1 / 59

Klinická genetika

Klinická genetika. Monogenně dědičná onemocnění. Typy dědičnosti. Autosomálně doninantní - AD Autosomálně recesivní - AR X- dominantní - XD X-recesivní - XR Mitochondriální Multifaktoriální. A utosomálně D ominantní. dominantní alela je na autosomu vertikální typ dědičnosti

asher-ellison
Download Presentation

Klinická genetika

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Klinická genetika Monogenně dědičná onemocnění

  2. Typy dědičnosti • Autosomálně doninantní - AD • Autosomálně recesivní - AR • X- dominantní - XD • X-recesivní - XR • Mitochondriální • Multifaktoriální

  3. Autosomálně Dominantní • dominantní alela je na autosomu • vertikální typ dědičnosti • postižený mívá stejně postiženého jednoho rodiče • poměr pohlaví 1:1 • nemocní jsou heterozygoti • riziko opakování pro potomky a sourozence postiženého 50%

  4. Rodokmen AD dědičnost 00 A0 • 50% riziko pro děti nemocného • bez rozdílu pohlaví • Děti zdravého • jsou zdravé A0 AA A0 00 zdravý KS - 0 nemocný KS - A AA 00 00 A0

  5. Kodominantní dědičnost KS A a B A0 B0 • KS A a B jsou kodominantně dědičné • KS 0 je recesivní vůči skupinám A i B AB B0 00 A0 BB B0 BB

  6. AD - Pozor! • variabilní expresivita • neúplná penetrance • nové mutace • zdraví členové rodiny mají většinou zdravé děti

  7. AD - příklady • Marfanův syndrom • Huntingtonova chorea • Neurofibromatosa I • Chondrodystrofie • Polycystické onemocnění ledvin adultní typ • Ektrodaktylie

  8. Huntingtonova chorea • AD, lokalizace 4p • presenilní demence, atetoidní mimovolní pohyby • amplifikační mutace - expanze CAG 30-100x • nástup v dospělosti • asociované problémy

  9. Huntingtonova chorea • diagnostické testování • testování osob v riziku • genetické poradenství • prenatální diagnostika

  10. Autosomálně Recesivní • recesivní alela na autosomu • horizontální typ dědičnosti • riziko pro sourozence 25% • poměr pohlaví 1:1 • postižení se objeví pouze u homozygotů • častější u příbuzenských sňatků

  11. Rodokmen AR dědičnost • Riziko postižení dalšího dítěte dvou přenašečů 25% bez rozdílu pohlaví • 50% dětí dvou přenašečů jsou zdraví přenašeči přenašeč přenašečka nemocný zdravý

  12. AR - příklady • cystická fibrosa • fenylketonurie • adrenogenitální syndrom • velká část dědičných poruch metabolismu • nejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty

  13. Cystická fibrosa • chronické komplikované respirační potíže • nosní polypy, záněty dutin • insuficience pankreatu • neprospívání • mekoniový ileus • hepatopathie • atypické formy

  14. Cystická fibrosa • Autosomálně recesivně dědičné onemocnění - jedno z nejčastějších u bělochů • Gen CFTR - transmembrane conductance regulator • Lokalizace 7q31,1

  15. Cystická fibrosa dýchací trakt • Lokalizace 7q • Frekvence nemocných v ČR cca 1/2000 – 1/3000 • Frekvence přenašečů v ČR cca 1/25-1/29 • Gen zmapován v roce 1989 • V roce 2002 známo 1002 mutace játra pankreas tenké střevo reprodukce potní žlázy

  16. Rozložení mutací v CFTR genu Závažnost CF závisí na lokalizaci mutace nejzávažnější v : EX 10, 11, 12, 20, 21 - kódují NBD domény EX 3, 4, 7 - kódují transmembránové domény

  17. Klinické příznaky • Respirační trakt • GIT • Iontová dysbalance, chloridy v potu • Poruchy reprodukce • Poruchy růstu

