13 9 62

    Listeria 27 29 25

    E.coli 0157:47 1.5 1.1 1.5

    Slide 70

    TIAC: germes identifiés

    Slide 71

    Causes de mortalité d’origine alimentaire

    Rapport InVS/AFSSA 2000-2002

    Slide 72

    Emergence of quinolone resistance in Salmonella typhimurium DT104 in UK following licensing of fluoroquinolones for use in food animals

    Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

    Slide 73

    Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme

    • Bactéries zoonotiques

    • Bactéries commensales

    Slide 74

    Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

    Slide 75

    Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

    • Systèmes ouverts et large réservoir

      • Tube digestif

      • Peau

    • Système ouvert et faible réservoir

      • Arbre respiratoire

    • Système fermé et faible réservoir

      • La mamelle

    Slide 76

    Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales

    • Le plus large des réservoirs

    • Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc

    • Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones)

    • L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM

    Slide 77

    AB: oral route

    Biophases & antibiorésistance

    G.I.T

    Proximal

    Distal

    • Gut flora

      • Zoonotic (salmonella, campylobacter

      • commensal ( enterococcus)

    1-F%

    F%

    Environmental exposure

    Food chain

    Man

    Blood

    Target biophase

    Bug of vet interest

    Résistance = public health concern

    Résistance = lack of efficacy

    Slide 78

    Biophases & antibiorésistance

    G.I.T

    Proximal

    Distal

    • Gut flora

      • Zoonotic (salmonella, campylobacter

      • commensal ( enterococcus)

    Intestinal secretion

    Bile

    Quinolones

    Macrolides

    Tétracyclines

    Food chain

    Environmental exposure

    Systemic administration

    Man

    Blood

    Biophase

    Bug of vet interest

    Résistance = public health concern

    Résistance = lack of efficacy

    Slide 79

    Germes commensaux et traitements antibiotiques

    Hôte 1 : animal (ou homme)

    Mutation

    Antibiotique

    Sélection des mutants généralement non pathogènes mais pérennes (ex: coliformes) et parfois pathogènes (ex: entérocoques chez les personnes immunodéprimées)

    Passage à l'homme

    Environnement

    Autre homme (+++) chaîne alimentaire (+++)

    Hôte 2 : homme

    Colonisation pérenne

    - réserve de gènes de résistance avec possibilité de passage à des pathogènes

    - parfois germes deviennent pathogènes ex: enterococci résistant à vancomycine et relation avec avoparcine

    Slide 80

    Les flores commensales chez l’homme

    • Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème

    • Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques)

    • Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé

      • Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines

    Slide 81

    Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance

    • Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB

    • Acquisition aisée de gène de résistance et de leur trasfert à d’autres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).

    Slide 82

    Commensal bacteria

    A low level of resistance in the intestinal flora of food animals should be considered as a safety and quality mark for these animals

    Van den Bogard, 1997

    Slide 83

    Les différentes bactéries surveillées

    • Bactéries zoonotiques

      • Salmonella spp,

        • Isolées dans différents écosystèmes (environnement, animaux, alimentation…)

      • campylobactercoli and jejuni

        • Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine

    • Bactéries sentinelles (Indicator bacteria)

      • E.coli, Enterococcus faecium and faecalis

        • Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine

    • Pathogènes propres aux animaux

      • Isolés d’animaux malades (bovins, porcins, volailles)

    Slide 84

    Réseau salmonella

    • Réseau de 150 labo piloté par l’AFSSA

    • 4 secteurs : environnement, animaux, alimentation humaine et animale

    • Plus de 3000 antibiogrammes/an

      • Antibiogramme centralisé

    Slide 85

    Les bactéries commensales indicatrices

    • L’évaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet d’apprécier la pression de sélection des AB

      • E. coli & enterococci (Enterococcus faecium)

        • Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram positif

      • Enterococcus faecalis)

