INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

1. INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTOEN EL TRASPLANTE HEPÁTICO DRA. ANTONIA MORENO GARCÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA

2. Introducción ( I ) • OBJETIVO : Evitar el rechazo • RIESGOS : > susceptibilidad para infecciones y tumores • EQUILIBRIO riesgo de rechazo / infecciones

3. Introducción ( II ) • Fase de inducción: • La capacidad de reacción del receptor es máxima = > Riesgo de rechazo • Fase de mantenimiento: • La inmunosupresión se reduce al mínimo necesario

4. INMUNOSUPRESORES • Inhibidores de la calcineurina • Ciclosporina ( CyA ) / Tacrolimus • Corticoides • Antiproliferativos • Mofetil micofenolato ( MMF ), rapamicina, azatioprina

5. INMUNOSUPRESORES • Anticuerpos antilinfocitarios • Policlonales: ALG, ATG • Monoclonales: OKT3 • Anticuerpos anti CD 25 • Basiliximab • Daclizumab

6. Pauta habitual • Inhibidor de la calcineurina + esteroides • Adición de otros inmunosupresores para reducir la dosis de los inhibidores de la calcineurina: • MMF • Rapamicina • Anti CD 25

7. Elección del inhibidor de la calcineurina • Ciclosporina • Hepatopatía alcohólica • Hepatocarcinoma (excepto sobre hepatopatías virales) • Tacrolimus • Hepatopatías virales • Hepatopatías colestásicas • Retrasplantes

8. Ciclosporina • Es un polipéptido cíclico • Inhibe la calcineurina bloqueando la síntesis de IL-2 • Se metaboliza por el citocromo P-450 y se elimina por la bilis • Precisa de bilis para su absorción

9. Ciclosporina • Fármacos que producen una metabolización más lenta de la CyA • Eritromicina, ketoconazol, diltiazem, verapamilo, cimetidina, furosemida, metil prednisolona a dosis bajas, andrógenos, estrógenos • Fármacos que producen una metabolización más rápida de la CyA • Rifampicina, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital, metilprednisolona a altas dosis, cotrimoxazol, ergotamínicos

10. Ciclosporina Efectos secundarios • Nefrotoxicidad • Hipertensión arterial • Diabetes • Neurotoxicidad ( parestesias, temblor, encefalopatía, convulsiones, alucinaciones, ceguera cortical, afasia y Sd. cerebelosos o espinales )

11. Ciclosporina Efectos secundarios • Efectos dérmicos ( hirsutismo, cambios faciales, hipertrofia gingival ) • Efectos metabólicos ( hipoMg, hiperK, acidosis, hipercolesterolemia, hiperTGC )

12. Ciclosporina • En caso de nefrotoxicidad importante: • Reducir la dosis de CyA • Adición de otro producto inmunosupresor no nefrotóxico ( MMF )

13. Monitorización de la ciclosporina • Vida media de 12 h • Nivel predosis- nivel valle ( C0 ) • Nivel a las 2 h postdosis- nivel pico ( C2 ) • La monitorización con C2 : > eficacia con < tasa de efectos 2º

14. Niveles de ciclosporina ( C2 ) • 0 a 2 meses: 1000 ng/ml (+/-200) • 3 a 6 meses: 800 ng/ml (+/-160) • 6 a 12 meses: 600 ng/ml (+/-120)

15. Ciclosporina • Nombre comercial: Sandimun Neoral • Comprimidos de 25 mg, 50 mg y 100 mg • Intervalos de administración de 12 horas

16. Tacrolimus • Es un macrólido producido por un hongo • Mecanismo de acción similar al de la CyA • Potencia entre 10 y 100 veces mayor • Absorción oral bilis-independiente y más regular que la CyA clásica

17. Tacrolimus • Efectos secundarios: • Nefrotoxicidad • Neurotoxicidad • Hipertensión • Diabetes • Prurito • Alopecia • Hiperpotasemia

18. Tacrolimus • Monitorización mediante niveles valle: • 0 a 2 meses: 10-15 ng/ml. • 3 a 6 meses: 7-10 ng/ml. • 6 a 12 meses: 5-10 ng/ml