  18. Průběh onemocnění • Typické formy • Atypické formy

  19. Přirozený průběh • V době stanovení diagnosy průměrný věk 6-8 měsíců, 66% do 1 roku • Závažnost limituje především postižení plic • Medián přežití v roce 1976 - 18 let, v roce 1995 - 30 let, od 1990 velmi malé zlepšení • Klinická heterogenita na základě mutací CFTR genu

  20. Respirační trakt • Recidivující pneumonie • Recidivující bronchitidy • Recidivující sinusitidy • Nosní polypy • Opakované otitidy • Staphylokokové a pseudomonádové infekce, osídlení

  21. Symptomatičtí přenašeči • Respirační infekce, chronické sinusitidy jsou pravděpodobně významně častější u heterozygotů - nosičů 1 mutace v CFTR genu • Lze předpokládat, že tito přenašeči mají vrozenou predispozici k vývoji chronických respiračních infekcí

  22. GIT • Prenatální záchyt susp. atresie GIT • Mekoniový ileus, střevní obstrukce • Prolaps rekta • Objemné zapáchající stolice • Neprosívání • Hepatopathie, pankreatitis, cholelithiasis • Deficit vitamínů rozpustných v tucích - intrakraniální krvácení do 3 měsíců

  23. Potní testy • Zvýšení Cl v potu pouze u typických těžkých forem, souvisí se zachováním funkce CFTR genu

  24. Poruchy reprodukce • Snížení plodnosti nebo sterilita u mužů • Congenital bilateral / unilateral absence of the vas deferens - CBAVD

  25. Funkce CFTR genu • CF s pankreatickou insuficiencí, zvýšené Cl v potu - funkce pod 1% • CF bez pankreatické insuficience, zvýšení Cl v potu bývá, často jen hraniční, někdy normální nález - funce 1-5% • Atypická CF - mohou být normální Cl v potu - funce 10 %

  26. Indikační skupiny • CF – podezření na cystickou fibrosu, CF v rodě • Infertilita – opakované aborty, sterilita, neúspěšné IVF cykly • Vyšetření dárců gamet • PS -vyšetření příbuzných partnerů • Jiná zátěž v rodě

  27. Nejčastější mutace CFTR genu v české populaci MUTACE ČETNOST VÝSKYTU U CF PAC. EXON V ČR 1. dF508 68,8% 10 2. CFTRdele 2,3 (21kb) 4,64% 2, 3 3. G551D 4,03% 11 4. N1303K 3,02% 21 5. G542X 2,22% 11 6. 1898+1 G-A 2,04% intron 7. 2143delT 1,11% 12 8. R347P 0,74% 7 9. W1282X 0,55% 20 10. E92X 0,37% 4 11. R1162X 0,37% 19

  28. Strategie vyšetření • Od roku 1992 nejčastější mutace dF508 • Od roku 1997 dF508 + screening exonu 11 – mutace G542X, G551D a R553X • Od roku 2000 základní mutační analýza – mutace dF508, G542X, G551D, R553X + od roku 2000 mutace CFTR dele 2,3(21kb) • U pacientů s podezřením na CF a u partnerů heterozygotů rozšířená mutační analýza – 8 ev.12 + 17 + CFTR dele 2,321kb) - celkem 30 mutací • Sekvenace celého CFTR genu • Prenatální diagnostika • Preimplantační genetická diagnostika - příprava

  29. Strategie genetického vyšetření • dF508 - 68,8% • 5 mutací - cca 80% • 8 mutací • 12 mutací • 30 mutací - cca 95% • skrínovací metody, sekvenace • nepřímá DNA analýza

  30. Základní mutační analýza Mutace lokalizace dF508 ex 10 del2,3(21kb) ex 2,3 G542X ex 11 G551D ex 11 R553X ex 11 Frekvence v ČR cca 80%