        • Utilisé comme bactérie indicatrices des Gram moins

    Slide 86

    Résultats de la surveillance

    • Farm 2003-2004

    • Rapport du programme français de surveillance de l’antibiorésistance des bactéries d’origine anilale (Afssa Août 2006)

      • Pour connaître les résultats cliquer sur:

    • programme français de surveillance

    Slide 87

    L'interdiction de l'avoparcine :un exemple de gestion des risques au niveau communautaire

    Slide 88

    La problématique

    • L'avoparcine (additif alimentaire utilisé chez le porc et le poulet en tant qu'additif depuis 1976) et la vancomycine appartiennent à la même famille des glycopeptides

    • La vancomycine est utilisée en médecine humaine contre les entérocoques et les staphylocoques résistants à la methicilline (antibiotique dit de dernier "recours")

    Slide 89

    Découverte de la résistance à la vancomycine

    • 1986 : découverte des premières souches d'origine humaine d‘Enterococcus faecium résistantes aux glycopeptides (ERG)

    • Le transfert de résistance aux entérocoques est obtenu in vitro et in vivo chez l'animal

    • Étude danoise : association entre la prévalence de la résistance à la vancomycine dans des isolats de porcs et de volaille et l'usage de l'avoparcine (rien chez les bovins) avec des prévalences de :

      • 15% : technique d'enrichissement

      • 2% : technique classique

    Slide 90

    Question sociétale posée:

    • Avoparcine et vancomycine appartenant à la même famille, la supplémentation en avoparcine de l'alimentation animale contribue-t-elle à la présence de souches ERG chez l'homme ?

    • La réponse n’a pas été univoque mais les additifs ont été interdits au nom du principe de précaution (gestion du danger et non du risque)

    Slide 91

    Trend in antibacterial usage and resistance in Enterococcus faecium in Denmark : Avoparcin

    30 000

    80

    60

    20 000

    % resistant isolates

    40

    Kg active compound used

    10 000

    20

    0

    0

    94

    95

    96

    97

    98

    99

    Swine broilers Avoparcin

    Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

    Slide 92

    Les facteurs et pratiques à risque en médecine humaine

    Slide 93

    Facteurs de risques en médecine humaine:Surconsommation d’antibiotiques

    Slide 94

    European Surveillance of Antimicrobial Consumption Outpatient antibiotic use in Europe

    Antimicrob Chemother 2006;doi: 10.1093/jac/dkl188

    Ferech M, Coenen S, Malhotra-Kumar S, Dvorakova K, Hendrickx E, Suetens C,on behalf of the ESAC Project Group.

    Slide 95

    Outpatient antibiotic in 25 European countries in 2003*

    * For Iceland total data are use; for Poland 2002 data are used.

    Slide 96

    Outpatient use of cephalosporins in 27 European countries in 2004*

    dark green = lowest to 14.89 DID;

    light green= 14.89 to 19.63 DID;

    yellow = 19.63 to 23.86 DID;

    red = 23.86 DID to highest;

    grey = ESAC participant for which no data are available.

    * expressed in DDD per thousand inhabitants per day (DID); for Iceland total data are used, for Poland 2002, and for Estonia and Italy 2003 data;

    Slide 97

    The LANCET Volume 365, Number 9459 12 February 2005

    Outpatient Antibiotic Use in Europe and Association with Resistance.

    Herman Goossens, M.D., Ph.D., Matus Ferech, Pharm.D., Robert Vander Stichele, M.D., , Monique Elseviers, Ph.D, and the ESAC Project Group.