19. Tacrolimus • Ventajas • Mayor potencia inmunosupresora • A dosis bajas es efectivo y menos tóxico • Permite una retirada más precoz de los esteroides

20. Tacrolimus • Modificación de la dosis: • Insuficiencia renal: Reducción de dosis y adición de MMF • Disfunción severa del injerto: Reducción de dosis • Administración concomitante de otros fármacos

21. Tacrolimus • Nombre comercial: Prograf • Comprimidos de 0.5 mg, 1 mg y 5 mg

22. Corticoides • Bajas dosis: Inhiben la activación linfocitaria en las primeras fases de reconocimiento antigénico • Altas dosis: Efecto citotóxico directo sobre los linfocitos ya activados • Potente acción antiinflamatoria inespecífica

23. Corticoides • Fase de inducción: Altas dosis con pauta descendente posterior • Fase de mantenimiento: Bajas dosis • Rechazo: Bolos de esteroides

24. CorticoidesEfectos secundarios • Altas dosis: • Riesgo de infecciones ( bacterianas / patógenos oportunistas ) • Hiperglucemia, retención salina, HTA y psicosis • Bajas dosis: • Osteopatía, miopatía, hirsutismo, cambios faciales y corporales, cataratas y mayor tendencia a la diabetes e HTA

25. Corticoides Pauta de administración • Fase intraoperatoria: 1000 mg • Día +1: 200 mg y descenso de 40 mg diarios hasta llegar a 20 mg de prednisona cada 24 horas el dia +6 • CyA = Retirada al año del TxH • Tacrolimus = Retirada a los 9 meses del TxH

26. MOFETIL MICOFENOLATO • Morfoetiléster del ácido micofenólico • Actúa con antimetabolito inhibiendo la síntesis de purinas • Actúa más específicamente sobre linfocitos T y B • Toxicidad medular y G-I • No nefrotóxico ni hepatotóxico

27. MOFETIL MICOFENOLATO • Indicaciones: • Insuficiencia renal que obligue a disminución de niveles de inhibidores de la calcineurina • Rechazo córtico-resistente y refractario a tratamiento de rescate

28. MOFETIL MICOFENOLATO • Dosis standard: 2 g / día ( 1 g / 12 h ) • Si toxicidad hematológica: Reducir dosis • Si toxicidad G-I: Fraccionar la dosis (500 mg/6 horas)

29. MOFETIL MICOFENOLATO • Nombre comercial: Cell Cept • Comprimidos de 250 mg y 500 mg

30. RAPAMICINA • Es un macrólido producido por un hongo • Potente acción inmunosupresora y antiproliferativa • No nefrotóxico • Produce dislipemia y trombopenia

31. RAPAMICINA • Tratamiento o profilaxis del rechazo crónico • Empleo en paciente con hepatocarcinoma por su posible efecto antitumoral

32. Inmunosupresión de mantenimiento • Objetivo: Lograr el equilibrio entre eficacia inmunológica y mínima toxicidad • Utilización de pautas de inmunosupresión adaptadas a las necesidades de cada paciente

33. Inmunosupresión individualizada • Etiología de la hepatopatía • Enfermedades asociadas • Posibilidad de recurrencia • Calidad de vida • Perfil de efectos secundarios

34. Inmunosupresión individualizada • Insuficiencia renal • 25% de los paciente desarrollan insuficiencia renal ( x los calcineurínicos ) • Adición de mofetil micofenolato para reducir dosis de calcineurínicos llegando incluso a la retirada

35. Inmunosupresión individualizada • Mayor tasa de recurrencia del VHC en el injerto: • Pautas de inmunosupresión potentes • Altas dosis acumuladas de esteroides • Bolos de esteroides • OKT3 • Modificaciones bruscas de la inmunosupresión

36. Inmunosupresión individualizada • Hepatopatía alcohólica o VHB • Inmunosupresión menos intensa • Hepatopatía de base inmunológica • Inmunosupresión más intensa

37. Inmunosupresión individualizada • Hepatocarcinoma • Rapamicina • Diabéticos • Ciclosporina • Cirrosis biliar primaria • Evitar tacrolimus