  31. Inno-lipa 8 mutací Ex 10…..dF508, dl507 Ex 20…..W1282X Ex11..…G542X,G551D 1717-1 (GtoA), R553X Ex 21…..N1303K Frekvence cca 85% Inno-lipa 12 mutací Ex 10……dF508, dl507 In10/ex11…G542X, 1717-1G-A, G551D, R553X , R560T, Q552X Ex 20……W1282X, S1251N, 3905insT Ex 21 ……N1303K + CFTRdele 2,3(21kb) Frekvence cca 85 % Rozšířená analýza

  32. Ex 3…394delTT, G85E, E60X Ex/in4…621+1GtoT, R117H Ex 7…1078delT, R347P, R334W Ex 13…2143delT, 2183AAtoG, 2184delA In 5…711+5GtoA In 14b…2789+5GtoA Ex 19…R1162X 3659delC In 19…3849+10kbCtoT In 8/Ex 9…A455E, 5T, 7T, 9T 12+17+CFTRdele(2,3) Frekvence cca 95% Inno-lipa 17 mutací

  33. Výsledky OLG Brno 1992-2002 No - Nomber of examinations od CFTR gene, mt/non- heterozygots, mt/mt – patients with cystic fibrosis

  34. Genotyp heterozygotů

  35. Genotype CF pacientů

  36. Základní analýza 1992-2002 Výsledky

  37. Nejčastější mutace v CFTR genu

  38. Etnické skupiny • Skupina % dF508 • Běloši 70 • Hispánci 46 • Indiáni Pueblo 0 • Indiáni Zuni 0 • Afroameričané 48 • Asijští Američané 30

  39. Etnické skupiny • Skupina Výskyt Nosičství • Běloši 1na 3000 1 na 26 • Hispánci 1 na 9000 1 na 46 • Indiáni Pueblo 1 na 3970 • Indiáni Zuni 1 na 1580 • Afroameričané 1 na 15 300 1 na 60 • Asijští Američané 1 na 32 100 1 na 90

  40. Fenylketonurie • AR, lokalizace 2q24.1 • přenašeči 1/39, nemocní 1/8-9 000 • porucha metabolismu Phe a Tyr • novorozenecký screening • molekulárně genetická diagnostika

  41. Fenylketonurie • léčba eliminační dietou • bez léčby PMR • léčba v graviditě - bez léčby riziko VVV plodu - CNS

  42. AGS • AR, lokalizace 6p • přenašeči 1/40 • více než 8 typů, nejčastěji deficit 21 hydroxylasy steroidů • nedostatečná sekrece glukokortikoidů a mineralokortikoidů • nadprodukce testosteronu

  43. AGS • šokový stav, rozvrat metabolismu iontů • pubertas praecox • VVV - virilizace genitálu plodu ženského pohlaví • substituční léčba • terapie v graviditě zabrání VVV genitálu • mol. genetická, endokrinologická a biochemická diagnostika

  44. X - Dominantní • dominantní alela je vázána na X chromosomu • vzácný výskyt • nikdy není přenos z otce na syna • Incontinentia pigmenti • Vitamin D resistentní rachitis

  45. X- Recesivní • postižený je většinou muž, jeho synové jsou zdraví a dcery jsou přenašečky onemocnění • ženy-přenašečky mají 1/2 synů nemocných a 1/2 dcer přenašeček • vzácně výskyt u žen - dcera postiženého muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X, 46,XY, female….

  46. Rodokmen X- recesivní dědičnost X X • Žena přenašečka má 50% nemocných synů a 50% dcer přenašeček • Nemocný muž má všechny syny zdravé a všechny dcery přenašeček XY XX XY XY

  47. XR - příklady • Hemofilie A a B • Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie • některé typy metabolických poruch • některé typy hluchoty

  48. Hemofilie A • XR, lokalizace Xq28, 1/5000 mužů • Nedostatek faktoru VIII - krvácivé projevy • těžká hemofilie pod 1% • léčba substituční • molekulárně genetické vyšetření - přímá i nepřímá DNA dg. • vyhledávání žen - přenašeček • prenat. dg. - zábrana komplikací po porodu

  49. Hemofilie B • XR • lokalizace Xq26 • frekvence asi 1/25 000

More Related