    From the ESAC Management Team, Department of Microbiology, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, B-2610 Antwerp, Belgium

    Slide 98

    Usage de l'érythromycine et conséquence sur le pourcentage de résistance sur les streptocoques de type A

    Resistance to erythromycin (%)

    Erythromycin consumption (doses/1000/day)

    Slide 99

    Facteurs de risques en médecine humaine: mouvements de population et résistance à Streptococcus pyogenes en suède

    Kronoberg county, Sweden 1989

    (>400 strains / year)

    Tetracycline resistance (%)

    50

    40

    Two consecutive contingents of refugees (sept 92-oct93)

    30

    20

    10

    0

    91

    92

    93

    94

    95

    96

    97

    98

    99

    90

    89

    Year

    G. Kahimeter

    Slide 100

    Usure des antibiotiques et le non renouvellement des antibiotiques

    Slide 101

    Introductions of new antibiotic classes

    1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

    TMP 1970

    Oxazolidinones

    2000

    Quinolones 1962

    Streptogramins 1962

    Glycopeptides 1958

    Macrolides 1952

    Aminoglycosides 1950

    Chloramphenicol 1949

    Tetracyclines 1949

    Penicillins 1940

    Sulfas 1936

    Slide 102

    Economie du développement d'un antibiotique

    • Coût : 400 à 600 106 Euros

    • Rentabilité ?

      • Si très efficace, sera réservé aux hôpitaux

    Slide 103

    Facteurs de risques en médecine humaine

    • Areas associated with inadequate antimicrobial resistance

      • intensive care units

      • oncology

      • bone marrow transplantation wards

      • dialysis

    Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

    Slide 104

    Facteurs de risques en médecine humaine

    • Previous use of antibiotic is an important risk factor for nosocomial infections

    • Prolonged stay in hospital

      • patients become colonized by resistant bacteria

    • Presence of invasive device

      • endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters

    Slide 105

    Facteurs de risques en médecine humaine: les schémas posologiques

    Slide 106

    Dosage regimen and prevention of resistance

    the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations

    • dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels

    Slide 107

    Effect on Penicillin resistance in pneumococcus isolates (n=465) of duration of b-lactam use, 6 months before swab collection

    Nb of days of b-lactam use

    1-7

    8-14

    >14

    Odd ratios

    0.86

    1.5

    2.5

    95% CI

    0.37- 2.02

    0.73- 3.06

    1.3 - 4.82

    Nasrin et al. BMJ, 2002

    Slide 108

    Schéma posologique et antibiorésistance

    Odds ratio confidence interval

    Oral blactams 3.0 1.1-8.3

    in past 30 days

    Dose lower than 5.9 2.1-16.7

    clinically recommended

    Treatment >5 days 3.5 1.3-9.3

    16 children carrying penicillin-resistant pneumococcal

    Slide 109

    Dosage regimen and antibioresistance

    • To design appropriate dosage regimen may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem over the next years which we are certain to be without significant advance for new antibiotics

    Slide 110

    Comment les antibiotiques favorisent-ils l’antibiorésistance

    Slide 111

    Resistance: mécanismes

    Emergence spontanée

    Selection

    Transfer between patient

    Transfer from one country to another one

    Antibiotique

    Slide 112

    Schéma posologiques et prévention des résistances: le cas des quinolones

    Slide 113

    Traditional explanation for enrichment of mutants

    Concentration

    MIC

    Selective Pressure

    Time

    Slide 114

    Notion de concentration préventive de mutants (CMP) : le cas des quinolones

    Slide 115

    Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug

    10-4

    Without antibiotics

    single mutant population

    10-8

    Wild pop

    With antibiotics

    10-8

    single mutant population

    Wild populationéradication

    sensible

    single mutant

    Double mutant

    Slide 116

    The selection window hypothesis

    Mutant prevention concentration (MPC)

    (to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant)

    MIC

    Selective concentration (SC)

    to block wild-type bacteria

    Mutant Selection window

    Plasma concentrations

    All bacteria inhibited

    Growth of only the most resistant subpopulation

    Growth of all bacteria

    Slide 117

    Mutants are not selected at concentrations below MIC or above the MPC

    Slide 118

    Emergence of mutational resistance

    • Resistance is a function of the product of original inoculum, rate of reproduction and the mutation rate, divided by the negative growth rate (reduction in susceptibles)

    • If high inoculum size  resistance

    • If no starting mutants, best S killer  resistance

    • If starting R mutants, best S killer  resistance

    Lipsitite and Levin ARC 1997

    Slide 119

    Strategies for Restricting the Development of Resistance

    Slide 120

    Strategies for Restricting the Development of Resistance

    • Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance.

