Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire

1. Problèmes cliniques émergentschez l’adulte drépanocytaire Robert GIROT, Katia STANKOVIC, François LIONNET Centre de la Drépanocytose, Hôpital TENON, PARIS

2. DEFINITION La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine transmise selon le mode autosomique récessif.

3. Cavité centrale (liaison du 2,3 DPG) Dimèrea2b2 Dimèrea1b1 A F E H b2 b1 B Aire decontacta1b1 G D C a1 a2 Aire de contacta1b2 Molécule d’Hémoglobine A (a2b2)

4. 10 000 patients 430 naissances EPIDEMIOLOGIEEN 2008

5. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DREPANOCYTOSE ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CHRONIQUE + COMPLICATIONSVASO-OCCLUSIVES Aiguës Chroniques

6. HISTOIRE NATURELLE DE LA DREPANOCYTOSE • Phases stationnaires (Steady state) • Complications aiguës • Crises douloureuses • Infections • Aggravation de l’anémie • Accidents vaso-occlusifs graves (AVC, STA principalement) • Complications chroniques(peau, os, œil, rein, poumon, …)

7. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • La mortalité dans la maladie drépanocytaire • Etats-Unis – Californie 1994 • Jamaïque 2001 • Médiane d’espérance de vie • Hommes 53 ans – Femmes 58,5 ans

8. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • Conséquences de l’augmentation de l’espérance de vie des malades drépanocytaires • La grande majorité des patients entre dans l’âge adulte • L’histoire naturelle de la maladie drépanocytaire est en cours de description • Les complications chroniques caractéristiques de la drépanocytose chez l’adulte constituent des aspects nouveaux de cette maladie

9. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • L’atteinte ostéo articulaire chronique • Hanches +++, épaule • A 30 ans SS = 30% SC = 50% • Détection • Clinique, douleur, boiterie • Radiographie • IRM • Traitement (Ph. Hernigou. Chirurgie orthopédique et traumatologique. Hôpital Henri MONDOR) • Conservateur : médical ou chirurgical • forage, cimentoplastie, autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, … • Curatif : prothèse totale de hanche

10. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Nécrose de hanche bilatéralechez un malade drépanocytaire SS de 27 ans

11. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • L’atteinte rénale Hyposthénurie irréversible Protéinurie Défaut d ’acidification Polyurie Insuffisance rénale terminale Carcinome médullaire 0 10 20 30 Age (années) Age de début des différentes atteintes rénales In: Powars DR. Natural history of sickle cell disease: the first ten years. Semin Hematol 1975;12:267-85.

12. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • La néphropathie drépanocytaire : épidémiologie • Prévalence de la microalbuminurie chez l’enfant : 26% (1) • Prévalence d’une albuminurie chez l’adulte : 68% (2) • Prévalence de l’insuffisance rénale : • 21% chez les adultes (3) • 85% après 60 ans (4) • Dharnidharka 1998 • Guasch 2006 • Falk 1992 • Serjeant 2007

13. normoalbuminuria microalbuminuria macroalbuminuria Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • La néphropathie drépanocytaire : épidémiologie (2) Guasch et al. 2006

14. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • Travail en cours – J.-P. Haymann et coll - Tenon • 219 patients suivis régulièrement de 18 à 61 ans • Prévalence néphropathie glomérulaire : 81% • Prévalence hyperfiltration : 57% • Histoire naturelle Hf µalb Malb IR

15. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • L’atteinte cardiorespiratoire • Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et drépanocytose • HTAP : complication fréquente et grave de la drépanocytose • Prévalence d’environ 30% dans une population adulte Nord-Américaine drépanocytaire (Gladwin NEJM 2004) avec une mortalité de 20% à 3 ans contre seulement 5% pour les patients drépanocytaires ne présentant pas d’HTAP • Intérêt d’un dépistage annuel systématique recherchant une HTAP par échographie cardiaque afin de discuter l’intérêt d’éventuelles thérapeutiques

16. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • L’atteinte cardiorespiratoire (HTAP) • Survie 1 . 0 0 pas d’HTAP p < 0.001 0 . 7 5 Fraction Surviving HTAP 0 . 5 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Mois depuis la première échographie Gladwin et al. N Engl J Med. 2004;350:886.

17. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • L’atteinte cardiorespiratoire • Conclusions • Importance de l’évaluation hémodynamique pour confirmer et préciser le mécanisme de l’HTAP • PHRC 2005 : Etude des caractéristiques, de la prévalence et du pronostic de l’HTAP au cours de la drépanocytose (étude ETENDARD)Cohorte prospective de 700 patients drépanocytaires (responsable G. SIMONNEAU – Antoine Béclère)

18. Etendard – Results ASH 2009 385 SCD patients Doppler Echocardiography TRV < 2.5 m/s or absence of TRJ 289 patients : 75% TRV = 2.1 ± 0.2 m/s TRV ≥ 2.5 m/s 96 patients : 25% TRV = 2.8 ± 0.3 m/s No PH 72 patients Right-heart catheterization: 24 confirmed PH No PH 361 / 385 patients = 94% PH : 24 / 385 patients = 6% False positive results of echocardiography (TRJV≥ 2.5 m/s) = 75%

19. ETENDARD STUDY: Follow-up • Median follow-up: 18 months (7 to 32 months) • Dead patients : 4: 4 • 2 pre-capillary PH and 1 post-capillary PH • 1 death in the group with TRJV < 2.5 m/s (n=289) • No death in the group with TRJV  2.5 m/s and mPAP< 25 mm Hg at RHC (n=72) • 1 additional death in the group of excluded patients (TRJV=2.8 m.sec-1) with no RHC performed because of pregnancy) • Follow-up continues until 2012

20. ETENDARD STUDY CONCLUSIONS • This study confirms that TRJV  2.5 m/s on doppler echocardiography is frequently observed in adults with sickle cell disease (25%). • PH was confirmed by RHC in only 25% of this group of patients (6% of the whole population). Although pulmonary hypertension was generally modest and associated with a high cardiac output, this complication seems to be an important prognostic factor. • A multifactorial approach combining cardio-pulmonary parameters (NT-proBNP, 6’walking distance and TRJV) in addition to clinical and biological characteristics is mandatory to identify high risk patients needing specific therapies.

21. Anastomoseartério-veinulaire Obstruction artériolaire Normal Prolifération néovasculaire Hémorragiedu vitré Décollement de rétine Représentation schématique de la classification de Goldberg Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • L’atteinte oculaire – La rétinopathie drépanocytaire

22. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • La rétinopathie drépanocytaire • Dix fois plus fréquente chez les SC que les SS • Détection • Examen du fond de l’œil aux trois miroirs • Angio IRM • Traitement : • Photocoagulation au laser-argon de la néovascularisation rétinienne • Chirurgie pour les hémorragies et les décollements de la rétine

23. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • Les ulcères cutanés • 10 à 50% des malades • Incidence faible avant 15 ans • 1/3 inférieur de la jambe le plus souvent • Caractéristiques : - douloureux • - difficiles à traiter • - récidivants +++ • Traitement : - soins locaux+++ et repos • - facteurs de croissance (GM-CSF) (Dermatology 2004;208:135-7) • - greffe cutanée • - anti endothéline (Bosentan)(Brit J Haematol 2008;142:991-2)

24. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire Ulcère de chevillechez un malade drépanocytaire SS de 19 ans

25. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • La grossesse – Expérience de Tenon (1) • Une grossesse à risque pour la mère et l’enfant • Evénements survenus pendant la grossesse 80 grossesses, 58 patientes (39 SS, 16 SC, 3 Sbthal) • Crises vaso-occlusives (65,8%) • Infections (28,9%) • Anémie sévère (23,7%) • Pré-éclampsie (21%) • Syndrome thoracique (10,5%) • Transfusions (81,6%)

26. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • La grossesse – Expérience de Tenon (2) • Terme moyen : 36,8 semaines • Césarienne 57,9% • Accouchement prématuré 33,3% • Complications du post-partum • 5 hémorragies • 2 décès maternels

27. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • La grossesse – Expérience de Tenon (3) • Devenir des enfants • 1 Mort foetale in utero (MFIU) • 3 décès néonataux • Apgar score > 8 à 5 mn (98.6%) • Poids moyen 2 657 g • RCIU 15.7% • <2500g 32.6% • Réa 13.2% et néonat 21% • 5 enfants drépanocytaires

28. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • L’atteinte cérébrale • Deux questions principales • Doit-on poursuivre indéfiniment les traitements transfusionnels mis en place pendant l’enfance pour prévenir la rechute des accidents vasculaires cérébraux ? • Quelle détection pour quelle prévention des accidents vasculaires cérébraux chez l’adulte drépanocytaires ?

29. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • Le traitement par l’hydroxyurée • Un progrès important depuis 1990-1995 (S. CHARACHE NEJM 1995) • A Tenon : le tiers des malades reçoit de l’hydroxyurée • Les questions : • Les facteurs de compliance • La spermatogenèse et la fécondité chez l’homme • La leucémogenèse

30. Problèmes cliniques émergents chez l’adulte drépanocytaire • Conclusions • Le nombre d’adultes drépanocytaires augmente rapidement. Il sera supérieur à celui des enfants dans les prochaines années • A l’âge adulte la maladie est caractérisée par des complications chroniques avec une lourde morbidité sur le plan individuel et en terme de Santé Publique • La prévalence et la nature de ces complications sont en cours de description • Les traitements à leur opposer sont en cours d’évaluation