Maladie de Still de l adulte

1. Maladie de Still de l’adulte Keller Olivier Mourot Rachel Schmitt Viviane Médecine Interne CHU STRASBOURG

2. Introduction - Historique: Arthrite chronique idiopathique de l’enfant décrite en Grande Bretagne en 1897 par G.F. Still (22 cas). Hypothèse d’une forme adulte proposée par E.G.L.Bywaters en 1971: polyarthrite chronique séronégative ne satisfaisant pas aux critères diagnostiques des autres formes : Waaler Rose négatif (13/14), FAN négatif(13/14 ), … E.G.L. BYWATERS (1971)Ann.rheum. Dis, 30, 121 (Still’s disease in adults)

3. Epidémiologie: Age > 16 ans Principalement chez l’adulte jeune (16-35 env.) mais peut survenir à tout âge Prévalence: 1 à 2 cas par million d’habitants et par an en France Sex ratio proche de 1 Antécédent d’arthrite juvénile idiopathique auparavant: 13%

4. Pathogenèse: étiologie inconnue Hypothèse immunitaire: rôle des cytokines proinflammatoires:IL1, IL6, IL18, TNFa, IFN?, … dont les taux sont augmentés dans le sérum, le liquide articulaire, stimulant les lymphocytes et macrophages Hypothèse infectieuse (virale, bactérienne, parasitaire) : manifestations cliniques rappelant un épisode infectieux, Hypothèse génétique: pas de forme familiale décrite , mais prévalence de certains phénotypes HLA Surexpression de molécules d’adhésion de surface (I-CAM) Facteurs environnementaux mal identifiés

5. Présentation clinique: critères diagnostiques de YAMAGUCHI(5 items présents minimum) Principalement des signes généraux, au moins 2 items parmi les critères majeurs qui sont: Fièvre >39°, hectique et vespérale, dite "de la contre visite" (82-100%) Arthralgies d’horaire inflammatoire (95- 100%), accompagnées parfois d’ arthrites (70-100%) touchant les grosses articulations, avec synovite aspécifique Rash cutané maculopapuleux fugace, surtout lors pics fébriles (77 – 100%) Hyperleucocytose >10 000/mm³(89-94%), >80%PNN (83-88%) (J.Rheumatol 1992)

6. Présentation clinique: critères diagnostiques de YAMAGUCHI(5 items présents minimum) On recherche aussi les critères mineurs: Douleurs pharyngées, Adénopathies, splénomégalie, Perturbations biologiques hépatiques (élévation transaminases, LDH, …) Absence d’Ac antinucléaire et de facteur rhumatoïde Et de façon plus générale et aspécifique altération de l’état général avec amaigrissement de 10% au moins par rapport au poids de départ

7. Présentation clinique: critères diagnostiques de YAMAGUCHI(5 items présents minimum) Critères d’exclusion (les diagnostics différentiels): Infection (sepsis et infection à EBV+++) Néoplasie (lymphome+++) Maladies systémiques(PAN et PR avec signes extra articulaires++)

8. Critères de FAUTREL 4 critères majeurs ou 3 majeurs + 2 mineurs parmi: Critères MAJEURS Fièvre hectique >39° Arthralgies Erythème transitoire Douleur pharyngée PNN >80% Ferritine glycosylée =20% (Medicine 2002) Critères MINEURS Eruption maculopapuleuse Leucocytose > 10 000/mm³

9. Autres manifestations cliniques Thoraciques:Pleurésie (12-53%), infiltrats pulmonaires (6-27%), péricardite volontiers récidivante, voire myopéricardite, endocardite Rénales: Glomérulonéphrite, néphrite tubulointerstitielle, dépots mésangiaux d’IgA Neurologiques: Centrales(sd pyramidal transitoire, comitialité, méningoencéphalite aseptique, …) et/ou périphériques (neuropathie sensitivomotrice, paralysie faciale, surdité cochléaire,…)

10. Autres perturbations biologiques VS élevée, CRP élevée Ferritine élevée, fraction glycosylée basse (<20%) Se:80%, Sp: 98% Cytolyse hépatique, hypoalbuminémie Élévation des fractions C3 C4 du complément Anémie et thrombocytose parfois dans un tableau gravissime de CIVD (fibrinogène et facteurs de coagulation bas) ou de SAM (hyperplasie médullaire histiocytaire,hémophagocytose)

11. Formes cliniques Elles se distinguent par la présence prépondérante de manifestations articulaires, systémiques, ou les deux: Monocyclique (19 à 34%): durée < 1an Polycyclique (33%): épisodes cliniques séparés par au moins deux mois de rémission. Chronique (35 à 50%)