      • To keep concentrations above the MPC

      • To narrow the selection window.

      • To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.

    Slide 121

    What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with reduced susceptibility?

    • Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC…

    • Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least

    • Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8

    Slide 122

    The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site of infection

    Jacobs. Istambul, 2001

    Slide 123

    EMEA "Points to consider" July 2000

    • Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk of resistance

    • A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of comprehensive strategy

    • The possibility to produce such a dose recommendation based on pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations will be further investigated in one of the CPMP working parties...

    Slide 124

    Comment déterminer un schéma posologique pour un antibiotique

    • Essais cliniques

    • Dose titration

    • PK/PD

    Slide 125

    Clinical trials

    Slide 126

    Spontaneous cure vs. antibiotic treatment

    Spontaneous clinical cure

    Cure with antibiotic treatment

    100

    50

    % patients

    D1

    D2

    0

    Time

    Slide 127

    Clinical trials

    • Poor diagnostic tools

    • Poor endpoint in clinical trials

    • Poor knowledge about which patients really benefit from antibiotic treatment

    Slide 128

    Les essais cliniques

    • Clinical trials of efficacy are presently almost entirely funded by the pharmaceutical industry and have objectives confined to satisfying regulatory authorities

    • thus, trials which seek to optimize the dose, dose interval and duration of treatment are rarely done

    Opinion of the Scientific Steering Committee on Antimicrobial Resistance, 28 may 1999

    Slide 129

    Bacteriological vs. clinical success:the Pollyanna phenomenon

    Slide 130

    The Pollyanna phenomenon

    • The clinical efficacy does not always indicate bacteriological efficacy making it difficult to distinguish between antimicrobials on clinical outcomes only

    • or why are statistical differences between 2 antibiotics in clinical outcome rarely seen.

    Slide 131

    L'effet Pollyanna

    Discordance des résultats bactériologiques et cliniques

    Otite moyenne

    Efficacité (%)

    Slide 132

    The Pollyanna phenomenon

    • If efficacy is measured by symptomatic response, drugs with excellent antibacterial activity will appear less efficacious than they really are and drugs with poor antibacterial activity will appear more efficacious than they really are.

    Slide 133

    Essais cliniques

    • Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique

    • Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches est efficace (essai de confirmation)

    Slide 134

    Les indicateurs PK/PD d'efficacité

    Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons schémas posologiques

    PK/PD

    Slide 135

    Les indicateurs PK/PD d'efficacité

    • Principe

      • contrôle l'exposition à l'antibiotique car la "forme" de l'exposition contrôle l’effet (in vitro) et l'efficacité (in vivo)

    Slide 136

    La vitesse de bactericidie

    Slide 137

    La bactéricidie

    • Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction

    du temps et des concentrations en antibiotique

    Log C.F.U. / ml

    latence

    phase de

    bactéricidie

    phase de

    recroissance

    0

    2

    6

    temps (h)

    Slide 138

    La bactéricidie

    Concentration dépendant

    Temps dépendant

    Bactéries

    survivantes

    Bactéries

    survivantes

    6 h

    6 h

    Temps

    Temps

    Pente dose- dépendante

    Pente indépendante de la dose

    Slide 139

    Propriétés des antibiotiques

    " Dose et temps dépendants "

     " Dose dépendants "

    - Effet bactéricide rapide

    - Effet fonction de la dose, effet "pic"

    - Peu d'importance des concentrations minimales

    - Peu d'importance de la durée d'exposition

    - Effet post-antibiotique dose dépendant

     " Temps dépendants "

    - Effet bactéricide lent

    - Effet indépendant de la dose et de Cmax

    - Importance des concentrations minimales

    Slide 140

    La bactéricidie

    • La reconnaissance de deux grands types d'antibiotiques a conduit à explorer des indicateurs in vivo de l'efficacité des antibiotiques prenant en compte la concentration et le temps.

    Slide 141

    D'où viennent les indices PK/PD

    Modèles animaux

    validations cliniques

    (analyses rétrospectives)

    Slide 142

    In vivo model

    • Murine thigh infection (neutropenic)

    • Pneumoniae in rat

    Slide 143

    Correlation of pharmacodynamic parameters with efficacy

    • Use neutropenic murine thigh-and lung-infection models

    • Evaluate 20-30 different dosing regimens (5 different total doses given at 4-6 different dosing intervals)

    • Measure efficacy from change in Log10 CFU per thigh or lung at the end of 24 h of therapy

    • Correlate efficacy with various pharmacodynamic parameters (time above MIC, peak/MIC, 24h AUC/MIC)

    Slide 144

    Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella pneumoniae in a pneumonia model

    10

    10

    10

    R² = 94%

    9

    9

    9

    8

    8

    8

    Log10 CFU per lung at 24 h

    7

    7

    7

    6

    6

    6

    5

    5

    5

    3

    10

    30

    100

    300

    1000

    3000

    01

    1

    10

    100

    1000

    10000

    100

    60

    80

    20

    40

    0

    24 h AUC/MIC ratio

    Time above MIC (%)

    Peak MIC ratio

    Craig CID, 1998

    Slide 145

    Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli in immunocompromised animal models

    100

    80

    60

    % Mortality

    40

    20

    0

    3

    10

    30

    100

    300

    1000

    24 h AUC/MIC

    Slide 146

    Relationship Between T>MIC and Efficacy for Carbapenems (Red), Penicillins (Aqua) and Cephalosporins (Yellow)

    Slide 147

    PK/PD indices as indicator of antibiotic efficacy

    Slide 148

    Quantitative indices of antimicrobial PK/PD

    • Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together

    • Able to predict outcome of therapy

    • Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen

    Slide 149

    Les critères PK/PD

    • AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines

    • Cmax/CMI : aminoglycosides

    • T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides

    Cmax

    Concentrations

    CMI

    Temps

    24h

    T>CMI

    Slide 150

    AUIC : definition

    AUC (t1-t2)

    • AUIC = AUC(t1-t2) / MIC

    • Unit = time (h)

    • Established on a 24 h period (in steady state conditions)

    MIC

    Concentrations

    24

    t2

    t1

    Time (h)

    Time considered for computing

    Slide 151

    Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD

    PK

    AUIC # =

    AUC

    CMI

    Dose / Clearance

    CMI50(90)

    PD

     adaptation posologique mixte PK et PD (dual)

    Slide 152

    Cmax / MIC The inhibitory ratio

    PK at steady state

    • Bioavailability (%)

    • clearance

    • rate constant of absorption

    • rate constant of elimination (clearance , VD)

    • accumulation factor for multiple dosing (half-life)

    IR =

    • good predictor of clinical outcome for concentration dependent antibiotic

    • a high Cmax/MIC avoids resistance

    • the "best" index for aminoglycoside

    Cmax

    MIC90

    PD

    Slide 153

    T > MICTime for which drug concentration exceeds MIC

    • T>MIC between t2 - t1

    • PK determinant : complex

      • clearance, half-life

    • Usually given as a percentage of the dosage interval at steady state

    Application:

    Betalactam

    Half-life

    concentrations

    MIC

    Time (h)

    24

    t1

    t2

    Slide 154

    The validation of efficacy indexclinical data

    Slide 155

    Validation of efficacy index : which is the optimum one in terms of accuracy, reproducibility, clinical relevance