12. Diagnostic essentiellement CLINIQUE, par élimination des diagnostics différentiels: Sepsis (prélèvements stériles) Hémopathie/cancer Autre pathologie inflammatoire systémique (spondylarthropathies et connectivites surtout)

13. Classes thérapeutiques disponibles Anti-inflammatoire non stéroïdiens Anti-inflammatoire stéroïdiens Méthotrexate Sels d’or D-pénicillamine Antipaludéens de synthèse Salazopyrine

14. Classes thérapeuthiques Immunoglobuline iv Immunosupresseurs: cyclophosphamide, ciclosporine, azathioprine, leflunomide,… Immunothérapie: anti TNFa, Ac anti IL1, anti IL6, anti IL18, anti CD20 Thalidomide

15. Aspirine et AINS 7-20% de rémission sous AINS seuls.?¹? Pas de supériorité significative démontrée pour les molécules étudiées(aspirine, indométacine, naproxene,…) en mono thérapie. L’aspirine s’est avérée inefficace.?¹? L’indométacine semble être un peu plus efficace.?¹? Effets secondaires parfois graves (hépatite aigüe cytolytique, SAM,…).?²? ?¹? (Masson C, Rev Rhum Engl Ed.1995 Dec;62 (11):758-65.) ?²? (Pouchot J, Medicine (Baltimore). 1991 Mar; 70(2)/118-36)

16. Corticoïdes Voie orale au long cours (0.5-1mg/kg) Voie iv en bolus (1g/j pendant 3 jrs) Corticodépendance fréquente avec rechute à l’arrêt du traitement. 76% des patients présentent une amélioration des symptômes systémiques et articulaires dans le cadre d’un traitement par mono thérapie (21 patients étudiés) .?¹? Très souvent utilisés en bi ou tri-thérapie ?¹? (Wouters JM, van de Putte LB. Adult onset Still’s disease;clinical and laboratory features, treatement and progress of 45 cases. Q J Med 1986; 61(235):1055-65.)

17. Méthotrexate En deuxième intention, et en association avec les corticoïdes Indiqué dans les atteintes articulaires chroniques, semble limiter l’évolution vers la destruction articulaire. Traitement permettant une épargne cortisonique. Posologie moyenne de 7,5 à 15 mg/ sem (parfois jusqu’à 25mg/sem) 88% de réponse à faible posologie dans l’étude, 69% des patients ont pu bénéficier d’une épargne cortisonique en bithérapie .?¹? ?¹? (Fautrel B, Borget C, Rozenberg S, Meyer O, Le Loët X, Masson C, et al.Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate treatment in adult Still’s disease. J Rheumatol 1999; 26(2):373-8.)

18. Immunoglobulines En seconde intention après échec des AINS et des corticoïdes Plusieurs études de cas, anciennes (1995,1996,1997,1998, 1999, peu de patients) 7 patients, de 20 à 80 ans 1g/Kg/jr deux jours de suite. Résultat: amélioration initiale chez tous les patients, puis réponse définitive chez 4, rechute et nouvelles cures +/- autres ttt chez les 3 autres. Permal S., Weschler B., Cabane J., Perrot S., Blum L., Imbert JC., traitement de la maladie de still de l’adulte par immunoglobulines intraveineuses, Rev Méd interne 1995, 16, 250-254

19. Immunoglobulines Etude non contrôlée, ouverte chez 7 patients. Résultat: Echec chez 2 patients, 5 autres bons répondeurs ont reçu plusieurs cures par la suite, dont trois n’ont pas nécessité l’adjonction d’autres ttt. Vignes S., Intravenous immunoglobulin in adult Still’s disease refractory to non-steroidal anti-inflammatory drugs, 1999. Etude de cas (2007) Homme de 20 ans, MSA depuis l’âge de 17 ans MTX, CS, Plusieurs épisodes de myo péricardite, régressifs sous bolus CS 1 épisode de myocardite réfractaire -> Ig 6 jrs Kuek A, 2007, Rheumatology;46:1043-1044

20. Ciclosporine Etude de cas: f, 49 ans, Traitement antérieurs: prednisolone, sulfasalazine, methotrexate, bucillamine, azathioprine, cyclosporine et cyclophosphamide Tableau de confusion, état de choc, purpura, tableau pseudo abdominal CIVD et SAM biologique Traitement symptomatique, antibiotiques, Ig iv initial puis ajout de bolus de CS et ciclosporine Park JH, J korean Med Sci 2003;19;137-49 3 études de cas de MSA avec atteinte hépatique Bonne évolution sous ciclosporine Omagari K,2003,. Am J Med Sci 326;148-151 Nagashima T, Clin Rheum, 2008, 27:1451-1453