    • in silico simulation

    • in vitro dynamic model

    • animal model

    • clinical trial

    Slide 156

    PK/PD and clinical trials

    • Retrospective analysis

      • clinical  PK/PD

    • Prospective validation

      • PK/PD  clinical trials

    Slide 157

    Efficacy index: clinical validation

    Bacteriological cure versus time above MIC in otitis media (from Craig and Andes 1996)

    • Free serum concentration need to exceed the MIC of the pathogen for 40-50% of the dosing interval to obtain bacteriological cure in 80% of patients

    100

    S. pneumoniae

    Penicillin

    cephalosporins

    50

    Bacteriologic cure (%)

    H. influenzae

    Penicillin

    cephalosporins

    0

    0

    100

    50

    Time above MIC (%)

    Slide 158

    Efficacy index: clinical validation

    Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram-negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin)

    100

    80

    Response rate (%)

    60

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    Maximum peak/MIC ratio

    Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

    Slide 159

    AUIC and bacterial eradication

    • Nosocomial pneumonia treated with IV ciprofloxacin

    • AUIC was highly predictive of time to bacterial eradication

    • If AUIC >250 h/day :

      • eradication of organism on day 1 of therapy

      • good target for nosocomial pneumonia and compromised host defense

    100

    AUIC < 125

    % patients remaining culture positive

    50

    AUIC 125-250

    AUIC > 250

    0

    8

    12

    4

    Days after start of therapy

    Schentag Symposium, 1999

    Slide 160

    AUIC and bacterial resistance

    • Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae

    Resistance for AUIC < 100

    day %

    4 50

    20 93

    100

    simulation

    AUC/MIC > 101

    75

    50

    Probability of remaining susceptible

    AUC/MIC< 100

    25

    0

    15

    0

    5

    10

    20

    No.Days after start of therapy

    AUIC < 100 = suboptimal

    Schentag-Symposium 1999

    Slide 161

    PK/PD vs. dose-titration trial

    PK/PD Dose titration

    Subjects healthy infectious model

    volunteers patient

    Endpoints surrogate clinical or

    correlated bacteriological

    to clinical cure cure

    Slide 162

    Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD

    • AUIC : 125 h (5 x CMI)

    • Cmax / CMI : 10-12

    • T>CMI : 50 à 100%

    Slide 163

    Calcul de la dose (PK/PD)

    • Approche populationnelle PK/PD

      • Dose = x x Clairance (24h)

    PD (mesuré)

    Objectif thérapeutique

    Pop

    PK

    AUIC

    24h

    CMI

    fu x F%

    Fraction libre

    biodisponibilité

    Slide 164

    Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulairespourquoi?

    Slide 165

    Where are located the bacteria

    ECF

    Most bacteria of clinical interest

    - respiratory infection

    - wound infection

    - digestive tract inf.

    Cell

    (in phagocytic cell most often)

    • Legionnella spp

    • mycoplasma (some)

    • chlamydiae

    • Brucella

    • Cryptosporidiosis

    • Listeria monocytogene

    • Salmonella

    • Mycobacteria

    • Meningococci

    Slide 166

    Barrier,

    efflux pump

    Porous capillaries

    Plasma

    Interstitial fluid

    Brain, retina, prostate

    Biophase for most bacteria of veterinary therapeutical interest

    Surrogate marker

    (T>MIC, AUIC, Cmax/MIC)

    Tissular barrier

    B

    Bound

    

    F

    Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus, Coli, Klebsiella

    Bound

    

    F

    B

    lipophilicity

    F

    Efflux pump

    Total concentration

    Biophase for facultative and obligatory intracellular pathogens

    Bound

    Cytosol

    (Listeria, Shigella)

    B

    Phagosome

    (Chlamydiae)

    F

    Cell

    Cell membrane

    Bound

    B

    F

    B

    B

    Obligatory or facultative bacteria

    Phagolysosome

    (S. aureus, Brucella, Salmonella)

    Slide 167

    Le site d'infection

    Germes extracellulaires

    • La plupart des germes pathogènes sont des parasites extracellulaires

    • Ils se multiplient en dehors des cellules c'est à dire dans les espaces intercellulaires (substances fondamentales) en contact avec l'eau extracellulaire

    • Ces germes peuvent être phagocytés par les PNN et détruits

      • la phagocytose est la clé de la guérison

      • elle est inhibée par les facteurs de virulence

    Slide 168

    Le site d'infection (2)

    • Les trois types de bactéries

    Intracellulaires obligées

    Chlamydiae

    Rickettsia

    Brucella

    Lawsonia intracellularis

    (enterite proliferative du porc)

    Rhodococcus equi

    Extracellulaires

    S. pneumoniae

    E. coli

    Klebsiella

    Mannhemia pasteurella

    Actinobacillius pleuropneumoniae

    Mycoplasma hyopneumoniae

    Bordetala bronchoseptia

    Intracellulaires facultatives

    S. aureus

    S. typhi

    Listeria

    Mycobacterium tubercolosis

    Streptococcus suis

    Slide 169

    Intracellular location of bacteria

    Fusion

    B

    Lysosome

    3

    pH=7.4

    Phagosome

    Phagolysosome

    B

    B

    4

    1

    B

    S.aureaus

    Brucella

    Salmonella

    Coxiella burneti

    pH=5.0

    B

    B

    B

    2

    Chlamydiae

    B

    No fusion with lysosome

    Listeria

    Slide 170

    Tissue concentrations

    According to EMEA

    "unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)"

    EMEA 2000

    Slide 171

    En France : la qualité est privilégiée

    En général, quel type de poulet achetez-vous ?

    Les 61 ans et plus, cadres, ménages à haut revenu et les couples privilégient le Label Rouge

    Dans 75% des cas, les français achètent le poulet en grande surface

    Source : TRUST

    Slide 172

    Habitudes d’achats : le poulet surgelé est très peu diffusé en France contrairement à l’Allemagne

    Achetez-vous du poulet frais, … du poulet surgelé ?

    Source : TRUST

    Slide 173

    Dates

    Évènements

    1978

    Huiles de colza

    1980

    Colorants et additifs

    1987

    Listéria dans le vacherin suisse

    1988

    Veau aux hormones

    1989

    Éclats de verre dans les petits pots pour bébés

    1990

    Benzène dans l’eau Perrier

    1992- 1993

    Épidémie de listériose (langue de porc en gelée, rillettes, fromage et charcuterie à la coupe)

    1993

    Présence de verre dans les bières Bavaria/Heineken

    1994

    Salmonelle dans du jambon Marks & Spencer

    1995

    Listériose (brie de Meaux)

    1996

    Vache folle

    1999

    Présence de verre dans les bouteilles de Coca-Cola

    1999

    Crise du poulet

    2001

    Fièvre aphteuse

    Des risques réels qui n’augmentent pas accompagnés de nombreux évènements médiatisés …

    Les crises alimentaires

    • Des risques réels qui n’augmentent pas

      • Une mortalité liée à l’alimentation qui a fortement diminuée depuis le début du XXème siècle (20 000 à 50 000 / 100 par an de nos jours)

      • Un taux de mortalité qui est stable depuis 1980

    Slide 174

    1999

    Crise de

    la dioxine

    1996

    Crise de

    la vache folle

    … conduisant à de fortes retombées sur la consommation

    Évolution des dépenses en viandes de volailles en millions de francs courants

    Viande de volaille

    Viande de bœuf

    Source : CREDOC à partir de l’INSEE

    Slide 175

    Pour les français, le premier critère d ’achat reste le goût

    Pour vos achats alimentaires, quelle importance accordez-vous aux critères suivants ? (Items 7 et 6)

    %

    Source : TRUST

    Slide 176

    Les OGM et les plats préparés : deux produits les plus risqués

    Que pensez-vous du risque pour la santé des aliments suivants ? (France)

    Source : TRUST


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