21. Ciclosporine Etude japonaise rétrospective sur 34 patients entre 1994 et 2007 Critères de rémission: T° < 37, absence d’arthrite et CRP <3mg/l Corticoïdes: 100% des patients, immunosupresseurs:44%, ciclosporine 21% (7 patients) Ciclosporine: soit 2ème intention, soit après plusieurs ttt, chez des patients avec atteintes sévères (péricardite,…) Résultat: rémission chez 6 patients, amélioration chez 7ème Période moyenne rémission: 21 jrs (6-49) Aucune récurrence chez les 6 patients. Limite: étude non controlée Mitamura M, modern rheumatology, 2008

22. Tacrolimus Etude de cas: Homme, 16 ans , japonais Prednisolone 10mg/jr, puis ajout MTX 5 ans plus tard: PTH G, et arthrodèse des deux poignets. Plusieurs épisodes de poussées sévères. Ajout Ciclosporine, puis Infliximab, puis Etanercept: symptomes non controlés. Tacrolimus 3mg/jr associé corticoïdes et MTX: rémission. Murakami K, Fujii T, Yukawa N, Yoshifuji H, et al, Successfull treatment of a patient with refractory adult Still’s disease by tacrolimus, Mod Rheumatolol 2007, 17:167-170

23. Ac anti IL1: Anakinra F, 32 ans, résistante aux anti TNFa, MTX, sulfasalazine, Ig iv sur une période de dix ans. Essai anakinra 100mg/jr en association avec MTX, prednisolone, et naproxène. 18 mois de recul avec rémission et arrêt des corticoïdes. Vasques Goginho FM.,Ann Rheum Dis, 2005;64:647-8 H, 37 ans, MSA taitée par CS, rémission pdt 10 ans. Rechute: CS+ MTX, absence d’amélioration? anakinra, bonne évolution. Rudinskaya A., Clinical Rheum, 2003, 9:330-332. Homme, 46 ans MSA avec apparition d’une hépatite aiguë Introduction de l’anankinra: normalisation en 5 semaines. Mylona E., Clinical Rheum 2007, 27:659-661.

24. Ac anti IL1: Anakinra 1ère étude: série de 4 cas (F 39 ans; F 17 ans; H 40 ans; H 31 ans) - CS, MTX puis Anakinra (ciclosporine par la suite) - CS, MTX, Etanercept, puis arrêt et début anakinra - CS, Etanercept, MTX, puis arrêt Etanercept et début anakinra - CS, Anakinra Dose: 100mg/jr, délai d’action: qq heures, semble peu pourvoyeur d’effets secondaires. Rôle de IL1 dans la pathogenèse de la MSA Fitzgerald AA., Arthritis Rheum, 2005;52:1794-803

25. Ac anti IL1: Anakinra Parmi 14 patients avec MSA entre 96 et 06, 4 cas de formes résistantes au ttt classique pour lesquels anakinra a été introduit F, 27 ans: CS, MTX, Hydroxychloroquine, Ciclosporine A, Mycophénolate mofétil, infliximab, etanercept, leflunomide. Introduction anakinra (+leflunomide): rémission, recul 44 M H, 40 ans: CS, azathioprine, MTX. Introduction anakinra (+MTX): rémission, recul 15 mois F, 33 ans, avec défaillance multiviscérale: CS, MTX, puis anakinra. Rémission, 1 an de recul. F, 28 ans, CS MTX, Anakinra Kötter I., 2007, Arthritis Rheum 37:189-197

26. Ac anti IL1: Anakinra Etude prospective sur 35 patients: 20 AJI et 15 MSA Age moyen: 11,4 ans et 38,1 ans. Durée moyenne de la maladie: 7 ans et 7,8 ans. Critères d’efficacité: score ACR pédi et ACR amélioré de 50% (3 variables améliorées de 50 % et max une variable aggravée) à 6 mois. Résultats: réponse complète chez AJI: 5/20 ; MSA: 11/15 Tolérance: 2 arrêt pour réaction cutanée, 2 arrêt pour infection. Lequerré T., Quartier P., Rosellini D., et al Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis, 2008; 67:302-308 Au total, env 40 patients traités par anakinra dans le cadre d’une MSA.

27. Infliximab 6 patients RC 4 patients, RP 2 patients avec ? des arthralgies /arthrites Kraetsch HG,. Ann rheum dis, 2001 ;60:pages 55-57 4 patients, 1 atcd de pachypleurite (BK?), 1 hyperglycemie, 1 cushing RC 4 patients, sans signes de BK Kokkinos A,. Clin Rheumatol (2004) 23: 45-49

28. Infliximab 3 femmes 1 sous cortico+MTX ciclosporine sans effet debut Infliximab avec régression complète, mais rash urticarien pdt qui CI alors le ttt Maladie tjs active ss MTX+ cortico+ AINS 2 sous AINS+cortico+MTX pour évolution chronique régression complète ss infliximab. réapparition des arthralgies à l’espacement des injections ( à 8sem) mais bon ctrl par réinjection Infliximab in the treatment of adult Still’s disease refractory to conventional therapy L. Cavagna, R. Caporali, O. Epis, F. Bobbio-Pallavicini, C. Montecucco Clinical and Experimental Rheumatology 2001; 19: 329-332.

29. Etanercept 12 patients Début etanercept *2/sem Pas de modif de poso pour MTX ou cortico (sauf si >10mg/j possibilité de décroissance), autorisation des AINS 10 patients avec réponse complète 4 ont nécessité une ? à 3 injections/sem 3 patients avec atteintes systémiques 2 ont eu une poussée à la 7e et 13e semaine 1 est répondeur

30. Qlq effets secondaires mineurs sans majoration avec l’augmentation des posologies Etanercept in the treatment of adult patients with Still's disease. Husni ME, Maier AL, Mease PJ, Overman SS, Fraser P, Gravallese EM, Weinblatt ME. arthritis and rheumatism. vol.46 No.5, may 2002, 1171-1176

31. Etanercept 1 femme Arthrite du poignet droit+ fièvre intermittente+ E.coli à ECBU Persistance de fièvre ss ATB adapté Poussée fièvre régressive ss Solumedrol Récidive de fièvre ap 6j avec décompensation cardiaque globale, bilan infectieux négatif Suspicion de myocardite sur AOSD cortico + etanercept Pas de recidive Yang DH,. Rheumatol int(2008) 29:95-98

32. Adalimumab

33. Adalimumab

34. Adalimumab

35. Adalimumab Différence significative entre adalimumab et placebo Placebo: 44/65 (67%) Adalimumab: 27/68 (39%) Pas de différence significative entre MTX ou pas de MTX en association a de l’adalimumab MTX: 38/75 (50%) Ø MTX: 33/58 (56%) Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. Lovell DJ Martini A; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Pediatric Rheumatology International Trials Organisation. N Engl J Med. 2008 Aug 21;359(8):810-20.

36. Tocilizumab 1 femme fractures ostéoporotiques par bolus de CS Début anti-IL6, ttt au long cours sans récidive Humanized monoclonal anti-interleukin-6 receptor antibody for treatment of intractable adult-onset Still's disease. Iwamoto M, Nara H, Hirata D, Minota S, Nishimoto N, Yoshizaki K. DOI 10.1002/art.10620 1 homme nécessité d’arthroplasties (hanche, genoux) Debut anti-IL6, avec dispa des symptomes Arret a la 15e injection pdt 21 mois mais recidive des douleur Reprise du ttt avec succes avec recul de 6 ans Nakahara H, Modern Rheumatology , 2 septembre 2008

37. Tocilizumab

38. Anticorps anti CD20-Rituximab 2 cas Inefficacité des autres ttt dont les antiTNF forte dose de cortico en entretien (50mg/j) Rémission complète ap 2 doses de Rituximab à 4 sem d’intervalle Pas de récidive depuis avec association de MTX, ciclosporine et cortico (5mg/j) Successful treatment of refractory adult onset Still's disease with rituximab. Ahmadi-Simab K, Lamprecht P, Jankowiak C, Gross WL. Ann Rheum Dis. 2006 Aug;65(8):1117-8

39. SYNTHESE Etudes avec un faible nombre de patients du fait de la faible incidence de la maladie et des difficultés diagnostiques. Randomisation difficile voire impossible.

40. SYNTHESE Traitement symptomatique: AINS Traitement de 1 ère intention: Corticoïdes Traitement de 2ème intention: Methotrexate (Ig?) Traitement de 3ème intention: Ig lors de poussées sévères Ciclosporine dans les atteintes hépatiques, dans les formes graves mettant en jeu le pronostic vital Anakinra efficace dans les formes sévères et résistantes aux autres traitements. Tocilizumab efficace dans les formes sévères. Anti TNFa: formes résistantes aux ttt, mais complications infectieuses (Enbrel) et allergique (Remicade) Traitement de quatrième intention: rituximab